Interações Fármaco-Receptor: Conceitos Básicos

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Farmacodinâmica
(Resumo do capítulo 1 - Golan)
Interações Fármaco-Receptor:
Introdução:
- Na teoria, os fármacos possuem a capacidade de se ligarem a quase qualquer tipo
de alvo tridimensional, mas na prática, existe uma questão de afinidade entre
fármaco e receptores que modulam essa ligação, produzindo os efeitos desejáveis
(terapêuticos);
- Essa afinidade entre fármaco e receptor acontece devido à estrutura e às
propriedades químicas das duas moléculas (geralmente, analisamos estruturas
proteicas);
- A favorabilidade de uma interação fármaco-receptor é designada como afinidade do
fármaco com seu sítio de ligação no receptor;
- Há diversos tipos de interação, baseadas nas interações moleculares (forças de van
der waals, pontes de hidrogênio, interações iônicas e ligações covalentes)
As ligações covalentes são o tipo mais forte de interação, e, na maioria dos casos,
apresentam-se irreversíveis - para se ter o funcionamento da molécula, é necesário
degradá-la e sintetizar nova molécula
- A ligação fármaco-receptor raramente é produzida por um único tipo de interação; na
verdade, é uma combinação de interações que proporciona ao fármaco e ao seu
receptor as forças necessárias para formar um complexo fármaco-receptor estável
Interação estável geralmente é formada por inúmeras forças fracas
Impacto da ligação do fármaco ao receptor:
Há vários tipos de receptores que respondem de forma diferente à ligação de um fármaco:
- Receptores com atividade enzimática = o sítio de ligação é o sítio ativo e, após
estabelecimento do complexo fármaco-receptor, uma transformação enzimática é
catalisada (a atividade catalítica é inibida por fármacos que impedem a ligação do
substrato ao sítio ou que modificam o sítio de forma covalente)
- Receptores sem atividade enzimática = o sítio de ligação não é o sítio ativo da
enzima e os fármacos podem produzir mudança nesse sítio ao impedir a ligação de
ligantes endógenos aos sítios de ligação (mudam a conformação espacial e impede
a ligação de um substrato) → há fármacos que, ao alterar a conformação estrutural
do receptor, afetam sua função, aumentando a afinidade do receptor a determinada
substância = adaptação induzida
Efeito das membranas sobre as interações fármaco-receptor:
- A estrutura do receptor também determina onde a proteína se localiza em relação
aos limites celulares;
- A estrutura de um fármaco pode afetar sua capacidade de ter acesso ao receptor e a
capacidade dos fármacos de alterar a forma dos receptores pode alterar as funções
celulares:
1. Receptores proteicos na superfície da membrana celular apresentam domínios
extracelular ligados a moléculas efetoras intracelulares
2. Fármacos podem estabelecer ligações cruzadas entre domínios extracelulares de
duas moléculas receptoras, formando um complexo receptor dimérico que ativa
moléculas receptoras no interior da célula
Determinantes moleculares e celulares da seletividade dos fármacos:
A seletividade quanto à ação de um fármaco pode ser obtida por duas categorias de
mecanismos:
- A especificidade de subtipos de receptores quanto ao tipo celular;
- A especificidade do acoplamento receptor-efetor quanto ao tipo celular.
Os fármacos cujo alvo são processos universais (ex. síntese de DNA) tendem a causar
efeitos adversos tóxicos com mais frequência. Entretanto, fármacos cujos alvos consistem
em processos que se restringem a determinado tipo celular tendem a ter menos efeitos
adversos.
Em geral, quanto maior a diferença nos mecanismos de acoplamento receptor-efetor entre
os vários tipos de células que expressam determinado alvo molecular, mais seletivo este
tende a ser.
Principais tipos de receptores de fármacos:
A maioria das interações fármaco-receptor podem ser classificadas em seis grupos:
- Interações entre fármacos e canais iônicos transmembranas;
- Receptores transmembranas acoplados à proteínas G intracelulares;
- Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos;
- Receptores intracelulares (incluindo enzimas, reguladores da transcrição e proteínas
estruturais);
- Enzimas extracelulares;
- Receptores de adesão de superfície celular
Farmacodinâmica
(Resumo da Aula 1)
Farmacodinâmica estuda o efeito (micro e macro) dos fármacos no organismo.
Farmacologia de Receptores:
- Todo alvo é responsável por gerar resposta farmacológica (ação de fármacos em
nível molecular)
Ex: proteínas plasmáticas não são receptores
- A ação de fármacos em nível molecular se baseia em mecanismos básicos que
levam a alterações fisiológicas
- O fármaco apenas inibe/estimula respostas que o corpo já é capaz de produzir
normalmente (não se tem fármacos que induzem respostas inéditas)
Sítio de Ação de Receptores:
- Para um fármaco funcionar, a [fármaco] tem que ser suficiente no tecido ou
órgão-alvo
- Os fármacos são seletivos, porém esse grau de seletividade é variável
Ex: atropina (receptor muscarínico) é uma droga
altamente seletiva, já a cloropromazina (efeito
principal no receptor dopaminérgico, porém se
liga a vários outros receptores) é uma droga
promíscua
AINEs podem ser considerados promíscuos
(alguns), mas há fármacos como a
cloropromazina que são muito mais promíscuos.
- Princípio da Bala Mágica = o fármaco
tem apenas um sítio em um receptor, causando
um efeito terapêutico pontual, sem efeitos
adversos
Ex: antibióticos
Quanto mais seletivo, tem-se menos efeitos indesejados, mas não quer dizer que o fármaco
é melhor!
1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos:
Sua ação não é feita pela ligação a um alvo, mas sim é derivada de mecanismos físicos
e/ou químicos
*Alguns livros nem os consideram fármacos
Efeitos Causados: alteração na camada lipídica;
alteração na osmolaridade;
reações físico-químicas
Ex: antiácidos e carvão ativado
2. Fármacos Estruturalmente Específicos:
Sua ação é feita pela ligação a alvos farmacológicos, então eles têm estruturas químicas
similares em ação
Relação estrutura ↔ atividade
Esses fármacos tendem a ser da mesma família e ter similaridades em ação
cinética/dinâmina
Ex: cocaína - procaína
noradrenalina → catecolamina
salbutamol → o nome não precisa ser igual
O que
define a
seletividade é a forma que o fármaco interagem com
outros alvos:
I) Interação eletrostática = pontes de hidrogênio, ligação covalente ou ligação iônica;
II) Interação de Van der Waals
Existem fármacos enormes → por mais que sejam específicos, não tem apenas um local de
ligação com receptores.
Ex: estrutura x atividade
Propanolol - tem uma parte específica que é β-bloqueador, então, adicionou-se uma
estrutura vasodilatadora na molécula para melhorar sua ação terapêutica (tratamento de
hipertensão arterial)
Histamina ≠ Cimetidina - a histamina tem baixa afinidade e alto efeito, enquanto a cimetidina
tem alta afinidade e baixo efeito
Alvos Farmacológicos Usuais:
1.Receptores Nucleares:
Requer a passagem do ligante pela membrana celular (↑ lipofilicidade)
Ao afetar outros processos no final
da cadeia, indica alteração na
tradução proteica;
Os efeitos e as consequências são
a longo prazo
Ex: hormônios esteroides
(homodiméricos) e
glico/mineralocorticoides além dos
hormônios T3 e T4
2.Receptores de DNA, RNA e alteração na
função gênica:
São inibidores da polimerização de nucleotídeos e da síntese proteica em geral
Ex: antimicrobianos, antineoplásicos (usados para tratamento de câncer - causa ligação e
entrecruzamento intrafilmentos - tornam o DNA inviável)
Existe a possibilidade de alterar a expressão das histonas (por meio de metilação e
acetilação) → exemplo de epigenética
3.Receptores Transmembrana Acoplados a
Atividade Enzimática:
O ligante induz formação de dímeros do receptor transmembrana ↔ a porção catalítica
geralmente são quinases, adenililciclases, etc.
a) Receptores com Atividade Quinase Intrínseca:
Autofosforilação cruzada = tirosina
treonina
serina
- O fármaco se liga à porção extracelular da proteína transmembrana, induzindo a
formação de dímeros (por união de receptores monoméricos = monômeros de
receptor) ativando a porção interna catalíticapor fosforilação → altera conformação
estrutural
- Ex: isso acontece com a insulina e os fatores de crescimento
b) Receptores que Recrutam Quinases Citosólicas:
O ligante altera a conformação das proteínas transmembranas pela dimerização que recruta
enzimas citosólicas, as quais recrutam outras enzimas para a ação terapêutica
Ex: citocinas ↔ cascata JAK/IRAK
4. Receptores Acoplados à Proteína G (GPCR):
As proteínas G são 7 α-hélices transmembranares (multiconformacional) ↔ não ficam
paradas na bicamada lipídica
- A porção intracelular dessa GPCR tem alta afinidade por proteínas G (proteínas G
são heterotriméricas - possui monômeros α e βɤ)
- O ligante se liga ao receptor e altera a conformação da proteína G (GDP → GTP),
fazendo com que a proteína G libere suas porções α e/ou βɤ
- O ligantes não ativa apenas uma proteína G, é uma ativação em cascata (um
receptor inativado não necessariamente está acoplado a uma proteína G-GDP)
Ações da proteína G:
- são efetores (AC, PLC)
- ativam segundos mensageiros (AMPc, íons cálcio)
- é uma proteinacinase alterada / atividade de fosfatase
- possui efeitos em outros processos neuronais
A maior vantagem da GPCR é recrutar segundos mensageiros (AMPc e GMPc) = eles não
têm ação efetora, mas conseguem amplificar o sinal (otimização da geração de sinal)
Principais tipos de Proteína G e
Segundos Mensageiros:
A ativação da proteína G faz com
que a proteína α seja estimulatória /
inibitória
*IP3 = trifosfato de inositol
Liga-se a receptores de RE
liberando íons cálcio no citosol
Uma mesma proteína GPCR pode
impactar várias vias no mesmo
tecido ou em tecidos-dependentes
diferentes (causando efeitos
indesejados)
5. Proteínas com Ação Enzimática:
Após a ativação do fármaco no receptor:
ATIVAÇÃO → Direta
→ Indireta (inibindo o inibidor)
INATIVAÇÃO → Reversíveis ou não (depende da natureza da ligação)
Ex: inibidores de MAO (monoamidaoxidase), PDE5 (fosfodiesterase 5 - cascata de oxidação
do NO), AChE (acetilcolinesterase - degradação de acetilcolina), COX2 (inibido por
antiinflamatórios)
● NO é transmissor celular → ativa guanilato ciclase → ativa GMPc → ativa PKG (a
PDE5 degrada a PKG e acaba o efeito
6. Canais Iônicos:
São comportas / poros proteicos transmembranas
Delimitam o central do poro (seletividade relativa à natureza do meio intracelular)
A presença de AA carregados funciona como sensores
a) Canais Iônicos Independentes de Ligantes:
São canais dependentes de voltagem - presença de muitos AA carregados -, distensão, luz,
etc
Ex: canais de Na, K, Ca
canais mecanorreceptores na pele
canais fotorreceptores nos olhos
b) Canais Iônicos Dependentes de Ligantes:
São ativados por ligantes endógenos
A modulação é feita pelo ligante - ele pode aumentar ou diminuir a chance de abertura dos
canais
Ex: canais receptores nicotínicos, canais glutamatérgicos NMDA e canais GABAA
Resumo dos Tipos de Sinalização Transmembrana:
Exemplos Fisiológicos dos Transportadores Transmembranares:
No Contexto Geral do Organismo:
No contexto do organismo como um todo, há vias diferentes regulando processos afins, o
que permite várias possibilidades de modulação farmacológica:
Existem Muitos Receptores Similares:
- Há poucos mediadores e muitas variantes de receptores (isoformas e subtipos de
receptores, cuja formação pode ser feita por splicing alternativo)
- Isso permite um “ajuste fino” na regulação fisiológica:
distribuição heterogênea no organismo;
mediadores endógenos com perfil de afinidade diferente;
fármacos com seletividade a alguns subtipos.
Exemplos:
1. Canais de Cálcio Dependentes de Voltagem são cardio ou vasosseletivos
para alguns tipos de epilepsia
2. Canais GABAA podem atuar em diversas funções (hipnose, ansiedade,
anestesia, etc)
3. Hormônio 5HT pode ter ação rápida (5HT3) ou lenta (todas as outras
isoformas)
Alterações em Alvos Farmacológicos:
A dessensibilização de receptores pode ter 3 causas:
- Esgotamento de mediadores (não é culpa do receptor, mas sim do excesso de
ativação)
- Alterações intracelulares (ex: fosforilação) ↔ autorregulação para evitar ativação
excessiva de uma via
- Internalização de receptores a longo ou curto prazo (pode haver reversibilidade e os
receptores voltarem para a superfície celular) ↔ é um mecanismo de
desenvolvimento de tolerância
1. Internalização de
Receptores (GPCRs):
A reversibilidade dessa ação pode ser definida
pelo estado de fosforilação
Os receptores são invaginados e podem ser
degradados ou apenas ficarem armazenados em
vesículas
É um mecanismo de controle da ação terapêutica
(a internalização diminui a atividade)
↓ resposta do ativador após exposição
continuada
1) Dessensibilização Homóloga - o alvo de
ligação é desativado: heroína e outros
opioides, benzodiazepínicos entre si
2) Heteróloga - ativação de um alvo que
promove uma cascata para inativar outro
alvo - cruzada
2. Resistência ou Tolerância:
Pode ser inata (genética) ou aprendida (exposição ao fármaco), diminuindo, geral, os efeitos
do fármaco por 3 vias:
1. Farmacocinética (indução enzimática)
2. Farmacodinâmica (dessensibilização de receptores)
3. Plasmídeos e fatores de resistências (antibióticos)
3. Supersensibilização:
Também chamada de up-regulation ou hiperssensibilização
↑ resposta do agonista após bloqueio continuado ou depleção crônica de transmissores (ex:
Parkinson e Depressão - liberação de neurotransmissores é diminuída - o corpo produz
mais receptor para captar os poucos neurotransmissores que existem)
Ao usar durante muito tempo um antagonista de receptor, o corpo entende que tá faltando e
produz mais receptores nas sinapses.
Isso pode acontecer por 2 vias:
1. Externalização de pool intracelular de receptores
2. Aumento da eficácia da transdução intracelular de vias efetoras
Sensibilização ou Potencialização (Tolerância
Reversa)
↑ dos efeitos do fármaco pode acontece por dois mecanismos
1. Farmacocinética (ex: inibição enzimática)
2. Farmacodinâmica (ex: superssensibilização)
Ex: cafeína é bloqueador de receptor de adenosina, ao aumentar a ingestão de cafeína, há
aumento na produção de receptores de adenosina. Quando se para de tomar café, a
resposta ao cansaço e sono são maiores → sintoma físico de dependência
Farmacodinâmica
(Resumo da Aula 2)
Relação Fármaco-Receptor
A farmacodinâmica estuda as relações fármaco-receptor e suas consequências:
- Estuda os mecanismos farmacológicos desencadeados em alvos;
- Estuda a relação dose x efeito ou concentração x resposta;
- Avalia as variações de resposta.
A teoria da chave-fechadura é muito comum para explicar a relação fármaco-receptor, mas
esse modelo é muito resumido e não explica 100% o que acontece!
1. Teoria da Ocupação de Receptores (Clark):
O efeito de um fármaco é proporcional à fração de receptores ocupados pelo fármaco.
Ocupação total = efeito máximo
Afinidade → tendência de o fármaco se ligar ao
receptor (é uma característica do ligante - fármaco)
Relação dose (concentração) x ocupação
de receptores:
A ocupação de receptores quase nunca é linear (por
conta de saturação e outras variáveis)
↪ é muito comum utilizar gráficos sigmoides para
determinações matemáticas
↪ Quanto maior o Kd (constante
de dissociação), menor a
afinidade do fármaco e quanto
maior o Ka (constante de
afinidade), maior a afinidade
A observação do gráfico
dose x ocupação nos dá o Kd
(quando a ligação é 0,5 ou 50%):
Mesmo que um fármaco tenha MUITA afinidade, ele
não se liga permanentemente, há uma interação
dinâmica;
Furo na teoria de Clark:
A afinidade (ocupação de receptores pelo fármaco) não
prediz efeito, nem explica como fármacos ligados (com
afinidade) podem ter efeito submáximo!
Nem sempre o fármaco que se liga gera um efeito
farmacológico
2. Teoria dos Agonistas e Antagonistas (Ariëns):
Deve haver algo além da simples ocupação do receptor pelo ligante para determinar
respostas farmacológicas consequentes.
Atividade Intrínseca → Uma vez ligado ao receptor, os fármacos podem ativá-lo ou não (a
atividade intrínseca é um número entre 0 e 1)
A ativação dependede mudança conformacional do receptor
Agonista → liga-se ao receptor, causa mudança conformacional e ativa esse receptor
(atividade intrínseca = 1)
Antagonista → liga-se ao receptor, mas não causa mudança conformacional (não ativa-o) e
também impede a ligação de outro ligante a esse receptor (atividade intrínseca = 0)
Em uma situação em que há competição de antagonistas e agonistas, o antagonista vai
impedir a ligação do agonista ao receptor
Não existe fármaco 100% agonista ou 100% antagonista
Relação dose (concentração) x efeito (resposta):
Ex: fármaco com ação em vasos - a aplicação do fármaco
causa vasoconstrição (a medição dessa vasoconstrição é a
partir da tensão de vasoconstrição)
- Conforme a concentração do fármaco aumenta, o efeito
/ resposta também aumenta até atingir 100%
Potência → depende da concentração do fármaco que produz
50% do efeito máximo (acaba dependendo da afinidade e da
atividade intrínseca do fármaco)
↓EC50 ↑Potência
Furo na teoria do Ariëns:
Há fármacos que, mesmo ocupando e ativando receptores, podem ter efeito submáximo.
A atividade intrínseca não
precisa ser necessariamente 0
ou 1, pode ser um número
intermediário.
*Agonista dual - ativa uma
parte dos receptores e não
ativa outra parte (se for
colocado junto com um
agonista pleno, o agonista
parcial atua como antagonista)
Um mesmo fármaco pode atuar de maneiras diferentes em tecidos diferentes, mesmo
ocupando e ativando os receptores:
- Depende da quantidade de receptores, do mecanismo de transdução de cada
receptor
- Eficácia → tem relação direta com atividade intrínseca e depende do número de
receptores e da amplificação da resposta (no tecido)
A eficácia ajuda a comparar as respostas terapêuticas dos fármacos
Potência x Eficácia:
Potência = dose que consegue 50% do efeito
máximo que o fármaco pode causar
Eficácia = capacidade de gerar resposta máxima
Ex: a vasodilatação pode ser causada pelo prazosin
ou pela acetilcolina, a diferença é o padrão de
ocupação (critério associado à afinidade), que vai
dizer a potência e a eficácia
3. Atividade Constitutiva de Receptores:
Mesmo na ausência de ligantes (fármacos), há receptores que são ativados, porque essas
alterações de conformação estrutural são regidas pela termodinâmica (os receptores estão
em equilíbrio dinâmico)
O agonista altera o equilíbrio ↔ ele se liga a receptores ativos e impede-o de inativar
(se em 10 receptores, 2 estão ativados, o agonista se liga nesses 2 e trava-os em
conformação ativada. Se houver 4 receptores ativados, o agonista se liga nesses 4 e
mantém o receptor travado na conformação ativada). O agonista NÃO MUDA A
CONFORMAÇÃO (CAUSA RESPOSTA), ele só se liga ao receptor ativo e mantém-no
ativado.
O antagonista se liga a todo mundo, ele não vai alterar o equilíbrio percentualmente
porque não tem preferência de ligação por receptores ativos ou inativos.
Receptores multiconformacionais em
alteração espontânea:
Sem ligantes, uma fração de receptores está na
forma ativa (a ativação constitutiva depende do
receptor, tecido, etc.)
1. Agonistas preferem formas ativas
2. Conformações são mantidas pelo agonista
ligado
3. O equilíbrio nativo dos receptores é
deslocado para formas ativas com o
passar do tempo
Antagonista só ocupa o receptor, ele não tem
efeito e, por isso, mantém o equilíbrio de
conformações.
Balanço de
formas ativas/inativas varia entre os
sistemas:
Um ligante que prefere a conformação inativa desloca o
equilíbrio no sentido oposto do agonista pleno/parcial
(caso dos agonistas inversos α < 0)
Representação Gráfica de cada tipo de ligante:
Farmacodinâmica:
(Resumo da Aula 3)
Curvas Dose-Efeito e Interações:
Curva dose x efeito de ligantes:
- Antagonistas são classificados quanto:
1. Sítio Receptor = podem ser ou não competitivos ↔ os competitivos se ligam
no mesmo local do agonistas e inibem o mecanismo por agir no mesmo local,
enquanto os não competitivos impedem o efeito final pela mudança da
conformação do receptor, e dessa forma, bloqueia alguma coisa das vias que
impeça a ligação do agonista ao receptor (mesmo que se ligue ao receptor,
não haverá ação)
O aumento da concentração do agonista não muda o efeito da resposta final
2. Tipo de ligação = pode ser reversível ou não (os reversíveis interagem por
meio de forças que podem ser reversíveis, mas os irreversíveis ligam-se
permanentemente ao receptor)
Graficamente, a curva do agonista é deslocada para a direita na presença do
antagonista, visto que há diminuição da sua potência.
Há, ainda, antagonistas pseudoirreversíveis = o antagonista não se liga covalentemente,
mas seu tempo de desligamento do receptor é maior.
Os antagonistas reversíveis atuam na alteração da potência do agonista, enquanto os
antagonistas irreversíveis atuam na alteração da eficácia.
Os antagonistas podem ser antídotos:
Ex: overdose de rivotril ↔ aplicação do flumazenil (antagonista benzodiazepínico) corta o
efeito do rivotril na hora
- Antagonistas alteram igualmente o efeito de qualquer agonista (pleno, parcial e/ou
inverso):
1. Antagonista Competitivo Reversível
Esse antagonista desloca a curva do agonista para a direita (ele pode gerar 100% do efeito,
mas vai precisar de doses maiores do agonista). Em agonistas inversos, a ação é a mesma.
Quando o antagonista do receptor atua, ele atua inibindo agonistas de qualquer natureza;
Visualizando do ponto de vista do antagonista, o aumento da dose significa diminuição da
ligação com receptores (isso acontece porque só é possível aumentar a concentração do
ligante, os receptores continuam igual)
- Um agonista parcial pode atuar como antagonista de um agonista pleno:
Se os agonistas parcial e pleno disputam o sítio de ligação, o agonista parcial vai ser
considerado antagonista, porque ele não dá a mesma resposta final máxima do agonista
pleno. Entretanto, diferentemente de um antagonista, um agonista parcial não zera a
resposta máxima final.
Agonista Ortostérico = liga-se no mesmo receptor de outro ligante (são competitivos)
Agonista Alostérico = não se liga (não é competitivo)
Um alvo tem apenas um sítio receptor? NÃO!
Há múltiplos sítios receptores com ligantes próprios:
1) Sítio Ortostérico = mesmo local de ligação que o ligante / fármaco
2) Sítio Alostérico = a proteína / enzima tem outro ligante que não o ortostérico
Receptores Órfãos - são receptores que nós ainda não sabemos quais são seus ligantes
naturais
Modulador Alostérico favorecem algumas conformações:
- Um modulador alostérico, por função, não vai favorecer uma conformação específica
ativa, mas um conjunto de conformações (não é algo muito certinho, pode ser que
eles favoreçam uma conformação que tenha mais afinidade por agonista, mas pode
ser que não)
- Por si só, um modulador alostérico não tem efeito
1. Agonista alostérico - são ligantes alostéricos que favorecem conformações que
tenham maior afinidade pelos agonistas
2. Inibidor alostérico - são ligantes alostéricos que favorecem conformações que
tenham menor afinidade pelos agonistas
O modulador alostérico favorece algumas conformações, enquanto um agonista favorece as
conformações ativas
- Interação entre moduladores alostéricos e outros ligantes:
- O inibidor alostérico atua como antagonista não competitivo, causando redução da
potência e / ou diminuição da eficácia (a função do inibidor alostérico é dificultar a
vida do antagonista)
- No caso do agonista alostérico, há um deslocamento da curva do agonista para a
esquerda, aumentando a potência e / ou a eficácia
Receptores de Reserva:
A gente tem muito mais receptores do que o necessário para gerar resposta mediante
ligação
A presença de muitos receptores aumenta a sensibilidade muscular (↑ efeito terapêutico)
A ocupação de receptores para gerar Emáx é submáxima!
- Você possui muitos receptores, mas apenas uns poucos são ativados e isso já é o
suficiente para a resposta máxima!
- Ao adicionar um antagonista irreversível
a um agonista total, este vai procurar se ligar aos
receptores de reserva (demora um pouco mais,
mas há achatamentoda curva também)
Perfil de Eficácia em Populações:
- É uma forma de representação populacionais de efeitos desejáveis/indesejáveis
- O índice terapêutico indica a amplitude da janela terapêutica
Ex: gardenal - possui efeito
anticonvulsivante, sedativo e
efeito hipnótico (indução de
sono), depende da
concentração plasmática
O aumento em demasia dessa
concentração pode ser letal
(os barbitúricos em geral
possuem essa característica
de ter uma janela estreita)
Uma janela terapêutica
estreita é aquela em que a
dose mínima eficaz e a dose
máxima eficaz são muito
próximas.
Interações entre Fármacos:
- Sinergismo (efeitos combinados):
1. Aditivo = acontece quando na administração combinada de 2 fármacos, tem-se a soma
dos efeitos terapêuticos. Em geral, utiliza-se fármacos que atuam numa mesma via com o
mesmo efeito, diminuindo o efeito indesejado de cada um
Ex: o paracetamol e o ácido acetilsalicílico são dois analgésicos que, quando administrados
juntos (migralnex) podem ser administrados em doses menores individualmente e diminuir
os efeitos indesejados de cada um (paracetamol - toxicidade hepática/ ácido acetilsalicílico -
úlcera)
2. Supra-aditivos = acontece quando na administração de um fármaco, os efeitos
terapêuticos são supra-somados, isto é, seus resultados são maiores do que o resultado
individualmente somado. Em geral, utiliza-se fármacos que atuam em vias diferentes /
mecanismos diferentes.
O sinergismo supra-aditivo pode aumentar os efeitos indesejados e as interações
farmacocinéticas.
Ex: para o tratamento de hipertensão, utiliza-se um combinado de captopril e
hidroclorotiazida. O captopril atua inibindo a ECA e a hidroclorotiazida é um diurético. Além
de reduzir a vasoconstrição, há diminuição do volume de sangue.
Ex2: para analgesia, utiliza-se um combinado de paracetamol e codeína (tylex). Ambos são
analgésicos, mas o paracetamol tem ação periférica e a codeína tem ação central
Ex3: Clavulin - amoxicilina e clavulanato de potássio. Nenhum dos dois é eficiente sozinhos
para o tratamento de bactérias resistentes que produzem β-lactamase. O clavulanato é
inibidor da β-lactamase e auxilia a amoxicilina a atuar nas bactérias.
- Antagonismo (efeitos que se anulam):
1. Físico-químos = acontece entre fármacos ou entre fármaco e nutriente que interagem
entre si e reduzem a absorção / ação um do outro
Ex: tetraciclina reage com cálcio se impregna nos ossos e não atua como antibiótico
2. Farmacocinético = um fármaco aumenta o metabolismo ou a excreção de outro
Ex: fenitoína é um indutor enzimático, provocando a metabolização / excreção de outros
fármacos de modo mais rápido que o normal
Ex2: diuréticos fazem outros fármacos serem excretados mais rapidamente
3. Fisiológico ou Funcional = dois fármacos atuam em locais diferentes, geram respostas
em células diferentes, mas seus mecanismos se contrapõe
Ex: acetilcolina atua em receptor muscarínico e no coração, reduzindo a PA e a FC.
Enquanto isso, a adrenalina atua em receptores β-adrenérgicos, aumentando a PA e a FC.
4. Antagonismo por Receptores = competição pelo sítio de ligação
Ex: acetilcolina atua em receptor muscarínico e no coração reduzindo a PA e a FC,
enquanto a atropina atua em receptor anti-muscarínico provocando aumento da PA e da FC
5. Antagonismo Por Adaptação = contrabalanço homeostático
Ex: quando se toma muito diurético, o organismo cria outros mecanismos para repor e voltar
ao normal
O que há de novo sob o Sol?
1. Agonistas Tendenciosos
(enviesados) = “preferência” no
recrutamento de vias intracelulares
(o efeito acaba dependendo do
ligante)
2. Agonistas Permissivos
(enviesados também) = impedem
seletivamente que algumas vias
sejam recrutadas e, em geral,
atuam na modulação em sítios
alostéricos
Modelo Chave-Fechadura:
- É um modelo didático, simplista e pouco condizente com a realidade
- Na verdade, a fechadura pode abrir sozinha de vez em quando
- Uma chave pode abrir a fechadura de várias formas e não precisa ser sempre a
mesma chave para abrir a fechadura.
- Um receptor não é sempre ativado da mesma maneira
- A potência de um fármaco nem sempre é proporcional à ocupação de receptores
(não depende só da afinidade, mas da atividade intrínseca também)
- A eficácia não depende somente da interação com o receptor
- Eficácia e afinidade são duas coisas diferentes e nem sempre andam juntas
- Há descobertas novas que os antagonistas puros, na verdade, são agonistas
inversos