Síndrome dos ovários policísticos [SOP] - diagnóstico de anovulação

Prévia do material em texto

1 
Referência: aula do prof. José Gomes 
É caracterizada por anovulação. Então, é preciso 
transformar um ciclo anovulatório em ovulatório. Não 
esquecer que o ciclo anovulatório é monofásico e 
caracterizado pelo predomínio de estrogênio. O ciclo 
bifásico, que é o normal, tem uma fase que predomina 
estrogênio e outra que predomina a progesterona. 
Ciclo menstrual 
 
 Vamos considerar um ciclo de 30 dias, com a 
ovulação ocorrendo no 16º dia. Vai crescendo o folículo 
e, lá para o 12º dia do ciclo, há um pico de estradiol que, 
por feedback positivo, leva a um pico de LH, o qual vai 
induzir a liberação de prostaglandinas e enzimas 
proteolíticas, que levam à ovulação. Assim, sai um líquido 
folicular (comparando com um ovo, seria como a clara, a 
gema seria o óvulo e a casca seria o corpo lúteo, que é o 
que produz progesterona). Para produzir progesterona, é 
preciso que haja ovulação. Na Síndrome dos Ovários 
Policísticos (SOP), há anovulação, ou seja, não haverá a 
segunda fase, apenas a primeira, com predomínio de 
estrogênio. O endométrio vai ser sempre proliferativo. 
 A imagem abaixo mostra o processo da ovulação. 
Começamos a ver os folículos primordiais, que vão 
crescendo, na primeira fase do ciclo. Depois, há a ovulação 
e segunda fase do ciclo, em que o corpo amarelo produz a 
progesterona. O tratamento da SOP é, basicamente, 
transformar o ciclo anovulatório em ovulatório. 
 
Conceito 
É uma síndrome clínica caracterizada por 
disfunção menstrual (porque o ciclo será 
espaniomenorreico ou oligomenorreico – acima de 45 
dias, hiperandrogenismo cutâneo, que é o hirsutismo, 
obesidade e infertilidade. Se é um ciclo anovulatório, a 
mulher é infértil. Isso se manifesta, em geral, por ocasião 
ou logo após a instalação da menarca. Caracteriza-se, 
clinicamente, por: 
• Disfunção ovulatória: ciclo anovulatório. 
• Irregularidade menstrual: o ciclo é do tipo 
espaniomenorreico. 
• Hiperandrogenismo cutâneo: 80% podem 
apresentar hirsutismo. 
Revisando, qual é a característica clínica do 
conceito da SOP? Disfunção ovulatória do tipo 
anovulação, irregularidade menstrual – oligoamenorreia 
podendo acontecer amenorreia, e hiperandrogenismo 
cutâneo. 
Histórico 
• 1844: descrição de ovários aumentados e 
policísticos. 
• 1897: hipertricose. 
• Início de 1900: sangramento disfuncional do 
endométrio associado a ovários policísticos. 
• 1935: síndrome dos ovários policísticos com 
hiperandrogenismo, obesidade, amenorreia e 
infertilidade (Stein-leventhal). 
Epidemiologia 
• É a endocrinopatia mais comum da mulher. A 
prevalência é de 5% a 10% 
• Ocorrência familiar é frequente, principalmente 
em parentesco de primeiro grau (20-60%) 
Etiologia 
Não está elucidada. 
• Hipóteses 
o Pulso gerador de GnRH: modifica a 
amplitude e a pulsatilidade e, através 
disso, altera a liberação de LH e FSH na 
hipófise. Teremos sempre LH maior e FSH 
igual ou diminuído. Isso modifica a 
esteroidogênese, então os folículos 
chegam a 10-12 mm e não ocorre 
ovulação (eles não conseguem chegar aos 
18-20 mm, que seria o necessário). 
o Teoria do baixo peso – pubarca precoce: 
alterações genéticas no cromossoma 
 
2 
CP450c17 que se manifesta já na 20ª 
semana de gestação, no feto. Então, a 
população folicular já vai sofrer alteração. 
Isso se relaciona com criança de baixo 
peso. 
o Metabólica - resistência insulínica 
Fisiopatologia 
A ação irregular do LH no estroma ovariano 
aumenta a produção do androgênio, desenvolvendo 
irregularidade da esteroidogênese do folículo, o que gera 
a formação de cistos subcapsulares, pois os folículos só 
chegam até o tamanho de 10 a 12 mm, o que dá um 
aspecto polimicrocístico do ovário. 
Há também uma teoria multigênica, mas o que 
mais deve ser focado é a alteração do cromossomo. 
Na fisiopatologia, ocorre um descontrole da 
esteroidogênese ovariana, por um defeito intrínseco das 
células da TECA. Elas vão causar um aumento do LH. Além 
disso, há uma redução da sensibilidade da insulina, que é 
também devido aos defeitos em receptor nas vias de 
sinalização desse hormônio. Por fim, fala-se do excesso de 
estresse oxidativo e dos fatores genéticos e ambientais. 
A hiperplasia das células da teca secreta altas 
concentrações de androgênio. Também vai afetar as 
células da granulosa, que sintetizam uma maior 
concentração do hormônio anti-mülleriano (HAM). Este 
último é marcador de reserva ovariana, sendo capaz de 
predizer qual é a quantidade de óvulos que a mulher 
dispõe em seus ovários. 
Quando se está diante de uma paciente em fase 
de transição menopausal, pede-se a dosagem de FSH e 
estradiol, porque haverá aumento do primeiro e redução 
do segundo, devido à redução da reserva ovariana. 
• Diminuição da reserva ovariana: se dosar esse 
hormônio (HAM), vai ver que ele vai estar 
alterado. Na prática, usa mais a dosagem de FSH 
e estradiol. 
No alfabeto, temos F e G, então é fácil de gravar. 
G de granulosa e F de FSH, são coisas que estão próximas. 
Então, a diminuição do FSH não está relacionada com 
células da Teca, e o L está mais perto do T do que do F de 
FSH. 
• Diminuição de FSH com redução da aromatização 
dos androgênios nas células da granulosa. 
• Aumento do estímulo de LH nas células da teca 
interna com incremento da produção de 
androgênios. 
• Anomalias no metabolismo de androgênios e 
estrogênios 
 
Vários autores, entre eles, Yan, acreditam que a 
elevação de androgênios era desencadeada por vários 
eventos relacionados com esta síndrome. Assim, os 
androgênios atuariam no hipotálamo, alterando a 
liberação pulsátil do GnRH, o que teria efeito imediato na 
liberação anômala de gonadotrofinas pela hipófise, com 
elevação do LH e redução do FSH, o que determina 
alterações morfológicas e funcionais do ovário, com 
aumento da produção de androgênios. Estes seriam 
convertidos, na periferia, em estrogênios, os quais iriam 
atuar também na liberação de gonadotrofinas, levando ao 
ciclo vicioso desta síndrome. 
Como acontece a síntese de androgênios? Ele é 
regulado pela secreção do LH e do FSH. 
• LH: síntese androgênica pela célula da teca 
através do CP450c17. 
• FSH: regulação da atividade da aromatase – mas 
não diminui, apenas regula. 
A androstenediona, pela aromatase, se 
transforma em estrona. É por isso que mulheres obesas, 
em período de menopausa, não têm fogachos, porque 
elas têm estrona, que vem da androstenediona, por meio 
da aromatase. As mulheres magras, por outro lado, 
apresentam mais sintomatologia de fogachos. 
Na ausência de atividade da aromatase, a 17-
beta-hidroxiesteroide chega para tomar o lugar dela, 
transformando androstenediona em testosterona, que é 
um androgênio. Nesse caso, temos uma diminuição ou 
ausência da atividade da aromatase, para poder ter a 
testosterona. 
• Hiperprolactinemia: toda vez que há aumento da 
prolactina, ela diminui o SHBG, e ele, por sua vez, 
aumenta androgênios – testosterona. 
→ Lembrar: toda vez que houver uma situação em que há 
diminuição do SHBG, haverá um aumento de 
testosterona. 
 
3 
A resistência insulínica diminui a síntese de SHBG, 
portanto, há aumento da testosterona. Antes, eram 
necessários alguns consensos para conceituar essa 
patologia com etiologia ainda não elucidada. 
• Consenso NIH 1990: a SOP também se 
caracterizava por hiperandrogenismo clínico ou 
laboratorial, ciclos espaniomenorreicos (< 6 ciclos 
por ano) e era um diagnóstico de exclusão de 
outras alterações como Síndrome de Cushing, 
hiperprolactinemia, deficiência enzimática da 
suprarrenal e distúrbios da tireoide. 
• Consenso de Rotterdam da Holanda, em 2003: 
ciclos espanioamenorreicos ou amenorreia 
(anovulação crônica), sinais clínicos ou 
bioquímicos de hiperandrogenismo e ovários 
policísticos (excluindo hiperplasia congênita da 
suprarrenal, neoplasia secretora de androgênio e 
síndrome de Cushing). 
• Consenso 2006,da Sociedade Estudo Excesso de 
androgênio: exclusão de outras causas, disfunção 
ovariana – anovulação e/ou ovários policísticos, 
hiperandrogenismo – hirsutismo e/ou 
hiperandrogenemia. 
• Diretriz Internacional baseada em evidências para 
a avaliação e manejo da SOP – 2018 
o Metformina parece segura a longo prazo. 
A única coisa que ela pode causar são os 
baixos níveis de vitamina B12. 
Resistência periférica à insulina 
• Fisiopatologia 
o Diminuição do número de receptores 
o Diminuição da atividade do receptor 
o Alteração pós-receptor 
 
A cascata do sinal intracelular está alterada. A 
insulina extracelular se acopla ao receptor, pega o GLUT4 
e leva para a superfície, fazendo com que a glicose entre 
na célula. Na vigência de alterações do receptor, não há o 
sinal, fazendo com que muitos GLUT4 não consigam ir 
para a superfície, então a glicose não entra. 
A metformina e os sensibilizadores de insulina 
pegam o GLUT4 e levam para a superfície da célula, 
acabando com a resistência insulínica. A glicemia do 
professor está 81, a quem interessar saber. 
Insulina no músculo e adipócitos (papel do GLUT4 na 
membrana celular) 
 
A insulina se acopla ao receptor, pega o GLUT4 e 
leva para a membrana plasmática, então a glicose entra na 
célula via vesícula do GLUT4 – é o esperado. Quando a 
cascata está com defeito, isso não ocorre, e a glicose não 
entra na célula. 
• Evolução da doença: deficiência da secreção de 
insulina, fase de intolerância à glicose, 
hiperglicemia em jejum estabelece diagnóstico de 
diabetes. 
• A resistência insulínica ocorre por causas como: 
obesidade e sedentarismo. 
Gordura corporal 
O aumento da gordura visceral caracteriza a 
chamada “obesidade tipo maçã” e está relacionada a 
maior risco cardiovascular. 
O aumento da gordura subcutânea caracteriza a 
chamada “obesidade tipo pera” e está relacionada a 
problemas circulatórios e ortopédicos. 
 
Obesidade e SOP 
O excesso de androgênios intraútero, no período 
neonatal e na vida adulta, faz aumentar a expressão de 
genes envolvidos na lipogênese e acúmulo da massa 
gorda. Toda vez que se reduz peso, aumenta a proteína 
SHBG (proteína ligadora dos hormônios sexuais), levando 
 
4 
a uma diminuição do androgênio livre e aumento do IGFBP 
1 e 3 (proteína ligadora dos fatores de crescimento 
semelhantes a insulina). 
 
Quadro clínico 
• Alterações do ciclo menstrual: espanio-
amenorreicos 
• Hirsutismo 
• Obesidade: 80% dos casos. 
• Acne 
• Esterilidade/infertilidade 
Diagnóstico clínico 
• Anamnese 
• Exame físico 
o Avaliação do hirsutismo (índice de 
Ferriman-Gallowey) 
o Acantose nigricans: marca resistência 
insulínica. 
o Obesidade troncular 
o Estrias 
• Exame ginecológico 
 
 
Diagnóstico laboratorial 
• Dosagem da prolactina: tudo que diminui síntese 
de SHBG aumenta síntese de testosterona, por 
isso dosa PRL. 
• Insuficiência ovariana prematura: dosa FSH. 
• Determinações hormonais: afastar outras causas. 
o Hiperplasia suprarrenal: dosagem do 17 
OH-progesterona, teste do estímulo com 
ACTH. 
o Síndrome Cushing: dosagem cortisol 
basal e teste depressão dexametasona. 
• Legro, 1998: se dividir glicose por insulina de 
jejum e dá ≤ 4,5, diz que tem resistência à insulina. 
• Curvas: glicêmica e insulínica. 
Diagnóstico por imagem 
• Ultrassonografia: faz pélvica/abdominal se a 
paciente for virgem, mas a melhor é a 
transvaginal, a qual consegue até verificar a 
quantidade de folículos (deve ser acima de 12). 
• Tomografia computadorizada 
• Ressonância magnética 
 
5 
• Laparoscopia: observar características do ovário e 
permite fazer biópsia. 
• Laparotomia 
 
 
A imagem acima mostra o ovário, que não é 
policístico, mas com processo metaplásico, com 
regeneração de uma ovulação. A superfície do ovário 
policístico é lisa. 
Tratamento 
• Objetivos: controle da obesidade, do hirsutismo, 
da fertilidade, prevenir carcinoma de endométrio 
e doenças metabólicas tardias. 
Por que prevenir câncer de endométrio? Porque a 
SOP leva a ciclos anovulatórios, com predomínio de 
estrogênio. O endométrio é proliferativo, pois não há 
progesterona para fazer ele entrar em fase secretora. 
Assim, ele pode proliferar, entrar em hiperplasia simples, 
hiperplasia atípica, in situ e câncer. 
O tratamento pode ser clínico ou cirúrgico, porém 
este último quase não é feito. 
• Obesidade: dieta, agentes anti-insulinêmicos, 
metformina, rosiglitazona. 
O objetivo é transformar o ciclo anovulatório em 
ovulatório. Há dois caminhos a seguir: 
• Não tem atividade sexual: progestagênios, 
acetato medroxiprogesterona 5-10 mg/dia (2ª 
fase do ciclo). Faz a indução do ciclo ovulatório, 
um ciclo bifásico. 
• Não deseja gravidez: associação estroprogestativa 
com contracepcionais orais. O ideal é que 
contenha progesterona sintética com menor 
efeito androgênico – acetato de ciproterona e 
derivados da drospirenona ou da clomatizona. A 
ciproterona age no folículo piloso, o qual tem um 
tempo de meia vida de 8 a 10 meses, por isso se 
deve fazer o medicamento por esse tempo, para 
diminuir o hirsutismo. Se a mulher não tem 
hirsutismo, faz uso dos derivados da 
drospirenona. Havendo resistência insulínica, 
associa com metformina. 
• Deseja engravidar: faz indução de ovulação. 
o Clomifeno: adequada produção 
estrogênica. Faz nas doses de 50 mg/dia, 
do 3º ao 7º dia, 6 a 9 ciclos até 200 
mg/dia. No 12º ao 14º dia, faz USG 
transvaginal. 
• Drogas hipoinsulinemiantes 
o Metformina – classe B; faz 500 mg. 
o Troglitazona – lesão hepática, não usa 
mais. 
o Rosiglitazona – classe C 
o Pioglitazona – classe C 
Tratamento cirúrgico 
Faz ressecção em cunha do ovário. Isso causa 
redução do parênquima e estroma ovariano, o que leva à 
redução de andrógenos e inibina, com aumento do FSH. 
Como a fisiopatologia continua, há recidiva depois de um 
tempo. 
• Cauterização laparoscópica dos ovários = 
“drilling”. 
• Cauterização com eletrocirurgia em vários pontos 
do ovário. 
 
A superfície do ovário policístico é lisa, porque não 
há ovulação. Os folículos ficam subcapsulares.