Acromegalia: Doença do Hormônio de Crescimento

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Acromegalia
Acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da
produção excessiva do hormônio de crescimento (GH –
growth hormone) e do fator de crescimento semelhante à
insulina tipo 1 (IGF-1 – insulin-like growth factor type 1).
Embora destaque seja dado ao hormônio de crescimento, o
principal agente das modificações percebidas na acromegalia
é o insulin-like growth fator I (IGF-1). Este que é secretado
pelo fígado, em resposta ao estímulo do GH.
Clinicamente, caracteriza-se pelo surgimento de feições
grosseiras e crescimento de extremidades.
Os sintomas podem ser inespecíficos, tornando a doença
subdiagnosticada, o que se associa a elevada
morbimortalidade e redução média de 10 anos na expectativa
de vida, em função de suas complicações sistêmicas.
Na sua quase totalidade, a acromegalia é causada por um
adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma).
Os tumores podem ser classificados:
Macroadenomas: >1cm, sendo estes os mais comumente
encontrados no momento do diagnóstico (em mais de
70% dos casos);
Microadenomas: <1cm.
GHRH estimula a secreção de GH pela hipófise;
Diversos agentes podem interferir aumentando a secreção do
GH, mediante estímulo ao GHRH ou por ação direta sobre a
hipófise, como a tiroxina, glucagon, esteroides sexuais,
dopamina, hipoglicemia e alguns tipos de hexapeptídeos
sintéticos.
Outro secretagogo do GH é a grelina - atua no hipotálamo, no
receptor grelina tipo Ia (GHS-Ria), promovendo maior
liberação de GHRH e assim, aumentando os níveis de GH.
Caracteristicamente, a secreção do GH se dá em pulsos.
Estes ocorrem principalmente à noite, durante os estágios III
e IV do sono (com meia vida de aproximadamente 20
minutos), que se intervalam com secreção basal mínima, que
varia conforme a idade, sexo, exercício físico e estresse. 
Em indivíduos normais, a concentração de GH, fora do pico
de secreção, apresenta valores geralmente imperceptíveis (<
0,2 µg/l).
Em 24 horas, há cerca de 6-10 picos de GH, que podem
alcançar valores tão altos quanto 30 µg/l (ng/ml), estes que
são similares aos valores encontrados nos casos de
acromegalia.
A amplitude e concentração dos picos variam com a idade,
aumentando na adolescência e diminuindo na vida adulta,
com decaimento progressivo posteriormente. 
Destaca-se aqui, a produção do IGF-1, produzido
principalmente pelo fígado (80%), mas também pelos ossos,
músculo, rins e pela própria hipófise.
Introdução
Fisiologia
Os níveis de IGF-1 sofrem influência - sexo e de fatores
genéticos, e não apenas estão elevados na acromegalia, como
são encontrados elevados em situações fisiológicas, a
exemplo da gravidez e da adolescência. Por outro lado, estes
níveis estão reduzidos em pacientes com desnutrição,
doença hepática, hipotireoidismo ou DM mal controlado.
IGF-1 - atua de forma endócrina, tem papel na regulação do
eixo somatotrófico, através de feedback negativo
(retroalimentação) sobre hipotálamo e hipófise, inibindo suas
secreções, bem como impedindo a proliferação celular e
estimulando a apoptose celular e a liberação de
somatostatina.
Somatostatina é um pept´deo hipotalâmico, que age sobre a
hipófise, inibindo a secreção de GH.
98% dos casos - somatotropinomas ( adenomas hipofisários
secretores de GH.
Somatotropinomas: 
Condições genéticas ligadas à acromegalia: Dificilmente a
acromegalia se relaciona com componentes de herança
genética, mas quando nestes casos, as principais etiologias
são a neoplasia múltipla do tipo I (NEM-1), o complexo de
Carney ou a Síndrome de McCune-Albright, além do IFS.
NEM-1: neoplasias simultaneas, adenomas de
paratireoide, tumores de ilhotas pancreáticas e
adenomas hipofisários. O diagnóstico se dá mediante a
confirmação de pelo menos 2 dos 3 elementos que
compõem a síndrome.
Complexo de Carney: cursa com mixomas, manchas
cutâneas pigmentadas e tumores adrenais, testiculares e
hipofisários;
Etiologia
@isabeldantasdias / Fametro - Medicina
Sínd. de McCune-Albright: há apresentação da tríade
representada por displasia fibrosa poliostótica (doença
que cursa com desgaste e lesões de múltiplos ossos,
incluindo os da face e crânio), pigmentação cutânea
(manchas café-com-leite) e hiperfunção hormonal (com
acromegalia, puberdade precoce periférica, tireotoxicose
ou síndrome de Cushing).
Causas extra-hipofisárias: Ocorrência de secreção extra-
hipofisária se dá raramente e os principais representantes
são adenomas hipofisários ectópicos, tumores periféricos
secretores de GH e iatrogenia.
Excesso de GHRH: A hipersecreção de GHRH também pode
condicionar o surgimento da acromegalia.
Acromegalia é um distúrbio insidioso, com progressão
gradual dos sinais e sintomas, os quais podem resultar: 
da compressão do tumor sobre as estruturas adjacentes
(cefaleia, distúrbios visuais ou hipopituitarismo);
da secreção excessiva de GH (aumento das mãos e dos
pés, alterações cutâneas, modificações fisionômicas e
manifestações musculoesqueléticas);
das complicações (cardiovasculares, respiratórias,
endócrinas, metabólicas, esqueléticas e neoplásicas)
resultantes do excesso de GH.
As modificações fisionômicas na acromegalia se caracterizam
por alargamento do nariz, aumento dos lábios, crescimento
exagerado da mandíbula com prognatismo, proeminência
frontal, separação dos dentes, maloclusão dentária,
macroglossia e aumento dos arcos zigomáticos - dificilmente
representam o motivo que conduz o paciente ao consultório.
Foi observado, que as alterações menstruais em mulheres e
sintomas de hipogonadismo em homens, são as principais
queixas que levam os pacientes a procurar o médico.
Ainda como resultado da hipersecreção do GH, podem surgir
visceromegalias (língua, tireoide, coração, glândulas salivares,
fígado, baço e rins).
Quadro clínico
Nota-se aumento das extremidades em quase todos os casos.
Artralgia; Artropatia - desgaste das articulações.
Hiperidrose e pele oleosa com cheiro desagradável.
Achado de ocorrencia corriqueira é o espessamento da pele e
a presença de acrocórdons - pode funcionar como marcador
para presença de pólipos e neoplasias colônicas em
acromegálicos.
Complicações
Clínica + laboratoriais + exame de imagem;
Diagnóstico laboratorial: 
IGF-1 e GH.
A dosagem do IGF-1 é o melhor teste inicial.
Geralmente encontram-se elevados em acromegálicos.
No entanto, a secreção de GH é pulsátil, de modo que
amostras colhidas aleatoriamente, ao acaso, não
contribuiriam para o diagnóstico, pois não tem como
saber se o valor obtido corresponde a um período de pico
ou de vale entre as secreções.
Diagnóstico
A dosagem ao acaso do GH, no entanto, é utilizada para
descartar a acromegalia. Se o valor obtido for <0,4 ng/ml,
associado a IGF1 normal para idade, exclui-se o diagnóstico.
Para maior acurácia no teste laboratório, convencionou-se a
realização das dosagens de GH após sobrecarga de glicose. O
paciente recebe 75g de glicose e então dosa-se o GH nos
tempos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos.
A glicose suprime a secreção do hormônio, e em pacientes
normais, a concentração sérica do GH cai para menos de 0,4
ng/ml em pelo menos uma das dosagens. Na acromegalia, o
teste oral de tolerância à glicose (TOTG), no entanto, não
suprime a secreção do GH, já que o somatotropinoma não
responde ao estímulo. Este teste não deve ser realizado em
pacientes diabéticos. Neste grupo, considera-se o valor de
GH basal, já que este já sofre influência dos elevados índices
de glicemia, e o ponto de corte de 0,4ng/ml evidencia a não
supressão.
Outros exames laboratoriais são importantes para a avaliação
do paciente, como glicemia de jejum, cortisol, TSH, T4 livre,
prolactina, LH, FSH, testosterona total em homens, e paras as
mulheres, a análise do ciclo menstrual já basta para avaliação
gonadal.
Exames de imagem: 
RM de sela túrcica após confirmação laboratorial.
Se tiver contraindicações para RM - realizar TC.
O obj. da RM - avaliar o tumor em tamanho, invasão para
estruturas próximas e compressão do quiasma óptico.
Paciente com manifestações clinicas e laboratoriais, mas
à imagem não seja visto o tumor - deve-se procurar por
um tumorectópico, com realização de TC de tórax e
abdome.
Outros exames:
Ecocardiografia;
Avaliação do sono;
Colonoscopia;
Exame físico da tireoide e, na existência de tumores
palpáveis - ecografia.
Para pacientes com queixas visuais ou que à RM seja
visualizado contato entre tumor e nervo óptico, deve-se
solicitar exames oftalmológicos com realização de
campimetria visual, exame que detecta e quantifica
anormalidades no campo visual.
A terapêutica - diminuição da concentração do IGF-1 para
valores normais, de acordo com a faixa etária e sexo do
paciente; o controle do tamanho do tumor, reduzindo os
efeitos de massa; e a melhora da sintomatologia, manejando
também as complicações. 
3 opções de tratamento possíveis para cura ou controle da
doença: cirurgia, medicação e radioterapia.
Cirurgia: 1° escolha
Não está indicada apenas em caso de recusa do paciente,
presença de riscos cirúrgicos inaceitáveis, ou em casos de
tumores irressecáveis.
A via de acesso de escolha é a transesfenoidal - é
relativamente não invasiva, utilizando as cavidades
nasais e os seios nasais e paranasais para alcançar a sela
túrcica.
Tratamento
Cerca de 4 semanas após a cirurgia, dosa-se o IGF-1 e o
GH pós TOTG. Na ocorrência de GH <1 mg/ml e IGF-1
normal para idade, considera-se o paciente como curado.
Se os níveis de IGF-1 continuarem elevados, após 12
semanas, repete-se a dosagem do IGF-1, visto que este
pode normalizar apenas mais tardiamente. Os pacientes
curados devem ser reavaliados com 3 e depois 6 meses,
com posteriores avaliações anuais, devido ao risco de
recorrência da doença. A RM deve ser repetida também
após 3 meses da cirurgia.
Havendo normalização dos níveis séricos e nenhuma
evidência de tumor à imagem, nenhuma outra terapia é
indicada.
Porém, pacientes que persistirem com uma ou ambas
destas alterações, ou seja, que apresentam doença
residual, podem ter indicação para repetir a cirurgia,
serem direcionados à radioterapia, ou iniciarem
tratamento medicamentoso.
Terapia medicamentosa: 
Classes: análogos da somatostatina, agonistas
dopaminérgicos e antagonistas do receptor de GH. O
paciente é considerado como tendo a doença controlada
quando os níveis de IGF-1 estão normais para a idade e o
GH <1 mg/ml.
Análogos da somatostatina: octreotida e lanreotida.
Quando contraindicados para cirurgia e não cursa
com sintomas compressivos.
Como tto secundário: quando após 3-6 meses da
cirurgia, não apresentar doença controlada ou ainda
aqueles elegíveis à radioterapia, mas também sem
controle.
Octreotida: 20 mg a cada 4 sem. Ajustes podem ser
realizados, intervalados em 3-6 meses, com aumento
da dose para 30 mg a cada 4 semanas, alcançando o
máximo de 40 mg por mês.
Quanto a lanreotida injetável, via subcutânea, de
liberação prolongada, inicia-se com 90 mg,
intervaladas de 28-56 dias. Após 3 meses, o paciente é
reavaliado, podendo a dose ser aumentada para 120
mg para pacientes com sintomas não controlados ou
níveis elevados de IGF-1 ou GH. A dose inicial pode
ainda ser reduzida para 60 mg, casos os sintomas e
níveis hormonais se mostrem normais. Em ambas
modificações, se mantêm a mesma periodicidade da
dose inicial.
Controle do TTO: dosagem aleatória de GH e IGF-1.
O TTO deve ser mantido indefinidamente.
Agonistas dopaminérgicos: cabergolina (CAB)
Como terapia adjuvante em pacientes que cursam
com falha após cirurgia, associando-os aos análogos
da somatostatina, principalmente em pacientes que
já se encontram em uso de dose máxima dos
representantes desta classe e ainda assim exibem
níveis de GH entre < 4 a 5 mg/ml e IGF-1 < 2, duas
vezes o limite superior de normalidade para a faixa
etária.
Como terapia inicial - doença de leve a moderada e
naqueles com adenomas mamossomatotróficos.
ADM via oral.
A dose de início de tratamento é de 1mg por semana,
via oral. Conforme resposta do paciente, esta pode
ser aumentada até 3,5mg, com ajustes sendo
intervalados de 3-6 meses. 
Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas,
cefaleia, tonturas, constipação intestinal, xerostomia,
congestão nasal e hipotensão postural.
Antagonistas do receptor de GH: pegvisomanto (PEG-V)
Este que é um análogo do GH, ligando-se ao seu
receptor, bloqueando, consecutivamente, a síntese
de IGF-1. Desta forma, não há ação direta sobre o
tumor, verificando-se ação periférica. 
Desta forma, seu uso está indicado apenas no caso
de falha à cirurgia e à terapia com SA, seja
combinado com outras classes ou em monoterapia.
A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia, via
subcutânea, com a reavaliação dos níveis de IGF-1 em
4 a 6 semanas, onde então a dose pode ser
aumentada. Escalona-se os aumentos em 5mg/dia a
cada 4 a 6 semanas até que se atinja a dose máxima
de 30mg/dia. 
O objetivo é a obtenção de valores de IGF-1 dentro da
faixa etária para idade, entre 0 e +2 desvios padrões,
prevenindo-se assim a deficiência de GH, esta que
pode ocorrer caso em que o IGF-1 fique próximo ao
limite inferior de normalidade.
Radioterapia: apresenta uso restrito; Assim, recorre-se à
radioterapia, quando não for possível controle da doença
mediante cirurgia e terapia medicamentosa.
Os efeitos laboratoriais, no entanto, não são imediatos,
podendo ser visualizados apenas 10, 15 ou 20 anos após.
Os efeitos adversos mais frequentes são o
hipopituitarismo, acometendo cerca de 80% dos
pacientes com técnica convencional (não estereotáxica).
Lesão de vias ópticas ou de pares cranianos, déficit
cognitivo, doença cerebrovascular e malignidade
secundária também foram relatados, estando todos mais
associados à técnica convencional.