Hemostasia e Coagulação Sanguínea

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Resumo – tutoria 1 
Objetivos de aprendizagem: 
- Compreender como funciona a hemostasia normal (hemostasia primária com formação do tampão plaquetário e hemostasia secundária com formação do coágulo de fibrina). 
- Conhecer a cascata da coagulação. 
- Explicar os princípios dos testes de coagulação (TP, TTPa e TS) e que parte da coagulação é avaliada por cada um deles, correlacionado com as principais coagulopatias. 
- Caracterizar a fisiopatologia, quadro clínico e laboratorial das principais coagulopatias hereditárias: hemofilia A, hemofilia B e Doença de von Willebrand. - Diferenciar hemoderivados (industrializados) de hemocomponentes (obtidos por fracionamento do sangue total).
A hemostasia primária atua regredindo o sangramento por meio da formação de um trombo ou tampão plaquetário. A formação do tampão de plaquetas em um sítio de injúria vascular requer a integridade de três componentes da função plaquetária: adesão (efetiva -> fVW), ativação (liberação de ADP -> ativa fosfolipase A2 -> COX 1 ativa o tromboxane A2) e agregação (receptores de membrana -> fibrinogênio + plaqueta = tampão). Alterações que decorram em uma destas etapas condicionam a formação dos distúrbios plaquetários.
A hemostasia secundária subdividida em via intrínseca (fatores VIII, IX e XI), extrínseca (fator VII) e comum (X, V, protrombina e fibrinogênio), atua evitando o ressangramento, na formação de uma rede adesiva de fibrina que consolida o trombo. Alterações que ocorram em uma destas vias, no que concerne a deficiência de determinado fator, constituem as coagulopatias hereditárias.
Os eventos comuns da coagulação (via final comum), quer sejam iniciados pela via extrínseca ou intrínseca, são a ativação do fator X (Xa), a conversão de trombina a partir da protrombina pela ação do fator Xa, formação de fibrina estimulada pela trombina e estabilização da fibrina pelo fator XIIIa.
Todos os fatores de coagulação são sintetizados no fígado, exceto o fator VIII (sintetizado no endotélio).
 
Exames
- Contagem de plaquetas
A plaquetometria normalmente varia entre 150.000 – 450.000/mm3. 
- Tempo de sangramento (TS)
O tempo de sangramento é o tempo necessário para que um pequeno corte superficial na pele pare de sangrar. O TS depende da hemostasia primária (plaquetas, fator de von Willebrand), mas também da integridade vascular cutânea. O valor normal é de 3-7min.
Este exame deve ser valorizado apenas se houver forte suspeita de um distúrbio da hemostasia primária. Nesta situação, um TS significativamente alargado (> 10min), diante de plaquetometria normal, sugere: doença de Von Willebrand, distúrbio genético da função plaquetária ou adquirido 
- Tempo de protrombina (TP ou TAP)
O TP é o tempo em segundos para formação do coágulo de fibrina. É um procedimento laboratorial que avalia os fatores de coagulação II, V, VII e X (via extrínseca), sendo que, destes, os fatores II, VII e X são vitamina K-dependentes.
A determinação de TP é imprescindível na avaliação, no acompanhamento e na evolução de pacientes portadores de patologias variadas e no monitoramento de pacientes que estão em terapia com anticoagulantes orais.
- Índice de normalização internacional (INR)
Atualmente o RNI é utilizado mundialmente pelos laboratórios que monitoram a anticoagulação oral e isto melhorou substancialmente a qualidade da monitorização.
- Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA)
O TTPA é um procedimento laboratorial que avalia a via intrínseca (fatores VIII, IX, XI e XII) e comum (fibrinogênio, protrombina, fatores V e X) da cascata da coagulação. O TTPA é relativamente mais sensível às deficiências dos fatores VIII e IX do que às deficiências dos fatores XI e XII ou fatores da via comum, mas, na maioria das técnicas, níveis de fatores entre 15% e 30% do normal prolongam o TTPA.
Distúrbios da via intrínseca da cascata da coagulação são caracterizados pelo TTPA prolongado e o tempo de protrombina (TP) normal. Formas hereditárias incluem a deficiência dos fatores VIII ou IX (hemofilias A ou B respectivamente), fator XI pré-calicreína, cininogênio de alto peso molecular e fator XII.
Normalmente este tempo é menor que 35 segundos, podendo variar entre 25 e 39 segundos. É particularmente útil no acompanhamento dos efeitos da heparina e na determinação de deficiências dos fatores IX e VIII.
- Tempo de Trombina (TT)
A trombina converte o fibrinogênio solúvel em fibrina, formando o coágulo. O tempo normal é de 5-15s, sendo que, após 60 segundos, o coágulo encontra-se sólido, firme e aderente à parede do tubo quando este é invertido. Um tempo de trombina alargado ou a formação de um coágulo sem as características citadas significa que existe afibrinogenemia, hipofibrinogenemia (fibrinogênio plasmático < 100 mg/dl) ou disfibrinogenemia. A Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) é o principal exemplo de hipofibrinogenemia grave adquirida.
Uso da avaliação laboratorial da hemostasia
“Provas da Hemostasia” como screening: (1) Contagem plaquetária; (2) Tempo de Sangramento; (3) TP e (4) TTPA. As duas primeiras medem a hemostasia primária, e as duas últimas, a hemostasia secundária.
Nos pacientes que apresentam sangramento com padrão clássico de distúrbio da hemostasia primária (sangramento imediato após procedimentos cirúrgicos, sangramento mucocutâneo), os primeiros testes a serem pedidos devem ser a contagem plaquetária e o Tempo de Sangramento (TS). Se a suspeita inicial for de distúrbio da hemostasia secundária (hemartrose, hematoma profundo), o TP e o TTPA são os exames mais importantes. Nas diáteses hemorrágicas não características, todos os testes devem ser analisados.
- TTPA alterado e TP normal (o problema se encontra na Via Intrínseca): deficiências hereditárias da via intrínseca, como fator VIII (hemofilia A), fator IX (hemofilia B), fator XI, doença de von Willebrand (redução de fator VIII). 
- TTPA normal e TP alterado (o problema se encontra na Via Extrínseca): Insuficiência hepática, deficiência de vitamina K
- TTPA e TP alterados (o problema se encontra na Via Comum): CIVD e deficiências hereditárias da via comum (fibrinogênio, protrombina, fator X ou fator V).
- TTPA e TP normais: se todos os testes convencionais da hemostasia estiverem normais, incluindo aqueles da hemostasia primária, as hipóteses passam a ser:
(1) doença de von Willebrand (alguns casos podem ter TS e TTPA normais);
(2) hiperfibrinólise;
(3) deficiência de fator XIII;
(4) disfibrinogenemia.
Coagulopatias hereditárias
Hemofilias
A hemofilia A (hemofilia clássica) e a hemofilia B (doença de Christmas) são doenças hemorrágicas hereditárias, decorrentes de deficiências quantitativas ou qualitativas dos fatores VIII e IX, respectivamente. As hemofilias são herdadas como condições recessivas ligadas ao cromossomo X, acometendo quase que exclusivamente indivíduos do sexo masculino. A herança é ligada ao sexo, mas até um terço dos pacientes não tem história familiar, e a doença resulta de mutação recente.
A mulher portadora poderá transmitir a doença para 50% dos seus filhos e o estado de portadora para 50% de suas filhas. As mulheres quando portadoras do gene mutante são habitualmente assintomáticas.
O diagnóstico confirmatório da hemofilia A e B baseia-se na quantificação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX, respectivamente. A suspeita diagnóstica baseia-se na história clínica hemorrágica e/ou antecedente familiar.
Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, os testes que avaliam essa via estarão anormais, havendo normalidade da contagem plaquetária, do tempo de sangramento e do Tempo de Protrombina (TP). Contudo, a intensidade do prolongamento do Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (TTPa) irá depender da gravidade da hemofilia. 
De modo geral, as hemofilias A e B são classificadas em graves, moderadas e leves, correspondendo a níveis plasmáticos do fator VIII ou IX inferiores a 1%, entre 1 e 5% e > 5 até 40%, respectivamente.
O paciente hemofílico grave terá história de hemorragias desde a infância, com o aparecimentoposterior de sangramentos intra-articulares, hematomas musculares pós-traumáticos e mesmo espontâneos. A presença de sangramentos pós-exodontias e pro-cedimentos cirúrgicos, principalmente amidalectomia, é outro sintoma característico.
As hemofilias caracterizam-se clinicamente pelo aparecimento de sangramentos, que ocorrem após traumatismos de intensidade mínima. Contudo, muitas manifestações hemorrágicas peculiares às hemofilias, como as hemartroses e os sangramentos musculares, muitas vezes acontecem sem associação com traumas evidentes.
Os pacientes com deficiências graves apresentam manifestações hemorrágicas de repetição e hemartroses graves, as quais, quando não tratadas adequadamente, evoluem para artropatias crônicas e incapacitantes. Esses pacientes estão sujeitos a hemorragias graves, que podem comprometer órgãos vitais.
Tratamento
Episódios de sangramento são tratados com reposição do fator VIII. O sangramento espontâneo, em geral, é controlado se o nível de fator VIII do paciente for aumentado até 30 a 50% do valor normal.
A desmopressina (DDAVP) é um meio alternativo de aumentar o nível plasmático de fator VIII em hemofílicos menos graves.
Doença de Von Willebrand
A doença de von Willebrand é uma doença hemorrágica, causada por defeitos hereditários na concentração, estrutura ou função do fator von Willebrand.
Fisiopatologia
O Fator von Willebrand (FVW) é uma grande glicoproteína multimérica, com várias e importantes atividades biológicas dependentes dos seus distintos domínios funcionais. Dessa maneira, defeitos no fator von Willebrand podem causar manifestações hemorrágicas com características típicas de anormalidades plaquetárias ou de hemofilia leve a moderadamente grave.
Nas plaquetas, o fator von Willebrand está contido nos grânulos, sendo secretado após estimulação pela trombina, ADP, colágeno ou outro agente ativador, ligando-se ao complexo glicoproteico Ilb /IIIa das plaquetas ativadas.
Fator VW -> dentro de plaqueta, endotélio. Esse fator serve para ajudar na aderência nas plaquetas no endotélio. Também serve de carona para o fator 8
Manifestações clínicas
Os sangramentos mais frequentemente relatados pelos pacientes com DVW são epistaxe, menorragia, hemorragia pós-exodontia, equimose, sangramento após pequenos ferimentos, gengivorragia, sangramento pós-operatório, sangramento gastrintestinal e hemartrose.
Avaliação laboratorial inicial
Não existe teste laboratorial de triagem disponível sensível para a detecção da maioria dos tipos de doença de von Willebrand e com baixa taxa de resultados falso-positivos. Até há algum tempo, recomendava-se o emprego do Tempo de Sangramento (TS) e do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA). Mas são testes adequados somente para o diagnóstico das formas graves (DVW tipo 3), apresentando-se normais nas formas leves e nas variantes da doença de von Willebrand. O TS é um exame inespecífico e sujeito a variações operacionais.
Hemocomponentes
PRP -> produz 3 componentes parecidos, mas não iguais 
PFC -> fatores de coagulação preservados 
P24 -> pobre, sem fator de coagulação 
Crio-> alguns fatores de coagulação (fibrinogênio)
Revisão perguntas
1- Exames: TS, TAP, TTPA, INR contagem de plaquetas 
Hemostasia primaria, via intrínseca da hemostasia secundaria e via extrínseca da hemostasia secundaria 
As plaquetas ajudam na hemostasia primaria (campo de ação das plaquetas)
Contagem de plaquetas e TS -> hemostasia primaria 
TP e TTPA -> avaliam a cascata de coagulação -> via comum 
TP -> avalia a via extrínseca e comum 
TTPA -> avalia a via intrínseca e comum 
INR -> resultado que sai junto com o TP -> avalia a via extrínseca 
2- Corte no dedo, sangramento estanca após alguns minutos. De acordo com a fisiologia da hemostasia. 
Fator tecidual estimula a formação do complexo protrombina que gera trombina em pequena quantidade 
Via extrínseca -> gatilho é o fator tecidual (contato) -> quadros graves (veneno de cobra) 
Corte -> fator tecidual -> se junta com o fator 7 -> ativa o 10 e 5 (complexo protrombinase) -> ativa protrombina que gera trombina 
Fibrina produzida pela ação da protrombina 
Plaquetas participam no processo, mas não deixam de participar segundos depois 
Plaquetas tem fatores de coagulação dentro dela 
São importantes para continuar toda a coagulação 
3- Doença de Von Willebrand: contagem de plaquetas normais, protrombina normal, TS aumentado, TTPA aumentado 
Doença principalmente das plaquetas, não é da coagulação. 
Fator VW -> dentro de plaqueta, endotélio. Esse fator serve para ajudar na aderência nas plaquetas no endotélio. Também serve de carona para o fator 8 
TTPA aumentado -> o fator 8 não fica presente, pois não está sendo carregado por muita falta do fator VW
Quantitativo ou qualitativo o problema 
4- Tratamento da doença de VW -> evitar sangramento abusivo
Desmopressina -> hormônio que aumenta a síntese do fator VW (efeito colateral) 
5- Cascata de coagulação baseada nas superfícies celulares 
Fase de iniciação -> produção de trombina em pequenas quantidades 
Complexo tenase -> fator 8 e 9 -> ativa fator 10 
6- Maria irmã normal de dois indivíduos com hemofilia A de pais normais. E casou com um indivíduo normal. Probabilidade de Maria ter filho normal do sexo masculino. 
O X afetado veio da mãe 
Maria tem -> 50% de chance de ter o X afetado e 50% de ter o X normal 
25%
7- Hemartrose de quadril e hemofilia A -> resultado de exame 
Diminui fator 8 e eleva TTPA 
8- Quadro clinico das doenças hemorrágicas 
Hemostasia primaria -> sangramento de pele e mucosas -> defeito nas plaquetas 
Coagulação -> sangramento intramuscular e intra articular 
9- Deficiência de fator 5 nos exames 
Coagulo grama com aumento do TP e TTPA 
Fator 5 -> via comum 
Fatores de via comum -> 10, 5, protrombina e fibrinogênio 
10- Quadro clinico hemofilia 
Sangramentos musculares e articulares são mais comuns -> defeito nos fatores de coagulação