Ciclo do Ácido Cítrico Resumido

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Ciclo do ácido cítrico
A respiração celular acontece em três estágios
principais:
1. Moléculas combustíveis orgânicas –
glicose, ácidos graxos e alguns
aminoácidos – são oxidadas para
produzirem fragmentos de dois
carbonos, na forma do grupo acetila da
acetil-CoA.
2. Os grupos acetila entram no ciclo do
ácido cítrico, que os oxida a CO2; muito
da energia dessas oxidações é
conservada nos transportadores de
elétrons reduzidos NADH e FADH2.
3. Estas coenzimas reduzidas são oxidadas,
doando prótons H+ e elétrons. Os
elétrons são transferidos ao O2 via uma
série de moléculas carreadoras de
elétrons, conhecida como cadeia
respiratória, resultando na formação de
água.
○ No curso da transferência de
elétrons, a grande quantidade de
energia liberada pelas reações
redox é conservada na forma de
ATP, por um processo chamado
de fosforilação oxidativa
A acetil-CoA é oxidada pelo ciclo do ácido
cítrico, uma via cíclica:
1. Para iniciar uma rodada do ciclo, a acetil-CoA
doa seu grupo acetila ao composto de quatro
carbonos oxalacetato, formando o composto de
seis carbonos citrato.
2. O citrato é, em seguida, transformado em
isocitrato, também uma molécula com seis
carbonos, o qual é desidrogenado com a perda
de CO2 para produzir o composto de cinco
carbonos α-cetoglutarato
3. O α-cetoglutarato perde uma segunda
molécula de CO2, originando ao final o
composto de quatro carbonos succinato. O
succinato é, então, convertido por três etapas
enzimáticas ao composto de quatro carbonos
oxalacetato – que está, assim, pronto para
reagir com outra molécula de acetil-CoA.
Em cada rodada do ciclo entra um grupo acetila
(dois carbonos) na forma de acetil-CoA, e são
removidas duas moléculas de CO2
● Uma molécula de oxaloacetato é
utilizada para a formação do citrato e
uma molécula de oxaloacetato é
regenerada.
4 das 8 etapas deste processo são oxidações,
nas quais a energia da oxidação é conservada
na forma das coenzimas reduzidas NADH e
FADH2.
Funções do ciclo do ácido cítrico:
● Conservação energética
● Intermediários do ciclo com 4 e 5
carbonos são precursores de ampla
variedade de produtos.
A acetil-CoA produzida pela quebra de
carboidratos, gorduras e proteínas deve ser
completamente oxidada a CO2 para que o
máximo da energia potencial possa ser extraída.
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AS 8 ETAPAS DO CICLO:
1. Formação do citrato:
Condensação de acetil-CoA e oxalacetato para
a formação do citrato, catalisada pela
citrato-sintase:
A CoA liberada nessa reação é reciclada para
participar da descarboxilação oxidativa de outra
molécula de piruvato pelo complexo PDH.
2. Formação de isocitrato via cis-aconitato:
A enzima aconitase catalisa a transformação
reversível do citrato em isocitrato, pela
formação intermediária do ácido tricarboxílico
cisaconitato, o qual normalmente não se
dissocia do sítio ativo.
A aconitase pode promover a adição reversível
de H2O à ligacão dupla do cis-aconitato ligado à
enzima de duas maneiras diferentes, uma
levando a citrato e a outra a isocitrato:
O isocitrato é rapidamente consumido na
próxima etapa do ciclo, o que diminui sua
concentração no estado estacionário.
A aconitase contém um centro de ferro-enxofre,
que atua tanto na ligação do substrato ao sítio
ativo quanto na adição ou na remoção catalítica
de H2O.
● Em células exauridas de ferro, a
aconitase perde o centro de
ferro-enxofre e adquire uma nova função
na regulação da homeostasia do ferro.
3. Oxidação do isocitrato a α-cetoglutarato e
CO2:
A isocitrato-desidrogenase catalisa a
descarboxilação oxidativa do citrato para
formar α-cetoglutarato.
● Em todas as células, existem duas formas
diferentes de isocitrato-desidrogenase,
uma que requer NAD+ como aceptor de
elétrons e outra que requer NADP+
● As reações gerais são, em outros
aspectos, idênticas. A enzima
dependente de NAD+ encontra-se na
matriz mitocondrial e participa do ciclo
do ácido cítrico. A principal função da
enzima dependente de NADP+,
encontrada na matriz mitocondrial e no
citosol, possivelmente seja a produção
de NADPH, essencial para as vias
redutoras anabólicas (síntese de ácidos
graxos e esteróis).
4 Oxidação do α-cetoglutarato a succinil-CoA e
CO2:
Etapa de descarboxilação oxidativa, na qual o
α-cetoglutarato é convertido a succinil-CoA e
CO2 pela ação do complexo da
α-cetoglutarato-desidrogenase.
NAD+ é o aceptor de elétrons e CoA é o
transportador do grupo succinila.
A energia da oxidação do α-cetoglutarato é
conservada pela formação da ligação tioéster
da succinil-CoA:
5. Conversão de succinil-CoA em succinato:
A succinil-Coa, como a acetil-CoA, tem uma
ligação tioéster com uma energia livre padrão
de hidrólise grande e negativa. A energia
liberada pelo rompimento dessa ligação é
utilizada para impelir a síntese de uma ligação
fosfoanidriada no GTP ou no ATP. O succinato é
formado neste processo:
A enzima que catalisa essa reação reversível é
chamada de succinil-CoA-sintetase.
● O resultado de cada isoenzima da
succinil-CoA-sintetase é a conservação
de energia como ATP.
6. Oxidação de succinato a fumarato:
O succinato formado é oxidado a fumarato pela
flavoproteína succinato-desidrogenase:
A succinato-desidrogenase está firmemente
ligada à membrana mitocondrial interna.
● A enzima contém três grupos
ferro-enxofre diferentes e uma molécula
de FAD covalentemente ligada. Os
elétrons do succinato passam pelo FAD e
pelos centros de ferro-enxofre antes de
entrarem na cadeia de transporte de
elétrons da membrana mitocondrial
interna. O fluxo dos elétrons do
succinato ao longo desses
transportadores até o aceptor de
elétrons final, O2, é acoplado à síntese de
≈ 1,5 molécula de ATP por par de
elétrons (fosforilação acoplada à
respiração).
7. Hidratação de fumarato a malato:
A hidratação reversível do fumarato a L-malato
é catalisada pela fumarase. O estado de
transição dessa reação é um carbânion:
8. Oxidação de malato a oxalacetato:
A L-malato desidrogenase catalisa a oxidação
do L-malato a oxalacetato, acoplada à redução
do NAD+ a NADH:
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Notas importantes relacionadas ao ciclo:
Embora o ciclo gere diretamente somente um
ATP por rodada (na conversão de succinil-CoA a
succinato), as quatro etapas de oxidação
abastecem a cadeia respiratória, via NADH e
FADH2 com um grande fluxo de elétrons e,
assim, levam à formação de um grande número
de moléculas de ATP durante a fosforilação
oxidativa.
O fluxo de metabólitos durante o curso do ciclo
do ácido cítrico é mantido sob regulação
rigorosa. Três fatores controlam a velocidade do
fluxo no ciclo:
● Disponibilidade de substrato;
● Inibição pelos produtos acumulados;
● Inibição alostérica por retroalimentação
das enzimas que catalisam as etapas
iniciais do ciclo.
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Glossários de termos-chave:
- Respiração: qualquer processo metabólico
que conduz à captação de oxigênio e à
liberação de CO2
- Ciclo do ácido cítrico: via cíclica de oxidação
de resíduos acetila a dióxido de carbono, na
qual a primeira etapa é a formação de citrato;
também conhecido como ciclo de Krebs ou
ciclo do ácido tricarboxílico.
- Fosforilação oxidativa: via metabólica que
utiliza energia libertada pela oxidação de
nutrientes de forma a produzir trifosfato de
adenosina.
- Reação redox: ocorre transferência de elétrons
de uma espécie química para outra, sendo que
o átomo ou íon que recebe elétrons tem a sua
carga ou número de oxidação (Nox) diminuido,
(sofreu uma redução).
- Piruvato: composto intermediário no
metabolismo dos carboidratos. Provém da
degradação da glicose.
- Complexo PDH: complexo multienzimático
formado por múltiplas cópias de três proteínas
catalíticas e outras estruturais e reguladoras.
- Flavoproteína: contém como cofator
enzimático um derivado nucleotídico da
riboflavina.
Referência:
NELSON, David L.; COX, Michael M. Princípios
de Bioquímica de Lehninger -7. Artmed Editora,
2018.