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FARMACOLOGIA BÁSICA Lucimar Filot da Silva Brum Bloqueadores neuromusculares Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Diferenciar o mecanismo de ação dos bloqueadores da junção neu- romuscular (JNM) despolarizantes e não despolarizantes. Caracterizar os efeitos farmacológicos e os usos terapêuticos de fár- macos bloqueadores neuromusculares (BNMs). Relacionar os efeitos adversos e as contraindicações de fármacos BNMs. Introdução Os fármacos BNMs bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico no músculo esquelético (Figura 1). Os fármacos que bloqueiam a JNM no receptor nicotínico pós-sináptico são clinicamente úteis para produzir relaxamento muscular como auxiliares nas cirurgias de grande porte. Tais fármacos apresentam estrutura química similar à da acetilcolina (ACh) e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou como agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da JNM (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Neste capítulo, vamos abordar o mecanismo de ação dos bloqueado- res da JNM, diferenciando os despolarizantes dos não despolarizantes, os seus efeitos farmacológicos e os efeitos adversos e as contraindicações de fármacos BNMs. Mecanismos de ação dos bloqueadores da JNM A contração do músculo esquelético é produzida por sinalização mediada por receptores nicotínicos pós-sinápticos na placa motora. A ativação do receptor nicotínico determina a abertura dos canais, com infl uxo subsequente de Na+ e efl uxo de K+ (potencial da placa motora). Esse potencial da placa motora resulta em despolarização muscular adjacente e propagação ao longo de toda a fi bra muscular (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Os agentes BNMs são aminas quaternárias hidrofílicas relacionadas com a ACh (Figura 1). Figura 1. Semelhança estrutural do suxametônio, um agente despolarizante, e do pancurônio, um agente não despolarizante, com a ACh, o transmissor neuromuscular. Fonte: Katzung e Trevor (2017, p. 457). Bloqueadores não despolarizantes O primeiro fármaco conhecido capaz de bloquear a JNM foi o curare. Posteriormente, se deu o desenvolvimento da tubocurarina, mas que, em razão dos efeitos adversos, foi substituída por outros fármacos com menos efeitos adversos, tais como atracúrio, cisatracúrio, pancurônio, rocurônio e vecurônio (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Bloqueadores neuromusculares 2 Mecanismo de ação Os fármacos não despolarizantes bloqueiam competitivamente a ACh nos receptores nicotínicos (Figura 2), isto é, eles competem com a ACh pelo receptor, sem estimulá-lo. Assim, esses fármacos impedem a despolarização da membrana da célula muscular e inibem a contração muscular. Figura 2. Mecanismo de ação dos fármacos BNMs competitivos. Fonte: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 70). Quando administrados em doses baixas, a ação competitiva dos bloqueadores não despolarizantes pode ser superada pela administração de inibidores da colinesterase, como neostigmina e edrofônio, que aumentam a concentração de ACh na JNM. Os anestesiologistas empregam essa estratégia para diminuir a duração do bloqueio neuromuscular. Além disso, em dosagens baixas, os músculos respondem em graus variados à estimulação elétrica direta de um estimulador periférico, permitindo mo- nitorar a extensão do bloqueio neuromuscular. Por outro lado, quando usados em doses elevadas, os bloqueadores não despolari- zantes podem bloquear os canais iônicos na placa motora. Isso leva a um enfraqueci- mento adicional na transmissão neuromuscular, reduzindo, assim, a possibilidade de os inibidores da colinesterase reverterem a ação dos bloqueadores não despolarizantes. Com o bloqueio completo, o músculo não responde à estimulação elétrica direta (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). 3Bloqueadores neuromusculares Bloqueadores despolarizantes Os fármacos bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da mem- brana plasmática da fi bra muscular, similarmente à ação da ACh. Entretanto, esses fármacos são mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase (AChE) e, assim, despolarizam as fi bras musculares de modo mais persistente. A succinilcolina, ou suxametônio (em acordo com a denominação comum internacional [DCI]), único relaxante muscular despolarizante usado atual- mente, é um agonista de ação direta que se liga ao receptor nicotínico pós- -sináptico. A ligação do suxametônio ao receptor nicotínico resulta na abertura dos canais na placa motora e em despolarização inicial, semelhante à induzida pela ACh, porém com tempo de ação mais prolongado. Essa despolarização propaga-se para as membranas adjacentes, causando contração das fibras musculares circundantes (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Mecanismo de ação O BNM despolarizante (suxametônio) se liga ao receptor nicotínico e atua como a ACh, despolarizando a JNM (Figura 3). Diferentemente da ACh, que é destruída instantaneamente pela AChE, o fármaco despolarizante persiste em concentração elevada na fenda sináptica, permanecendo fi xado ao receptor por um tempo maior e causando uma estimulação constante do receptor. Figura 3. Mecanismo de ação dos BNMs despolarizantes. Fonte: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 73). Bloqueadores neuromusculares 4 Inicialmente, o fármaco despolarizante causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor (fase I). Isso leva a pulsos contráteis transitórios do músculo (fasciculações). A ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa resistência à despolarização (fase II) e paralisia flácida (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Efeitos e uso de fármacos BNMs Os fármacos BNMs são úteis clinicamente durante cirurgias para facilitar a intubação endotraqueal e oferecer relaxamento muscular completo em doses anestésicas baixas, permitindo recuperação mais rápida da anestesia e diminuindo a depressão respiratória pós-cirúrgica. Vale ressaltar que os fármacos BNMs aumentaram signifi cativamente a segurança da anestesia, pois passou a ser necessário menos anestésico para obter relaxamento muscular, permitindo ao paciente se recuperar mais rápido e completamente após a cirurgia (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Os fármacos BNMs são administrados por via parenteral, quase sempre intravenosos. Por serem fármacos potencialmente perigosos, devem ser ad- ministrados aos pacientes apenas por anestesiologistas e outros médicos que tenham recebido treinamento extensivo com seu uso e em instalações nas quais se disponha imediatamente dos recursos necessários para reanimação respiratória e cardiovascular (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Com relação aos efeitos farmacológicos, tanto os fármacos não despola- rizantes quanto os fármacos despolarizantes produzem paralisia muscular flácida. A sequência de sensibilidade dos músculos aos fármacos não despolari- zantes é dos músculos menores (os primeiros que sofrem paralisia e os últimos a se recuperar) para os de maior volume, sendo o diafragma o mais resistente. Para o suxametônio, a paralisia aparece inicialmente nas pernas e nos braços, seguida de paralisia da musculatura axial e, por último, os músculos respiratórios são paralisados. O suxametônio inicialmente provoca breves fasciculações no músculo, causando dor muscular, que pode ser evitada com administração prévia de pequena dose de BNM não despolarizante, antes da administração do suxametônio. Em geral, a duração da ação do suxametônio é extremamente curta, em razão da rápida hidrólise pela pseudocolinesterase. No entanto, o suxametônio que atinge a JNM não é biotransformado pela 5Bloqueadores neuromusculares AChE, permitindo que o fármaco se ligue aos receptores nicotínicos(PANUS et al., 2011). Usos terapêuticos Antes da introdução dos fármacos BNMs, o relaxamento profundo do músculo esquelético para operações intracavitárias só podia ser obtido pela produção de níveis de anestesia volátil (inalatórios) profundos o sufi ciente para provocarem efeitos depressores sobre os sistemas cardiovascular e respiratório. O uso adjuvante de fármacos BNMs tornou possível a obtenção de um relaxamento muscular adequado para todos os tipos de procedimentos cirúrgicos, sem os efeitos depressores cardiorrespiratórios produzidos pela anestesia profunda (KATZUNG; TREVOR, 2017). Os bloqueadores não despolarizantes são usados com frequência nas cirurgias de grande porte para produzir relaxamento durante todo o procedimento. Também podem ser empregados na unidade de terapia intensiva para evitar complicações respiratórias quando os pacientes estão com ventilação mecânica. O tempo de início e a duração de ação variam de acordo com cada fármaco. Em razão do rápido início de ação, o suxametônio é útil quando é necessária a intubação endotraqueal rápida durante a indução da anestesia. Ele também é usado durante tratamento com choque eletroconvulsivo. Vejamos agora alguns usos clínicos dos BNMs (KATZUNG; TREVOR, 2017): a) Relaxamento cirúrgico: uma das aplicações mais importantes dos BNMs consiste em facilitar a cirurgia intracavitária, particularmente nos procedimentos intra-abdominais e intratorácicos. b) Intubação traqueal: no relaxamento dos músculos da faringe e da laringe, os fármacos BNMs facilitam a laringoscopia e a colocação de tubo endotraqueal. A colocação de um tubo endotraqueal assegura uma via respiratória adequada e minimiza o risco de aspiração pulmonar durante a anestesia geral. c) Controle da ventilação: em pacientes em estado crítico e que apresentam insuficiência ventilatória de várias causas (por exemplo, broncospasmo grave, pneumonia, doença obstrutiva crônica das vias respiratórias), pode ser necessário controlar a ventilação para proporcionar uma troca gasosa adequada e impedir a ocorrência de atelectasia. Na UTI, os fármacos BNMs são frequentemente administrados para reduzir a resistência da parede torácica (ou seja, para melhorar a complacência Bloqueadores neuromusculares 6 torácica), diminuir a utilização de oxigênio e melhorar a sincronia da ventilação mecânica. d) Tratamento das convulsões: em determinados quadros clínicos, são utilizados fármacos BNMs (suxametônio) para atenuar as manifestações periféricas (motoras) das convulsões associadas ao estado de mal epiléptico, à toxicidade dos anestésicos locais ou à eletroconvulsoterapia. Embora essa abordagem seja efetiva na eliminação das manifestações musculares das crises convulsivas, não tem nenhum efeito sobre os processos centrais, visto que os fármacos BNMs não atravessam a barreira hematoencefálica (KATZUNG; TREVOR, 2017). Efeitos adversos e contraindicações de fármacos BNMs Com relação aos efeitos adversos, os bloqueadores não despolarizantes podem ter efeitos cardiovasculares e, também, pode ocorrer hipotensão em consequência da liberação generalizada da histamina. Adicionalmente, a disfunção cardíaca também é possível, em razão dos efeitos desses fármacos sobre os gânglios autônomos nos receptores muscarínicos cardíacos. Ocorre paralisia respiratória como resultado direto da inibição dos músculos intercostais e do diafragma (PANUS et al., 2011). O vecurônio, o cisatracúrio e o rocurônio exercem efeitos cardiovasculares mínimos ou nenhum efeito. Os outros relaxantes musculares não despolarizantes (por exemplo, pancurônio e atracúrio) produzem efeitos cardiovasculares, que são mediados por receptores autônomos ou de histamina. A tubocurarina e, em menor grau, o atracúrio podem produzir hipotensão, em consequência da liberação sistêmica de histamina, e, com a administração de doses maiores, pode ocorrer bloqueio ganglionar com a tubocurarina. Nesses casos, a pré- medicação com um agente anti-histamínico atenua a hipotensão induzida pela tubocurarina (KATZUNG; TREVOR, 2017). O pancurônio provoca aumento moderado da frequência cardíaca e aumento menor do débito cardíaco, com pouca ou nenhuma alteração na resistência vascular sistêmica. Embora a taquicardia induzida pelo pancurônio seja causada principalmente por uma ação vagolítica, a liberação de norepinefrina das terminações nervosas adrenérgicas e o bloqueio da captação neuronal da norepinefrina podem constituir mecanismos secundários. O broncospasmo pode ser produzido por BNMs que liberam histamina (como atracúrio), 7Bloqueadores neuromusculares porém, a inserção de um tubo endotraqueal constitui a causa mais comum de broncospasmo após a indução da anestesia geral (KATZUNG; TREVOR, 2017). Já em relação aos bloqueadores despolarizantes, a administração de suxametônio pode causar apneia em razão da paralisia do diafragma, em particular em pacientes deficientes de colinesterase plasmática ou que têm uma forma atípica da enzima. A liberação rápida de potássio pode contribuir também para prolongar a apneia em pacientes com desequilíbrios eletrolíticos que recebem esse fármaco. O suxametônio pode provocar arritmias cardíacas, particularmente quando administrado durante a anestesia com halotano. O fármaco estimula os receptores colinérgicos autônomos, inclusive os receptores nicotínicos nos gânglios tanto simpáticos quanto parassimpáticos e os receptores muscarínicos no coração (por exemplo, nodo sinusal). As respostas inotrópicas e cronotrópicas negativas ao suxametônio podem ser atenuadas pela administração de um agente anticolinérgico (por exemplo, glicopirrolato e atropina). Com grandes doses de suxametônio, podem ser observados efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos. Por outro lado, a bradicardia tem sido observada repetidamente quando se administra uma segunda dose de suxametônio em menos de cinco minutos após a dose inicial. Essa bradicardia transitória pode ser evitada pela administração de tiopental, atropina, bloqueadores ganglionares e até mesmo pelo pré-tratamento com uma pequena dose de relaxante muscular não despolarizante (por exemplo, rocurônio). Os efeitos diretos sobre o miocárdio, o aumento da estimulação muscarínica e a estimulação ganglionar contribuem para essa resposta de bradicardia (KATZUNG; TREVOR, 2017). O suxametônio deve ser usado com cautela ou mesmo evitados em pacientes com desequilíbrios eletrolíticos sob tratamento com digoxina ou diuréticos, como em pacientes com insuficiência cardíaca. Esse fármaco pode causar hiperpotassemia, pois aumenta a liberação de potássio das reservas intrace- lulares. Isso é particularmente perigoso em pacientes queimados ou com lesão tecidual extensa, nos quais o potássio é perdido rapidamente pelas células. Em pacientes com massa muscular muito desenvolvida, as fasciculações associadas ao suxametônio podem causar aumento da pressão intragás- trica, aumentando o risco de regurgitação e aspiração do conteúdo gástrico. Essa complicação tende a ocorrer em pacientes com esvaziamento gástrico tardio (por exemplo, pacientes com diabetes), lesão traumática (p. ex., caso de emergência), disfunção esofágica e obesidade mórbida. Podem ocorrer vômitos em consequência do aumento da pressão intragástrica (KATZUNG; TREVOR, 2017). Bloqueadores neuromusculares 8 A administração de suxametônio pode estar associada ao rápido início de aumento da pressão intraocular (< 60 segundos), que alcança um máximo dentro de dois a quatro minutos, com declínio depois de cinco minutos. O mecanismo pode envolver a contração tônica das miofibrilas ou a dilatação transitória dos vasos (KATZUNG; TREVOR, 2017). Também pode ocorre dor muscular. De fato, as mialgias constituem uma queixa pós-operatória comum em pacientes com massa muscular muito desenvolvida, bem como naqueles que recebem grandes doses (> 1,5 mg/kg) de suxametônio. É difícil estabelecer a verdadeira incidência das mialgias relacionadascom fasciculações musculares, em razão de fatores que produzem confusão, inclusive a técnica anestésica, o tipo de cirurgia e o posicionamento do paciente durante a operação. Todavia, foi relatado que a incidência de mialgias varia de menos de 1 a 20%. Ocorrem com mais frequência em pacientes ambulatoriais do que em pacientes acamados. Acredita-se que a dor seja secundária às contrações dessincronizadas das fibras musculares adjacentes imediatamente antes do início da paralisia. Todavia, existem controvérsias quanto ao fato de a incidência da dor muscular após a administração de suxametônio ser realmente maior do que após o uso de relaxantes musculares não despolarizantes, quando são considerados outros fatores potencialmente confusos (KATZUNG; TREVOR, 2017). O suxametônio potencialmente pode induzir hipertermia maligna em pacientes suscetíveis. A hipertermia maligna é um distúrbio genético autossô- mico dominante raro do músculo esquelético, que ocorre em certos indivíduos aos quais se administram anestésicos gerais com suxametônio. 9Bloqueadores neuromusculares 1. Dona Maria, de 67 anos, recebeu um BNM antes de um procedimento cirúrgico para produzir paralisia muscular esquelética. Esse BNM causou fasciculações nos músculos esqueléticos antes do início da paralisia. O efeito desse BNM não pode ser revertido com a neostigmina. Qual dos seguintes BNMs foi, provavelmente, administrado à paciente? a) Cisatracúrio. b) Suxametônio. c) Atracúrio. d) Tubocurarina. e) Pancurônio. 2. Os fármacos BNMs são úteis clinicamente durante cirurgias para facilitar a intubação endotraqueal e oferecer relaxamento muscular completo em doses anestésicas baixas, permitindo recuperação mais rápida da anestesia e diminuindo a depressão respiratória pós-cirúrgica. Qual das seguintes afirmativas é correta com relação aos BNMs? a) Os BNMs não despolarizantes são administrados por via oral. b) Os inibidores da colinesterase diminuem os efeitos dos BNMs não despolarizantes. c) Os inibidores da colinesterase aumentam os efeitos dos BNMs não despolarizantes. d) Os BNMs não despolarizantes afetam primeiramente o músculo diafragma. e) Os efeitos dos BNMs despolarizantes podem ser revertidos usando inibidores da colinesterase. 3. Max, um tenista de 23 anos de idade, é submetido a uma cirurgia para a correção de hérnia, com utilização de anestésico inalatório e BNM. O anestesista avisa aos familiares que o paciente poderá apresentar sintomas indesejados em razão da medicação. Quais dos efeitos adversos a seguir estão relacionados aos BNMs? a) Hipopotassemia, mialgia e hipotermia. b) Hiperpotassemia, hipotermia e diminuição da pressão intraocular. c) Mialgia, hiperpotassemia e hipertermia. d) Diminuição da pressão intraocular, mialgia e hipotermia. e) Hipertermia, aumento da pressão intraocular e hipopotassemia. 4. A utilização de suxametônio como adjuvante da anestesia geral durante a cirurgia baseia-se na sua capacidade de: a) ativar a enzima AChE. b) aumentar a liberação da ACh de gânglios autônomos. c) aumentar a liberação de histamina dos mastócitos. d) inibir a enzima AChE. e) ligar-se ao receptor nicotínico na placa motora. Bloqueadores neuromusculares 10 BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016. KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. (Lange). PANUS, P. C. et al. Farmacologia para fisioterapeutas. Porto Alegre: AMGH, 2011. WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. Leituras recomendadas FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 5. Com relação ao mecanismo de ação, a exposição contínua de placas terminais musculares ao suxametônio resulta em: a) conversão em canais iônicos. b) aumento da sensibilidade à ACh. c) regeneração de receptores da ACh. d) repolarização da placa motora. e) despolarização da placa motora. 11Bloqueadores neuromusculares Encerra aqui o trecho do livro disponibilizado para esta Unidade de Aprendizagem. Na Biblioteca Virtual da Instituição, você encontra a obra na íntegra.
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