12- Farmacologia II - Antiinflamatórios não esteroides

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INFLAMAÇÃO 
A inflamação é uma resposta normal de proteção às lesões teciduais causadas por trauma físico, agentes químicos 
ou biológicos ativos. É uma reação dos tecidos vascularizados a um agente agressor caracterizada pela saída de 
líquidos e de células do sangue para o interstício. Embora constitua um mecanismo defensivo importante contra 
agressões, em muitos casos a reação inflamatória pode causar danos ao organismo 1, 5 
A inflamação está inter-relacionada ao sistema imune, e consiste 
em uma complexa rede de respostas a lesão tecidual e infecção, 
caracterizada pelos cinco sinais clínicos: rubor (vermelhidão), 
calor, tumor, dor e perda de função.2 
A lesão de um tecido provoca a liberação de mediadores 
inflamatórios, que dilatam arteríolas e vênulas pós-capilares. A 
vasodilatação resulta em aumento do fluxo sanguíneo para o local 
da lesão, produzindo os sinais clínicos de rubor e calor. 
Mediadores inflamatórios também promovem o aumento da 
permeabilidade capilar, formando exsudato (edema) e permitindo 
a passagem de leucócitos para o interstício (diapedese). 2 
A resposta inflamatória normal é um processo agudo, onde a 
vasculatura ao redor da lesão reage para recrutar células do 
sistema imune. Células imunes circulantes migram desses vasos 
para os tecidos lesados e neutralizam e removem o estímulo 
desencadeante da resposta inflamatória. Em seguida, começa o 
processo de reparo e cicatrização do tecido, com término do 
processo inflamatório agudo. 2 
A inflamação crônica é um estado patológico caracterizado por 
resposta contínua e inapropriada do sistema imune a estímulo 
inflamatório. É responsável por sintomas de muitas doenças 
autoimunes. Com o decorrer do tempo, pode causar destruição 
do tecido. 2 
 EICOSANÓIDES E A VIA DA CICLO-OXIGENASE 
Os eicosanoides são metabólitos do ácido araquidônico, um 
ácido graxo componente de fosfolipídios encontrados no folheto 
interno da membrana plasmática de muitas células. O ácido 
araquidônico é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima 
fosfolipase A2, e pode ser metabolizado pela via da ciclo-
oxigenase e pela via da lipo-oxigenase. 2 
A via da lipo-oxigenase leva à formação de leucotrienos e 
lipoxinas (quimiotáticos). A via da ciclo-oxigenase leva à 
produção de prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas e 
tromboxanos). Foram descritas duas isoformas das enzimas 
ciclo-oxigenases: COX-1 e COX-2. A COX-1 é responsável pela 
produção fisiológica de prostanoides, enquanto a COX-2 provoca 
produção elevada de prostanoides que ocorre em locais de 
doença e inflamação crônicas. 1, 2 
A COX-1 é expressa constitutivamente pela maioria das células. 
Por outro lado, a COX-2 é indutível, sua expressão varia em 
função de estímulos como citosinas e fatores de crescimento. 3 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
 
LOGIA 
FARMACO 
2 
A COX-1 é uma enzima constitutiva que desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida 
na homeostase dos tecidos e é responsável por produzir prostaglandinas com funções, por exemplo, de citoproteção 
gástrica, agregação plaquetária e manutenção do fluxo sanguíneo renal. Já a COX-2 é induzida nas células 
inflamatórias quando são ativadas por citocinas inflamatórias (IL-1 e TNF). Apesar de ser expressa de maneira 
constitutiva no cérebro, rins e ossos, sua expressão em outros locais aumenta durante estados inflamatórios, gerando 
produtos que causam inflamação, febre e dor. 2, 4 
 FUNÇÕES DOS PROSTANÓIDES 
O tromboxano A2 (TxA2) promove agregação plaquetária e vasoconstrição local. A prostaciclina (PGI2) inibe a 
agregação plaquetária e promove vasodilatação. A prostaglandina PGE2 causa vasodilatação, modula a secreção 
de ácido e muco da mucosa gástrica (reduz secreção de ácido e aumenta de muco) e mantém, junto com a PGI2, o 
fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular por meio de seu efeito vasodilatador local. 2, 3 
A PGE2 e PGI2 são os principais prostanoides associados à inflamação pois aumentam a permeabilidade vascular, 
acentuando de forma marcante a formação de edema e infiltração de leucócitos. PGE2 e PGI2 também potencializam 
a resposta dos nociceptores a estímulos dolorosos. 3 
A indução da febre por diversos pirógenos parece ser mediada pela PGE2, que aumenta a temperatura corporal. 
Algumas citocinas (TNF, IL-1 e IL-6, chamados de pirógenos endógenos) produzidas durante a resposta a infecções 
ou danos teciduais estimula as células do hipotálamo a aumentar a síntese de PGE2, que é o mediador da febre. 6 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs) 
Os AINEs são um grupo quimicamente heterogêneo de fármacos que atuam principalmente inibindo as enzimas 
COX, que catalisam o primeiro estágio da biossíntese de prostanoides. Isso leva à redução da síntese de 
prostaglandinas. 1 
A maioria dos AINEs inibe tanto a COX-1 como a COX-2, embora variem no grau em que inibem cada isoforma. 
Todos os AINEs atuam como inibidores competitivos e reversíveis da COX, com exceção do ácido acetilsalicílico 
(irreversível). Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da COX onde se liga o ácido araquidônico (substrato), 
impedindo a conversão deste em prostanoides. 2, 4 
 
A ação anti-inflamatória dos AINEs está relacionada à inibição da 
COX-2, mas a inibição da COX-1 resulta em efeitos 
gastrointestinais indesejáveis. Compostos com ação inibitória 
seletiva sobre a COX-2 foram desenvolvidos (coxibes) na 
tentativa de não afetar a COX-1 constitutiva, encontrada no TGI, 
rins e plaquetas. Os coxibes apresentaram menos efeitos 
adversos gastrintestinais, entretanto aumentaram a incidência de 
eventos trombóticos cardiovasculares e também podem provocar 
efeitos tóxicos renais (já que a COX-2 é constitutiva nos rins). 3, 4 
A COX-2 apresenta um canal hidrofóbico maior através do qual o ácido araquidônico penetra no sítio ativo (possui 
um bolso lateral volumoso, não encontrado na COX-1). 2, 4 
 EFEITOS TERAPÊUTICOS 
Os AINEs realizam três ações terapêuticas principais: reduzem inflamação (ação anti-inflamatória), a dor 
(analgesia) e a febre (antipirético), mas tem todos são igualmente potentes em cada uma dessas ações.1 
AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA – Reduzem a vasodilatação e o edema mediados pelas prostaglandinas derivadas 
principalmente da COX-2. 4 
AÇÃO ANALGÉSICA – A prostaglandina E2 sensibiliza as terminações nervosas à ação da bradicinina, histamina e 
outros mediadores inflamatórios. Os AINEs reduzem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores 
para mediadores da inflamação, reprimindo a sensação de dor. Os AINEs são eficazes contra dor leve ou moderada, 
especialmente aquela originada de inflamação ou lesão tecidual (artrite, dores de origem muscular e vascular, 
odontalgia, dismenorreia, dor do pós-parto, pois estão associadas a aumento da síntese local de prostaglandinas). A 
associação com opióides para reduzir dor do pós-operatório ou dor causada pelo câncer (diminui a dose de opióides 
em até 1/3). Sua capacidade de aliviar a cefaleia pode estar relacionada à redução do efeito vasodilatador das 
prostaglandinas sobre a vasculatura cerebral. 1, 4 
AÇÃO ANTIPIRÉTICA – Durante reação inflamatória, endotoxinas bacterianas provocam liberação da IL-1 de 
macrófagos, que estimula a geração de PGE2 no hipotálamo, que elevam o ponto de ajuste da temperatura (a COX-
2 é induzida pela IL-1 no endotélio vascular do hipotálamo). Os AINEs, ao inibirem a produção de prostaglandinas no 
hipotálamo, retornam o ponto de ajuste de temperatura ao normal, e então os mecanismos reguladores da 
temperatura entram em ação para diminuir a temperatura (dilatação de vasos superficiais, sudorese, etc). 1, 4 
EFEITOS SOBRE AS PLAQUETAS – O TXA2 aumenta a agregação plaquetária. A inibição da COX inibe produção 
de tromboxano pelas plaquetas, produzindo efeito antiplaquetário com aumento do tempo de sangramento. A inibição 
da função plaquetária é uma característica comumà maioria dos AINEs, mas o efeito do AAS é mais duradouro, pois 
o AAS acetila de forma irreversível as enzimas COX. Enquanto as isoformas da COX podem ser substituídas em 
quase todas as células, as plaquetas não são capazes de sintetizar COX de novo (não possuem núcleo). Doses 
baixas de AAS podem inibir irreversivelmente a produção de tromboxano nas plaquetas, e a falta de tromboxano 
persiste durante toda a vida da plaqueta (3 a 7 dias). 1, 4 
 EFEITOS ADVERSOS 
Como as prostaglandinas estão envolvidas em citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular 
renal e indução de trabalho de parto, entre outros efeitos, pode-se esperar que todos os AINEs compartilhem de um 
perfil semelhante de efeitos colaterais dependentes de seus mecanismos de ação. 4 
DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS – Eventos gastrintestinais adversos são os efeitos indesejáveis mais comum dos 
AINEs, e resultam principalmente da inibição da COX-1 gástrica, que é responsável pela síntese de prostaglandinas 
que normalmente inibem a secreção de ácido e protege a mucosa. Pode ocorrer desconforto gástrico, dispepsia, 
diarreia, náuseas e vômitos, hemorragia e ulceração gástrica. O AAS também pode causar agressão local na mucosa 
gástrica, podendo piorar a lesão. 4 
EFEITOS ADVERSOS RENAIS – Doses terapêuticas de AINES em indivíduos saudáveis praticamente não 
interferem com a função renal, mas em pacientes suscetíveis causam insuficiência renal aguda (reversível por 
suspensão da terapia). Isto ocorre através da inibição da biossíntese de prostanoides (PGE2 e prostaciclinas) 
envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal (causam vasodilatação compensatória em resposta à 
norepinefrina ou angiotensina II). Pode ocorrer retenção de sódio e água, podendo causar edema e hiperpotassemia 
em alguns pacientes. 1, 4 
EFEITOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES – pode ocorrer hipertensão. Alguns coxibes podem aumentar a 
trombogenicidade com o uso prolongado (inibição prolongada da COX-2 do endotélio, diminuindo formação da 
prostaciclinas), manifestando-se na fora de infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico (alguns foram retirados 
do mercado). 2, 4 
OUTROS EFEITOS ADVERSOS – rashes cutâneos, distúrbios hepáticos, broncoespasmo, hipersensibilidade. 
Salicilatos: síndrome de Reye (distúrbio raro em crianças que se caracteriza por encefalopatia hepática após doença 
viral aguda). Coxibes: eventos trombóticos. 4 
FÁRMACOS E APLICAÇÕES 
 USOS CLÍNICOS 
ANTITROMBÓTICO – AAS para pacientes com alto risco de 
trombose arterial (por exemplo, após infarto do miocárdio).4 
ANALGESIA – cefaleia, disminorreia, lombalgia, dor pós-
operatória (reduz necessidade de opióides). Uso em curto 
prazo: AAS, paracetamol, ibuprofeno. Dor crônica: fármacos 
mais potentes com duração de ação mais prolongada: 
piroxicam, naproxeno. 4 
ANTI-INFLAMATÓRIO – alívio sintomático da artrite 
reumatoide e gota. 4 
ANTIPIRÉTICO – paracetamol. 4 
Só se indica AINEs como anti-inflamatório quando o desconforto advindo das manifestações inflamatórias (dor, 
edema, limitação funcional) suplanta o benefício da regeneração tecidual determinado pela reação inflamatória. 
AINEs são sintomáticos, geralmente não alterando a história natural da doença. 7 
Apesar das diferenças químicas, de seletividade tecidual e enzimática, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, as 
diferenças quanto à eficácia entre os AINEs pode não ser clinicamente substanciais. É possível reduzir os efeitos 
adversos gástricos da terapia a longo prazo pela coadministração de inibidores da bomba de prótons. 2 
 
 PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) 
O paracetamol é um dos analgésicos-antipiréticos mais comumente usados e faz parte de muitas preparações de 
venda livre. Possui excelente atividade analgésica e antipirética devido a inibição da síntese de prostaglandinas 
no SNC, mas tem atividade inflamatória discreta e não compartilha os efeitos adversos gástricos ou plaquetário de 
outros AINES. Exerce menor efeito sobre ciclo-oxigenases nos tecidos periféricos, o que contribui para sua fraca 
atividade anti-inflamatória. 1, 4 
NÃO-SELETIVOS 
 Salicilatos – AAS e derivados; 
 Propionatos – ibuprofeno, cetoprofeno; 
 Oxicanas – piroxicam, meloxicam; 
 Fenamatos – ácido mefenâmico, meclofenamato; 
 Indolacetatos – indomectacina, sulindaco; 
 Fenilacetatos – diclofenaco, tolmetina; 
 Aminofenol – paracetamol 
 Pirazolônicos – dipirona, fenilbutazona 
COX-2 SELETIVOS 
 Coxibes – celecoxibe 
 Sulfonanilida – nimesulida 
O paracetamol é administrado por via oral e é bem absorvido, sendo alcançadas as concentrações plasmáticas 
máximas em 30-60 minutos. A meia-vida plasmática é de 2-4 horas. Com doses terapêuticas, os efeitos adversos 
são poucos e incomuns, mas a ingestão regular de grandes doses por um longo período pode causar lesão renal. 4 
Doses tóxicas (10-15g) causam hepatotoxicidade potencialmente fatal. Ocorre saturação das enzimas hepáticas que 
catalisam a conjugação normal do paracetamol, fazendo com que o fármaco seja metabolizado por oxidases de 
função mista, formando metabólito tóxico (N-acetil-p-benzoquinona imina). 4 
É um substituto adequado para o AAS em pacientes com problemas gástricos ou que não necessitam da ação anti-
inflamatória do AAS. É o analgésico-antipirético de escolha em crianças com infecções virais (já que o AAS aumenta 
risco de síndrome de Reye). 1 
 DIPIRONA 
Devido à grande tendência de causar discrasias sanguíneas, não é mais utilizada em muitos países do mundo, 
inclusive EUA, embora continue sendo amplamente utilizada no Brasil. Possui excelente ação analgésica e 
antipirética. Pode produzir agranulocitose fatal, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, rash, edema, 
tremores, hemorragia gastrintestinal e reações alérgicas. 8 
Fontes: 1-Farmacologia ilustrada (Clark, 5ed); 2-Princípios de Farmacologia (Golam, 3ed); 3-Farmacologia Básica e Clínica (Katzung, 10ed); 
4-Farmacologia (Rang & Dale, 7ed); 5-Patologia (Bogliolo, 7ed); 6-Imunologia (Abbas, 7ed); 7-Farmacologia Clínica (Fuchs, 3ed); 8-Farmacologia 
(Penildon, 8ed)