DISFUNÇÕES PLAQUETÁRIAS

Prévia do material em texto

DISFUNÇÕES PLAQUETÁRIAS
Hemostasia
· Conceito coagulação: Bloqueio do sangramento.
· Mecanismos hemostáticos: Vasoconstrição, Agregação plaquetária e Coagulação.
· Hemostasia Primária: plaquetas + vasos.
· Hemostasia Secundária: Formação de trombina (fatores de coagulação). 
Hemostasia primária
· Vasoconstrição e tampão plaquetário.
· O endotélio: Produção de substâncias vasodilatadoras e antiagregantes plaquetárias.
- Ex: Produção de prostaciclina (PGI2) - responsável pelas características não trombogênicas da superfície interna dos vasos.
· Lesão endotelial Início do processo Vasoconstrição localizada Liberação de endotelina, serotonina, tromboxano A2, epinefrina.
· Lesão endotélio: Exposição do sangue ao contato com o colágeno da região subendotelial.
· Região subendotelial: Colágeno, Fator de von Willebrand, Fator tecidual, Proteoglicanos, Fibronectina, Outras proteínas de adesão.
· Fator de Von Willebrand Sintetizado nas células endoteliais e nos megacariócitos. As plaquetas transportam o FVW. O FVW circula no plasma unido ao fator VIII. As células endoteliais sintetizam e polimerizam. FVW, além de armazená-lo em estruturas denominadas corpos de Weibel-Palade. 
· Lesão Na presença do Fator de Von Willebrand, ocorre a adesão das plaquetas.
· Plaquetas aderidas = Plaquetas ativadas! Liberam conteúdo de grânulos citoplasmáticos (ADP, serotonina, tromboxano A2).
· ADP: Ativação de outras plaquetas e modificação de sua forma - esféricas com pseudópodos. Plaquetas ativadas se agregam, formando o tampão plaquetário.
Plaquetas na Hemostasia
· As plaquetas apresentam forma discóide e circulam por, aproximadamente, sete dias sem interagir com outras plaquetas ou outras células do sangue.
· No entanto, quando são expostas a um agonista estimulante, podem passar de um estado não adesivo para uma condição adesiva.
· Composta por 4 fases: vasoconstrição, adesão plaquetária, ativação plaquetária e agregação plaquetária.
Adesão plaquetária
· As plaquetas são marginalizadas para garantirem a integridade da parede do vaso. Quando ocorre dano vascular, são “capturadas” pelas miofibrilas expostas de colágeno componente trombogênico mais importante da matriz subendotelial.
· Stress de cisalhamento leve Ligação ocorre através da GPIa-IIa (alfa2 beta 1) e receptores do GPVI.
· Stress de cisalhamento intenso Ligação através do receptor GPIb-IX-V e FVW.
- Responsáveis pela adesão da plaqueta ao endotélio.
- GPIa-IIa e GPVI se ligam diretamente no vaso. 
- GPIb-IX-V se fixa através do FVW (fixação mais segura).
· A adesão plaquetária desencadeia ativação de eventos de vias de sinalização intracelular. 
· As plaquetas ativadas sofrem uma mudança de forma dramática – formato esférico irregular com múltiplos pseudopodos para aumentar a superfície de contato.
· Grânulos plaquetários são agrupados e trazidos para superfície a fim de serem liberados:
· ADP – Secretado pelos grânulos densos – aumenta o recrutamento e ativação.
· FVW e fibrinogênio – Secretados pelos α- grânulos – aumentam agregação e adesão.
· TXA2- aumenta recrutamento e ativação (AAS impede a liberação do TXA2, se o paciente que faz uso dessa medicação for exposto a uma situação de estresse hemorrágico, pode haver perda sanguínea).
· Com a mudança de forma, a fosfatidilserina emerge na superfície da membrana celular, fornecendo um local para o desenvolvimento da cascata da coagulação.
· A liberação de ADP e TXA2 leva a sensibilização da GPIIbIIIa (ajuda a conectar uma plaqueta na outra) para um estado de alta afinidade com o fibrinogênio e FVW Farão uma “ponte” com outra plaqueta – Formando o trombo plaquetário. 
Organelas das plaquetas
· Mitocôndria, Aparelho de Golgi, ribossomos, peroxisomos, lisossomos.
· Dois tipos de Grânulos de armazenamento:
· Grânulos Alpha: Fator 4 Plaquetário , PDGF, fibrinogênio, fibronectina, inibidor I do ativador de plasminogênio (PAI I), Fatores V, VIII,e FvW.
· Corpos Densos: histamina, epinefrina, serotonina, ADP, cálcio. 
Glicoproteínas receptoras
· GP Ib-V-IX: complexo de quatro produtos gênicos, serve como um receptor para FvW; adesão - (Bernard-Soulier). 
· GP IIb-IIIa: mais abundante, reconhece os quatro receptores de adesão: fibrinogênio, fibronectina, vitronectina, e FvW; agregação - (Glanzmann).
· Outros: GP Ia, IIa; GP VI: receptores do colágeno. 
Trombocitopenia
· Contagem de plaquetas abaixo do limite inferior (<150.000 / microL).
· Os graus de trombocitopenia podem ser subdivididos em leve (contagem de plaquetas de 100.000 a 150.000 / microL), moderada (50.000 a 99.000 / microL) e grave ( < 50.000 / microL).
· Esses números devem ser interpretados no contexto da doença subjacente, e valores mais altos ou mais baixos podem ser esperados para certas condições (por exemplo, no contexto de trombocitopenia imune - consideramos uma contagem de plaquetas).
· Trombocitopenia grave (contagem de plaquetas abaixo de um limite de aproximadamente 30.000 a 50.000 / microL) confere um maior risco de sangramento e implica uma maior probabilidade de necessidade de tratamento, mas a correlação entre a contagem de plaquetas e o risco de sangramento varia de acordo com a condição subjacente e pode ser imprevisível!
· Um indivíduo pode ter uma diminuição significativa na contagem de plaquetas e ainda estar dentro da faixa 'normal' e, portanto, não ser sinalizado como anormal (por exemplo, uma queda na contagem de plaquetas de 400.000 para 200.000 / microL é preocupante, embora o valor ainda seja ≥ 150.000 / microL).
· Essa redução pode ser clinicamente significativa e requer avaliação!
· Importante obter contagens de plaquetas anteriores (se disponíveis) para determinar se a contagem está estável ou com tendência de queda.
· Uma queda recente na contagem de plaquetas em 50%, mesmo se ainda na faixa normal, pode anunciar problemas clínicos graves e requer acompanhamento ativo.
Qual o valor seguro?
· O sangramento cirúrgico geralmente pode ser uma preocupação com contagens de plaquetas < 50.000 / microL (<100.000 / microL para alguns procedimentos de alto risco, como neurocirurgia ou cirurgia cardíaca ou ortopédica de grande porte).
· Alguns procedimentos podem ser realizados com segurança em contagens de plaquetas mais baixas certos procedimentos dermatológicos, cirurgia de catarata e aspiração e biópsia da medula óssea.
· O sangramento espontâneo grave é raro; é mais provável com contagens de plaquetas < 20.000 / microL, especialmente < 10.000 / microL.
· O risco de sangramento na PTI pode ser ligeiramente menor do que em outras condições para a mesma contagem de plaquetas (por exemplo, estamos menos preocupados com o sangramento em um indivíduo com PTI e uma contagem de plaquetas de 30.000 / microL do que com o sangramento em um indivíduo com anemia aplástica e uma contagem de plaquetas de 30.000 / microL). 
· PTI X Bernard Soulier!
Causas
Os principais mecanismos fisiopatológicos da trombocitopenia incluem: 
1. Diminuição da produção de plaquetas na medula óssea; 
2. Destruição periférica de plaquetas por anticorpos (PTI); 
3. Consumo em trombos; 
4. Diluição da ressuscitação com fluidos ou transfusão maciça (plaquetopenia dilucional e não reducional); 
5. Sequestro (pooling) de plaquetas no baço em indivíduos com hipertensão portal e / ou esplenomegalia. 
6. Pseudotrombocitopenia (destruição de plaquetas dentro do tubo de coleta roxo – in vitro).
1. Diminuição da produção de plaquetas na medula óssea:
· A produção de plaquetas depende da função intacta das células-tronco hematopoiéticas na medula óssea e da produção de trombopoietina (TPO) pelo fígado.
· As plaquetas são produzidas na medula óssea a partir de megacariócitos.
· Cada megacariócito produz cerca de 1.000 a 5.000 plaquetas. A taxa de produção de plaquetas é de 35.000 a 50.000 plaquetas por microL de sangue diariamente no estado estacionário pode ser aumentada em até oito vezes durante os períodos de aumento da demanda.
· Deficiências de nutrientes, síndromes mielodisplásicas, anemia aplástica, leucemia aguda.
· Pancitopenia.
· Sintomasde trombocitopenia sangramento IMPORTANTE, petéquias, equimoses espontâneas (normalmente indolores) ou sintomas atribuíveis à anemia e / ou leucopenia (por exemplo, fadiga / falta de ar, infecção).
· A perda isolada de megacariócitos também pode ocorrer ocasionalmente (por exemplo, em resposta a um medicamento).
· O fígado é o local de produção de TPO, e a doença hepática pode causar trombocitopenia devido aos níveis reduzidos de TPO.
· Na doença hepática grave, há também um componente de esplenomegalia compensatória e hiperesplenismo (sequestro esplênico de plaquetas). 
2. Destruição periférica de plaquetas por anticorpos:
· As plaquetas sobrevivem na circulação por 8 a 10 dias, após, são removidas por monócitos ou macrófagos do sistema reticuloendotelial (por exemplo, fígado e baço), como resultado de apoptose programada.
· Os anticorpos antiplaquetários ocorrem na PTI primária (pode vir associada a uma infecção viral prévia ou a vacinação) e também na secundária (ou seja, no contexto de outra síndrome autoimune, como o lúpus eritematoso sistêmico).
· Também podem ser induzidos por alguns medicamentos e substâncias.
· Plaquetas passam a durar poucas horas na circulação.
· Síndrome de Evans (anemia hemolítica autoimune + PTI).
· Não existe exame diagnostico para PTI o diagnóstico é clínico, a aspiração da medula óssea não é obrigatória (caso feita, haverá muitos megacariócitos – tentar compensar a destruição). 
· Apresentação clínica na PTI Paciente bem, outras séries do hemograma estão NORMAIS, mas ele pode apresentar algumas queixas de equimoses ou sangramentos DISCRETOS. 
RESUMINDO: Na diminuição de plaquetas o paciente não está bem e tem pancitopenia, já na destruição de plaquetas (PTI) o paciente está bem e só as plaquetas estão reduzidas no hemograma. 
3. Consumo em trombos: 
· O consumo de plaquetas também ocorre dentro dos trombos na coagulação intravascular disseminada (DIC) e microangiopatias trombóticas, como púrpura trombocitopênica (PTT – plaquetopenia, anemia hemolítica e trombose) ou síndrome hemolítico-urêmica.
4. Dilucional:
· Ressuscitação volêmica maciça ou transfusão maciça sem transfusão proporcional de plaquetas.
· A contagem de plaquetas é reduzida em proporção ao número de unidades de hemácias transfundidas em um período de 24 horas.
5. Hiperesplenismo:
· 1/3 da massa plaquetária encontra-se no baço, em equilíbrio com o pool plaquetário circulante.
· Hipertensão portal (por exemplo, cirrose, doença hepática alcoólica) pode diminuir a contagem de plaquetas sem alterar a massa plaquetária total no corpo.
· A trombocitopenia grave ou sangramento no cenário de esplenomegalia deve levar o médico a investigar outras causas.
Outras causas:
· Gravidez 5 a 10 % trombocitopenia gestacional.
- Leve, assintomática, espontaneamente após o parto.
- Síndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count).
· Hiperesplenismo / Doença hepática crônica 60.000 – 100.000 plaquetas.
· PTI A trombocitopenia imune (PTI) é uma causa comum de trombocitopenia moderada a grave em um adulto assintomático. Não causa anemia ou leucopenia (ou seja, no hemograma apenas as plaquetas estarão alteradas).
- Um diagnóstico presuntivo de PTI é feito quando a história, o exame físico e os dados laboratoriais não sugerem um diagnóstico alternativo.
- Exames necessários: apenas um hemograma completo e revisão do esfregaço de sangue periférico.
- Causas secundárias de PTI (investigar posteriormente).
- ATENÇÃO: Não prescrever TX plaquetas!!
Distúrbios plaquetários hereditários:
· São descobertos acidentalmente.
· Vários podem estar associados a plaquetas muito grandes no esfregaço de sangue periférico (por exemplo, distúrbios relacionados ao MYH-9, síndrome de Bernard-Soulier, síndrome das plaquetas cinzentas), mas nem todos causam macrotrombocitopenia.
· Doença de Von Willebrand.
· Raros e frequentemente diagnosticados na infância, mas o diagnóstico na idade adulta é possível.
a) Trombastenia de Glanzman
· Eduard Glanzmann (1887-1959) foi um pediatra suíço.
· Relata um caso de doença com sangramento inicial imediatamente após o nascimento.
· Doença Autossômica Recessiva causada por mutações (substituição, inserção, deleção) em genes codificados para IIb ou IIIa, resultando em anormalidades qualitativas ou quantitativas das proteínas.
· Menorragia 98%; Equimoses 86%; Epistaxe 73%; Gengivorragia 55%; Hemorrragia GI 12%.
· Inabilidade de agregação plaquetária e aderência ao subendotélio – Defeito na GPIIb/IIIa (defeito na qualidade das plaquetas).
· Redução ou ausência da agregação plaquetária em resposta a múltiplos agonistas: ADP, ADN, trombina, ou colágeno (exceção Ristocetina – substância adicionada no plasma para testas se a plaqueta está se ligando bem ao FVW).
- OU SEJA Hipoagregação presença de ADP e epinefrina, com agregação normal na presença de Ristocetina. 
· Citometria de Fluxo: diminuição da expressão do CD41 (GPIIb) e CD61 (GPIIIa). 
b) Síndrome de Bernard Soulier
· Descrito em 1948 por Jean Bernard and Jean- Pierre Soulier; França.
· Autossômica Recessiva; caracterizada por trombocitopenia moderada a severa, plaquetas gigantes, e sangramento espontâneo.
· Contagem diminuída no hemograma. 
· Caracterizada pela deficiência ou disfunção do complexo GP Ib-V-IX que perdem a capacidade de aderir ao FvW – Defeito na ADESÃO. 
· Trombocitopenia (plaqueta < 20.000 /mm3). Plaquetas gigantes (diâmetro médio > 3,5 microns).
· Agregação plaquetária normal: com exceção da Ristocetina (oposto da Trombastenia).
- Hipoagregação presença de Ristocetina, com agregação normal na presença de ADP e epinefrina. 
· Citometria de Fluxo: diminuição da expressão antigênica para: GPIb – CD42b; GPIX – CD42a; GPV – CD42d. 
c) Grupo de doenças de herança autossômica dominante que tem mutação do gene MYH9 (formação plaquetária)
· Anomalia de May-Hegglin (AMH); Síndrome de Sebastian (SBS); Síndrome de Epstein (EPTS); Síndrome de Fechtner (FTNS).
· Tríade: Plaquetopenia, Plaquetas Gigantes e Inclusão em neutrófilos tipo corpúsculo de Döhle.
· Características sindrômicas associadas: surdez, catarata, glomerulopatia renal.
· Distúrbio hemorrágico leve. 
· Presença de macroplaquetas.
· Trombopoese ineficaz.
d) Síndrome da plaqueta cinzenta
· Caracterizada pela redução dos grânulos alpha nas plaquetas (plaquetas normais contém em média 50 grânulos alpha).
· Apresentam sangramento cutâneo mucoso leve a moderado.
· Trombocitopenia moderada.
· Plaquetas grandes, acinzentadas e agranulares.
· Estudo da Agregação: diminuição ou ausência de resposta ao colágeno (Prejuízo na ativação e agregação). 
e) Síndrome de Hermansky-Pudlak
· Autossômica Recessiva, albinismo oculocutâneo, depósito tipo ceróide em lisossomos do SRE e medula óssea.
· Associada com fibrose pulmonar e infecções recorrentes.
· Deficiência quantitativa dos grânulos densos.
· Distúrbio hemorrágica leve a moderada. 
f) Síndrome Wiskott-Aldrich
· Ligada X, defeito genético da proteína responsável pela actina na formação do citoesqueleto, proveniente de células hematopoéticas.
· Caracterizada por trombocitopenia com defeito no pool de armazenamento plaquetário, eczema, e infecções recorrentes – Microplaquetas.
· Sobrevida mediana 10-20 anos.
· Fenômenos auto-imunes - doença inflamatória intestinal, artrite. Doenças linfoproliferativas.
· Tratamento: Transplante de Medula óssea. 
g) Síndrome de Chediak-Higashi
· Autossômica Recessiva; formação microtubular anormal e grânulos lisossomais gigantes presentes em fagócitos e melanócitos.
· Ausência de degranulação / quimiotaxia = infecções bacterianas recorrentes.
· Albinismo oculocutâneo parcial.
· Diminuição ou ausência de grânulos nos corpos densos.
h) Síndrome da ausência de rádio e trombocitopenia (TAR)
· Autossômica Recessiva, caracterizada por ausência de radio, trombocitopenia (com defeito no pool de armazenamento), e outras anormalidades no esqueleto, no sistema GI, sistema cardiovascular.
· Estudo da agregação plaquetária diminuída com baixa concentração de colágeno.
· ADP e epinefrinamostram diminuição na resposta da segunda onda.
· Agregação normal com Ristocetina.
· Microscopia Eletrônica: perda de corpos densos. 
Diagnóstico
· Estudo da agregação plaquetária.
· Painel de agonistas plaquetários para medir a ativação e agregação plaquetária in vitro.
· Tanto o sangue total quanto o plasma rico em plaquetas são usados, dependendo da técnica.
· Os agonistas comuns usados nesses ensaios incluem ADP, ácido araquidônico, colágeno, epinefrina, trombina e ristocetina (antibiótico glicoproteico que promove a interação entre VWF e GPIb plaquetária).
· RIPA avalia a ligação do VWF às plaquetas usando concentrações subótimas de ristocetina.
· A agregação plaquetária normal in vitro em resposta ao ADP e epinefrina envolve uma resposta bifásica.
· A primeira onda de agregação reflete a ativação da integrina αIIbβ3 e subsequente adesão das plaquetas via ligação do fibrinogênio.
· A segunda onda reflete a desgranulação plaquetária e agregação aumentada devido à liberação de agonistas plaquetários adicionais. 
· Curva normal Apresenta duas ondas, tanto com o ADP quanto com a epinefrina, está agregando certinho (onda 1) e está degranulando certinho (2). 
· Curva B Defeito de grânulos (defeito na curva 2), curva 1 sem alterações. 
· Curva C Glanzman na presença de ADP e epinefrina (hipoagregação).
· Curva C Bernard na presença de Ristocitina. 
Platelet Function Analyzer (PFA-100)
· Expor as plaquetas no sangue total citratado a alto cisalhamento (5000 a 6000 / segundo) dentro de um tubo capilar e monitorar a queda em taxa de fluxo à medida que as plaquetas formam um tampão hemostático dentro de uma abertura muito pequena (150 mícrons) no centro de uma membrana revestida com colágeno e difosfato de adenosina (ADP) ou epinefrina.
· É obtido o "tempo de fechamento" (tempo até a formação de um tampão hemostático, reduzindo a taxa de fluxo no tubo).
· Esses teste ajuda a saber se é um defeito qualitativo. 
Tempo de sangramento
· Era usado como um teste de triagem para a função plaquetária.
· No entanto, existem muitas variáveis que podem influenciar sua precisão e não é mais usado na prática rotineira.
· Não é útil como teste de triagem pré-operatório em pacientes sem história de sangramento e não pode avaliar com precisão a disfunção plaquetária na presença de trombocitopenia.
· Também há um consenso geral de que o TS não deve ser usado rotineiramente no pré-operatório.
Tromboelastografia (TEG)
· Testa tanto a função plaquetária quanto a coagulação, analisando vários parâmetros da formação de coágulos dinamicamente no sangue total. 
VCM - VITÓRIA CORREIA MOURA