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FISIOLOGIA RENAL Bruna Sossai - O grande papel do rim é manter as concentrações plasmáticas e intracelulares, na presença de alterações no meio externo. Essa regulação é feita através de três processos: filtração, reabsorção e secreção. - A grande capacidade de filtração e reabsorção do rim está relacionada à uma combinação de fatores que interligam estrutura e função de maneira estreita. - Características do rim: ● Balanço das forças de Starling – pressão hidrostática e pressão oncótica ● Alta capacidade de reabsorção dos capilares peritubulares ● Estrutura morfohistológica entre capilar e túbulo ● Diversidade histológica ao longo do néfron – por exemplo, borda em escova desenvolvida aumenta a capacidade de troca ● Diversidade funcional ao longo do néfron – pela presença de transportadores específicos em cada região do néfron FLUXO SANGUÍNEO RENAL (FSR) - O FSR apresenta dois componentes: fluxo sanguíneo cortical e fluxo sanguíneo medular. O primeiro se distribui pelo córtex renal, é mais rápido e corresponde a 90% do FSR total. O segundo é mais lento, equivale a 10% do fluxo total e distribui-se através da zona medular do rim, sendo que apenas cerca de 2,5% atingem a medula interna. Então, o fluxo sanguíneo é heterogêneo nos segmentos do néfron. Córtex : alto fluxo sanguíneo : reabsorção isosmótica Medula : baixo fluxo sanguíneo : geração de gradiente de concentração medular - Como calcular o FSR? Pelo Príncipio da Conservação ou de Fick (“tudo que entra pela artéria renal, sai pela veia renal ou pela urina”). Qualquer substância que não seja sintetizada ou metabolizada pelo rim pode ser usada nesse princípio. FSR = Ux . V / Ax – Vx Sendo: A = concentração da substância na artéria; V= concentração da substância na veia; V= fluxo urinário; U= concentração da substância na urina. - Outro método para medir o FSR, não dependente de análises venosas é a partir do para amino- hipurato (PAH). Ele é uma substância exógena que é injetada para evitar um método invasivo de medição na veia. É filtrada e completamente secretada pelo túbulo proximal. Dessa forma, os capilares peritubulares corticais conseguem secretar todo o PAH para a luz do túbulo, mas os medulares não conseguem, pois não estão em contato com o túbulo proximal. Logo, é possível medir apenas o fluxo sanguíneo renal cortical considerando nula a sua concentração venosa. FILTRAÇÃO GLOMERULAR - As substâncias a serem filtradas precisam passar pela barreira de filtração, composta por 3 camadas: células endoteliais fenestradas dos capilares, membrana basal glomerular e pedicelos com fendas de filtração cobertas por diafragma. - A filtração é uma resultante das forças de Starling. - À medida que a filtração ocorre, cria-se uma força contrária à filtração, pelo aumento da pressão hidrostática no espaço de Bowman. Mas essa oposição nunca ultrapassa a pressão de filtração. - É um processo paracelular, dependente de matriz extracelular. - As moléculas são selecionadas por tamanho e por carga. Aquelas com tamanho pequeno são filtradas livremente. À medida que o tamanho das moléculas aumenta, a carga passa a ser relevante e determinante. As substâncias positivas são mais filtradas que as negativas de mesmo tamanho. - Acredita-se que a forma das moléculas também influencie na filtração (por exemplo, as moléculas globulares passam mais facilmente do que as alongadas). - A composição do filtrado é semelhante à do plasma, com baixa concentração de proteínas. As proteínas que foram filtradas serão reabsorvidas nos túbulos. - Papel do endotélio na filtração glomerular: experimentos com uso de condroitinase, uma substância que destrói o glicocálice do endotélio, provocou um aumento na filtração de proteínas como albumina. As células endoteliais produzem NO (vasodilatador) e endotelina (vasoconstritor), regulando a filtração por esses dois processos. Além disso, elas produzem VEGF, o qual mantém a estrutura do endotélio com permeabilidade controlada (reduz a permeabilidade a proteínas) e forma as fenestras. Em processos inflamatórios, há modificação da estrutura do endotélio e consequentemente da filtração de proteínas, pois os macrófagos também produzem VEGF. - Papel do podócito na filtração glomerular: nas fendas de filtração e na membrana dos pedicelos há sialoproteínas, que são moléculas negativas. Nas fendas, a proteína nefrina forma um “zíper” entre os pedicelos e mantém toda a estrutura. Nesse zíper há poros, por onde passam moléculas com seletividade para tamanho e carga. - A membrana de filtração é uma estrutura dinâmica, e suas 3 camadas interagem entre si, sendo essenciais para a filtração glomerular. Ritmo de filtração glomerular (RFG): - Para determinar o RFG, é necessário conhecer a quantidade de uma dada substância filtrada no glomérulo, em determinada unidade de tempo, e a sua concentração no filtrado glomerular. RFG = Ux . V / Px - O RFG é medido por meio da determinação do clearance de uma substância que é perfeitamente ultrafiltrada no glomérulo, mas não é reabsorvida nem secretada pelos túbulos renais. Clearance de uma substância é o volume virtual de plasma que fica livre da substância (em ml/minuto). - Inulina: é uma substância que apresenta a razão entre o FSR e o plasma igual a 1, ou seja, ela é completamente filtrada. Como ela não é secretada nem absorvida pelos túbulos renais, a quantidade de plasma que fica sem inulina é igual a quantidade de plasma filtrado. - Nas diferentes espécies animais estudadas, a substância mais adequada para a medida do RFG é a inulina. Em clínica, entretanto, a substância mais usada para a medida do RFG é a creatinina, por ser endógena. - O RFG é determinado pelo balanço das pressões favoráveis e desfavoráveis à filtração. ● Favorável: pressão hidrostática no capilar ● Desfavoráveis: pressão oncótica das proteínas não filtradas e pressão hidrostática no espaço da cápsula. (Considera-se que a pressão oncótica das proteínas filtradas é igual a zero, já que a quantidade filtrada é muito pequena) - O conjunto dessas forças físicas com o coeficiente de ultrafiltração (Kf) determina o RFG. Kf = área x permeabilidade - Quando o balanço das pressões é igual a zero, atinge-se o ponto de equilíbrio de ultrafiltração (equilíbrio entre o que favorece e o que desfavorece). Esse equilíbrio restringe a área de filtração. Se ocorre aumento do fluxo no capilar, as proteínas se concentram mais tardiamente. Isso favorece a filtração, pois a pressão oncótica demora mais a aumentar no capilar e ela é uma força desfavorável. A área de filtração também aumenta. → Uma vasoconstrição na arteríola aferente reduz o FSR e o RFG. → Uma vasoconstrição na arteríola eferente aumenta a pressão hidrostática, reduzindo o FSR e aumentando o RFG. Autoregulação renal: - Manifesta-se quando a pressão de perfusão arterial renal é alterada. Isto significa que modificações da pressão de perfusão são acompanhadas por equivalentes alterações da resistência vascular, determinando que o FSR fique quase inalterado. - Duas teorias: ● Teoria Miogênica: envolve uma propriedade intrínseca do músculo liso arterial. O aumento da pressão arterial renal estira a parede das arteríolas aferentes, que respondem contraindo-se. Essa contração aumenta a resistência das arteríolas aferentes, que então equilibra o aumento da pressão arterial, mantendo o FSR. ● Balanço Tubuloglomerular: o aumento do RFG aumenta a carga de Na+, Cl- e fluido tubular na extremidade do ramo espesso ascendente da alça de Henle. As alterações na concentração de NaCl são detectadas pela mácula densa, que então desencadeia umaresposta dupla no aparelho justaglomerular: uma alteração no tônus da arteríola aferente e taxa de filtração glomerular; e uma alteração na secreção de renina a partir de células granulares. A molécula responsável por esse efeito é a adenosina, que se acumula quando a hidrólise de ATP prevalece sobre a síntese de ATP. A adenosina induz vasoconstrição renal e uma queda no RFG, anulando o aumento inicial do RFG. Esse mecanismo serve para estabelecer um equilíbrio adequado entre a taxa de filtração do néfron e a reabsorção no túbulo proximal e alça de Henle. CLEARANCE RENAL - Indica o volume virtual de plasma que fica livre da substância em determinada unidade de tempo. É também chamado de depuração plasmática da substância. - Macromoléculas não são filtradas no glomérulo e nem podem ser secretadas do plasma dos capilares peritubulares, portanto, seu clearance é nulo. - Moléculas de baixo peso molecular terão seu clearance variando de acordo com seus mecanismos de transporte ao longo do sistema tubular. - Se uma substância filtrada não tiver nenhuma fração reabsorvida nem for secretada pelo sistema tubular, seu clearance corresponderá ao ritmo de filtração glomerular (RFG), pois todo o plasma filtrado ao longo de um minuto ficará virtualmente livre daquela substância. Ex.: inulina. - Quando uma substância é totalmente reabsorvida pelos túbulos renais, sua carga excretada é zero e sua concentração urinária é nula. Sendo assim, seu Clearance é zero. Ex: glicose e aminoácidos. - Substâncias parcialmente reabsorvidas pelos túbulos renais apresentam Clearance menor que o de substâncias que são apenas filtradas. Assim, o Clearance Funcional da substância (razão do Clearance da substância e o Clearance da inulina) deve ser menor que 1. - Substâncias que são secretadas tem Clearance maior que o da inulina. Portanto, o Clearance Funcional deve ser maior que 1. - No caso em que a substância, além de ser filtrada é totalmente secretada pelos túbulos, o seu Clearance corresponde ao fluxo plasmático renal (pois todo o plasma que chega ao rim é depurado da substância, por filtração e total secreção). Este é o valor máximo do Clearance. Ex: PAH. REABSORÇÃO NO TÚBULO PROXIMAL - O túbulo proximal é uma região de alto fluxo sanguíneo e estrutura histológica adequada, o que confere uma alta taxa de reabsorção. - É a região tubular de menor resistência (pela expressão de claudina no epitélio). - Há uma heterogeneidade histológica, morfológica e funcional em seus segmentos S1, S2 e S3. - Porção S1 – muitas mitocôndrias, muitos microvilos (borda em escova), interdigitações basolaterais e organelas desenvolvidas. Contém todo o aparato necessário para o transporte celular. Apresenta uma diferença de potencial negativa. - Porção S2 – borda em escova pouco desenvolvida, muitas mitocôndrias e vacúolos. - Porção S3 – quase não há borda em escova, e todas as estruturas estão em menor número e menos desenvolvidas. É a área de transição para a alça de Henle. - O túbulo proximal reabsorve 60-70% do fluido. O fluido reabsorvido é praticamente isotônico em relação ao plasma. O mesmo acontece com o íon sódio nesse segmento tubular, indicando que o sódio e a água são reabsorvidos em iguais proporções. Balanço glomerulotubular: - A reabsorção tubular é mantida constante na vigência de variações do ritmo de filtração glomerular. Assim, embora haja controle neural e hormonal do transporte em túbulos proximais, o que efetiva e fortemente determina as taxas de transporte é a taxa de filtração glomerular. Nesse gráfico, vemos que a concentração plasmática de inulina não interfere em seu clearance, uma vez que ambos aumentam de forma proporcional. Concentrações abaixo de 100mg/dL geram clearance nulo para a glicose, indicando sua total reabsorção, enquanto o aumento gradual de sua concentração plasmática leva à saturação dos carregadores até que seu clearance corresponda ao RFG (acima do clearance "original"). O oposto ocorre com o PAH, cujo clearance de 600 mL/min diminui progressivamente com a saturação dos carregadores para secreção até atingir o RFG. ↑ RFG ↑ reabsorção ↓ RFG ↓ reabsorção O aumento do RFG faz aumentar a pressão oncótica no capilar, pois as proteínas ficam mais concentradas, e diminui a pressão hidrostática no capilar (porque mais água foi filtrada e retirada do capilar). Essas são forças que favorecem a reabsorção. - O balanço glomerular, juntamente com a auto-regulação renal e o balanço tubuloglomerular, são mecanismos que atuam no sentido de prevenir que a quantidade de fluido que chegue ao túbulo coletor ultrapasse sua capacidade de reabsorção. Mecanismos transcelulares: ● Transporte ativo primário – Na+/K+ATPase gera os gradientes químicos de Na+ e K+ responsáveis pela reabsorção de água. ● Transporte ativo secundário – transporte que depende do gradiente criado pelo transportador ativo primário. ● Transporte ativo terciário – usa o gradiente criado pelo transporte ativo secundário. A razão TF (fluido tubular) por P (plasma) indica o gradiente de concentração transtubular, para cada substância considerada. A concentração de inulina no fluido tubular é uma função da quantidade de água reabsorvida. Como ela não é reabsorvida nem secretada no túbulo e é totalmente filtrada, à medida que passa pelo túbulo sua concentração aumenta, devido a reabsorção de água. A osmolalidade é constante no túbulo proximal. Tudo que estiver abaixo da curva da inulina é reabsorvido, e tudo que estiver acima é secretado. Até 25% do comprimento do túbulo proximal, há alta reabsorção de HCO3-, glicose e aminoácidos, e pouca reabsorção de Cl-. Na segunda porção (a partir de 25%), há reabsorção maciça de Cl- e Na+, e pouca reabsorção de HCO3-, glicose e aminoácidos. Percebe-se que, na primeira porção, o HCO3- é reabsorvido com o Na+. Já na segunda porção, o Na+ é reabsorvido com o Cl-. Glicose: - Apresenta uma taxa máxima de reabsorção, pela saturação de seus transportadores. Antes da saturação, a glicose vai sendo filtrada e não é excretada. Após esse ponto máximo, ela passa a ser excretada, chegando a um equilíbrio entre filtração e excreção. - Em humanos, a excreção renal de glicose é praticamente nula, não havendo clearance renal, exceto em situações patológicas (ex.: diabetes mellitus, no qual a concentração plasmática de glicose se eleva a níveis que ultrapassam a capacidade de reabsorção dos transportadores SGLT) - Como a quantidade de glicose na urina é zerada? Os transportadores ativos secundários SGLT1 e SGLT2 fazem simporte de Na+ e glicose. O SGLT2 está na parte mais proximal, e apresenta alta capacidade e baixa afinidade. Na porção mais distal do túbulo proximal, a concentração de glicose é cada vez menor, necessitando de um transportador de alta afinidade (SGLT1). No entanto, esse transportador apresenta baixa capacidade. - A glicose passa da célula para os capilares peritubulares por transportadores GLUT na membrana basal. Bicarbonato: - É “reabsorvido”, pois o que passa para o capilar peritubular não é o HCO3- filtrado da luz tubular, e sim o HCO3- produzido pelas células do túbulo proximal. - Dentro da célula do túbulo proximal, a anidrase carbônica produz H+ e HCO3-. O H+ é secretado na luz tubular, pelo transportador antiporte Na+/H+ (isoforma NHE-3). Na luz tubular, o H+ se junta ao HCO3- filtrado, formando CO2 e H2O. O HCO3- produzido na célula vai para o capilar, através do transportador simporteNa+/3HCO3-. NaCl: - Reabsorção tanto transcelular quanto paracelular, na segunda porção do túbulo proximal. Nesse segmento tubular, a concentração luminal de cloreto é elevada e a de bicarbonato é baixa. Isso porque no segmento proximal há reabsorção preferencial de NaHCO3, com água. - Reabsorção transcelular de sódio: é responsável por dois terços do transporte de sódio, e compreende o transporte de sódio não acoplado e alguma forma de transporte neutro de NaCl. - Reabsorção transcelular de cloreto: é a maior parte da reabsorção de cloreto, através do transporte neutro de NaCl. - Reabsorção paracelular de NaCl: pequena porção da reabsorção, favorecida pela elevada concentração luminal do Cl- e pelo fato da diferença de potencial transepitelial ser positiva na segunda porção do túbulo proximal. Água: - Sua reabsorção ocorre através das vias transcelular e paracelular. - Via transcelular, é reabsorvida pelos canais aquaporinas 1 (AQP1) expressos no túbulo proximal. Assim, ela consegue ser reabsorvida apesar da pressão osmótica baixa (reabsorção isosmótica). → Existem 11 tipos de aquaporinas ao longo de todo o néfron e sistema coletor. As mais importantes são AQP1 (no túbulo proximal) e AQP2 (no ducto coletor). Potássio: - É reabsorvido via paracelular, principalmente por eletrodifusão, presente nas porções finais do túbulo, no qual a voltagem levemente mais positiva do lúmen tubular favorece a passagem paracelular de K+ para o interstício. - Apesar das membranas das células tubulares apresentarem diversos canais de potássio, muitos estão quiescentes ou realizam movimentos compensatórios desse íon. Além disso, a passagem transcelular de K+ é desfavorecida pela alta concentração desse íon no meio intracelular. Uréia: - Aproximadamente 50% da uréia é reabsorvida no túbulo proximal. - A reabsorção é passiva. Por sua solubilidade alta em lipídios, a uréia provavelmente atravessa a bicamada lipídica das membranas celulares. Além disso ela é reabsorvida por arraste pelo solvente, através das vias paracelulares. - O túbulo proximal secreta hidrogênio e íons orgânicos, além de amônia e creatinina, principalmente em sua porção S2. TRANSPORTE DE PROTEÍNAS NO NÉFRON - Albumina e proteínas de baixo peso molecular são significativamente filtradas através do glomérulo. - A membrana de filtração apresenta restrição à filtração de proteínas de médio e alto peso molecular, devido à lâmina basal com glicoproteínas e heparan sulfato. - Albumina: tanto a carga elétrica como o tamanho da molécula limitam sua filtração glomerular. Apenas 5% do total de albumina plasmática é filtrada (3-7g/dia), e menos de 1% é eliminada na urina, indicando uma eficiente reabsorção dessa proteína. Este processo de reabsorção ocorre somente no túbulo proximal, através de endocitose mediada por receptor e clatrina. A albumina se liga à membrana apical, e é internalizada em vesículas endocíticas cobertas por clatrina. As vesículas fundem-se com endossomas, e o conteúdo vesicular se incorpora em lisossomas. No interior dos lisossomas, a albumina é digerida por enzimas ativas em pH ácido. A célula então libera os aminoácidos e outros produtos da digestão para o capilar peritubular. - Observações clínicas e experimentais sugerem que a perda das sialoproteínas, negativamente carregadas, possa ser a responsável pelo aumento da filtração de albumina em certos distúrbios glomerulares. A albumina é a principal proteína que determina a pressão oncótica plasmática, a qual mantém o fluido no interior do espaço vascular. Assim, a normal impermeabilidade glomerular à albumina ajuda a manter o volume plasmático, por prevenção da perda urinária dessa proteína. TRANSPORTE NO TÚBULO DISTAL Porção fina descendente da alça de Henle - Porção concentradora. - Há poucas mitocôndrias e vilosidades. - Grande quantidade de aquaporinas e transportadores de uréia (que dão permeabilidade à uréia). - A reabsorção de água é modulada pela mudança do gradiente do interstício. Esse gradiente é a força motriz para a reabsorção. Porção fina ascendente - Apresenta células achatadas e com poucas mitocôndrias. - A saída de água na porção descendente concentrou NaCl, porque essa porção não apresenta permeabilidade a esse sal. Essa concentração faz com que o NaCl saia do túbulo de forma passiva na porção fina ascendente. - Não há expressão de aquaporinas (impermeável à água). - Há expressão de canais CLC-K (transportadores de cloreto), que são os responsáveis pela permeabilidade ao cloreto dessa porção do néfron. - O Na+ é reabsorvido por via paracelular. - Esse segmento só é encontrado na medula interna. - Pode ter um papel importante na geração do interstício concentrado através da saída passiva de NaCl. Porção espessa ascendente - Porção diluidora - Epitélio com células cúbicas, com muitas mitocôndrias e de alta resistência. - Possui alta atividade ATPásica. - A membrana luminal apresenta um transportador característico, o transportador triplo de Na+/K+/2Cl- (NKCC - transporte ativo). A energia para esse processo provém do gradiente de concentração de sódio criado pela Na+/K+ATPase na membrana basolateral. O Na+ que entra na célula vai para o interstício, assim como os 2 cloretos. O K+ entra e depois volta para o lúmen através de canais tipo ROMK2 na membrana luminal, gerando um potencial luminal positivo, o qual é usado para transportar Mg2+ e Ca2+ por via paracelular. - Então, essa porção também reabsorve NaCl, mas sem depender do gradiente, já que é um transporte ativo. É o início da concentração do interstício. Se esse transporte for bloqueado, o gradiente necessário para reabsorção de água na porção fina descendente não é criado. Com isso, não reabsorve água, não concentra NaCl na porção fina ascendente, não sai NaCl na porção ascendente → não cria o interstício concentrado. - É nessa porção que o diurético furosemida (diurético de alça) vai atuar, inibindo o transportador triplo. - O trocador Na+/H+ e a H+ATPase, responsáveis pela acidificação do fluido tubular, também são encontrados na membrana luminal desse segmento. - É impermeável à água, assim, a reabsorção de NaCl torna o fluido remanescente hiposmótico. - O ADH atua nessa região estimulando ainda mais a captação de NaCl. Túbulo contornado distal - Porção diluidora cortical. - É impermeável à água. - Não contribui diretamente para a geração do interstício concentrado, pois está no córtex. Mas participa da geração do gradiente de concentração, pois reabsorve NaCl, diminuindo a osmolalidade do túbulo. Quanto menor a osmolalidade, maior a diferença das concentrações e maior o gradiente. - O transporte de NaCl é feito por um transporte ativo secundário. - Os trocadores Na+/H+ e H+ATPase estão presentes na membrana luminal e são responsáveis pela secreção de H+. Ducto coletor - Epitélio com alta resistência. - Células principais: possuem um transportador de Na+ (ENaC) que faz com que o Na+ entre na célula. O K+ é secretado pelo canal KCC (K+/Cl-). O Na+ apresenta uma condutância maior que o K+, assim, o lúmen tubular fica negativo, criando a força motriz para a saída de K+ (cria um gradiente eletroquímico para a secreção). A reabsorção de água pelas células principais depende da concentração plasmática do ADH. Sua ação é mediada por AMPc e induz a incorporação de aquaporinas tipo 2 na membrana apical. Nas membranas basolaterais, há aquaporinas tipo 3, não sensíveis à ADH. - Células intercalares α: possuem uma H+ATPase, que secreta H+ e indiretamente produz HCO3- dentro dacélula. Esse HCO3- sai para o interstício por antiporte com o Cl-. O Cl- que entra então recircula para o interstício. Essa recirculação ocorre para não diminuir a saída de HCO3-. Essas células então acidificam a urina. São essenciais para a recaptação de K+ quando há depleção desse íon, via H+/K+ATPase. Em casos de acidez metabólica, têm um papel regulatório promovendo a excreção de H+ na urina. - Células intercalares β: apresentam polaridade invertida (os transportadores estão trocados). Na membrana luminal está o trocador antiporte Cl-/HCO3-, e na membrana basolateral estão os canais de Cl- e a H+ATPase. Assim, secretam HCO3- para a luz tubular, e o Cl- que estava no lúmen é reabsorvido. Essas células então alcalinizam a urina e acidificam o interstício. Em casos de alcalose, sua ação ajuda a reestabelecer o pH sanguíneo, liberando HCO3- na urina e captando H+ pela H+ATPase para o interstício. - Com ADH, a água é reabsorvida e a urina se concentra (assim como a uréia ali presente). - A uréia é transportada sempre passivamente, por canais UTA1 e UTA2. Esses canais liberam a uréia para o interstício, contribuindo para sua concentração. Ela circula para próximo da porção fina descendente, e é secretada nessa porção. - No ducto coletor, o transporte de sais é controlado pela aldosterona, a qual estimula a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ e H+, por modificações no número de canais e aumento do metabolismo energético (demanda maior da bomba de Na+/K+). REGULAÇÃO DO VOLUME EXTRACELULAR Tonicidade – balanço de H2O Volume – balanço de Na+ Fluido extracelular (FEC): ● Fluido intersticial ● Volume circulante efetivo (VCE) – parte do fluido que efetivamente perfunde os tecidos e os diferentes sensores espalhados pelo organismo. Balanço de Na+: ingestão e excreção renal - A ingesta é determinada pelos hábitos alimentares. - A excreção renal é determinada pela relação carga filtrada x reabsorção tubular. É modulada por mecanismos humorais e neuronais. Os mecanismos sensores identificam pressão e distençao. - O Na+ associado aos ânions Cl- e HCO3- é o principal constituinte osmótico do FEC, e acaba levando a movimentação da água. - Em uma dieta rica em Na+, metade do excesso ingerido é excretada no primeiro dia. O remanescente é retido e com isso, a osmolalidade do plasma se eleva, o que estimula a sede e a secreção de ADH. O aumento da ingestão e da reabsorção renal de água leva a retenção de água, resultando no aumento do volume circulante efetivo e no retorno da osmolaridade ao normal. O aumento da FEC ativa sensores no rim, que aumentam a excreção de Na+. Queda do VCE: - Ativa sistema renina-angiotensina-aldosterona; - Inervação simpática reduz o fluxo sanguíneo renal, diminuindo a excreção de Na+ - Aumenta a secreção de ADH pela neurohipófise; - Diminuição da liberação de peptídeo atrial natriurético, reduzindo a excreção renal de Na+; Sensores: 1) Sensores de enchimento cardíaco: detectam volume e baixa pressão 2) Sensores de débito cardíaco (barroreceptores aórticos e carotídeos): detectam alta pressão 3) Sensores de perfusão dos órgãos (barorreceptores renais, SNC e fígado) 2) Sensores de débito cardíaco (barorreceptores aórticos e carotídeos): - Percebem a distensão da parede vascular. - Esses receptores sempre sentem a variação da pressão relacionada ao débito cardíaco. - Normalmente, a pressão elevada do debito cardíaco está ativando os barorreceptores, os quais ativam as aferências, inibindo o SNS renal e a liberação de ADH. - O SNS renal é antinatriurético (diminui a excreção de Na+). - Uma redução do volume faz com que os barorreceptores já não sejam ativados, ativando o SNS renal e aumentando a excreção de Na+. 3) Sensores de perfusão dos órgãos (barorreceptores renais) - Presentes na arteríola aferente, no aparelho justaglomerular. Percebem a mudança na perfusão renal e a carga de Na+. - Regulam a pressão sanguínea por meio do sistema renina-angiotensina-aldosterona. - A liberação de renina é inversamente proporcional à pressão de perfusão renal. Uma queda no VCE provoca redução da pressão sanguínea sistêmica, que é observada por barorreceptores. Eles sinalizam para o SNC, que ativa a inervação simpática do aparelho justaglomerular, estimulando a liberação de renina. Angiotensina II: - Apresenta dois receptores de funções contrarias: AT1 e AT2. - AT1 é vasoconstritor, e AT2 vasodilatador. - O nível de expressão dos receptores é que determina o efeito final. Geralmente a expressão de AT1 é maior. - A angiotensina II causa vasoconstrição maior na arteríola eferente que na arteríola aferente. Isso causa aumento da pressão hidrostática nos capilares glomerulares, levando a uma menor queda do RFG. - Pode agir de várias formas, a fim de aumentar a reabsorção de Na+ e água: ● Ação no hipotálamo, estimulando a sede e a secreção do ADH. ● ↓ RFG ↑ fração de filtração ↑ pressão oncótica no capilar peritubular ↓ pressão hidrostática ↑ reabsorção de Na+ e água. ● ↓ Fluxo sanguíneo renal medular ↑ concentração do interstício medular ↑ reabsorção de Na+ e água. ● Liberação de aldosterona. ● Elevação do FEC e do débito cardíaco, devido a retenção de Na+ no organismo. - As prostaglandinas contrabalançam os efeitos vasoconstritores da angiotensina II. Sem PGs, o ritmo de filtração glomerular cai, assim como o fluxo sanguíneo renal. Numa hemorragia, mantém- se o FSR pelo aumento de PGs. Aldosterona: - Produzida pela adrenal, tem seu papel no rim principalmente no túbulo coletor. Nas células principais desse segmento, estimula a reabsorção de sódio e secreção de K+, e nas células intercalares α, estimula a secreção de H+. - Inicialmente, ela estimula diretamente a permeabilidade de K+ na membrana luminal. Posteriormente, se combina com um receptor, entra no núcleo e leva ao aumento da produção de proteínas indutoras, que têm dois efeitos fisiológicos: ● Estimulam a secreção de H+ por uma H+ATPase da membrana luminal. ● Estimulam diretamente a permeabilidade ao sódio da membrana luminal (por aumento de canais ENac). - A elevação da concentração celular de Na+ estimula a atividade da Na+/ K+ATPase da membrana basolateral, elevando a reabsorção de Na+ e a concentração intracelular de K+. O aumento da [K+] intracelular e aumento da negatividade luminal (pela reabsorção de Na+), determinam uma elevação da secreção de K+. - A aldosterona, juntamente com a renina e a angiotensina II, integram o sistema RAA, cuja principal ação é regular o volume de fluido extracelular e consequentemente, a pressão arterial. Norepinefrina: - Liberada pelas terminações nervosas simpáticas renais. - Tem o efeito de aumentar a reabsorção de Na+, e então aumenta o VCE. ● Estimula a liberação de renina, ativando o sistema RAA. ● Sua ação vasoconstritora diminui o FSR e o RFG, reduzindo a excreção renal de Na+. Hormônio Antidiurético (ADH): - Liberado pela neurohipófise, atua no rim regulando o volume e a osmolaridade da urina. - Tem 3 efeitos fundamentais: ● Aumento da permeabilidade à água e à ureia nos ductos coletores. ● Aumento da reabsorção de NaCl no segmento espesso ascendente da alça de Henle. ● Aumento da pressão arterial (em altas concentrações). - Atua via receptores V2, localizados na membrana basolateral das células principais do ducto coletor, aumentando a reabsorção de água e diminuindo a excreção renal de água. - A queda do volume ou da pressão do sangue estimula a secreção de ADH. -↓ ADH: grande volume de urina (situação denominada diurese), e a urina é diluída. - ↑ ADH: pequeno volume de urina (situação denominada antidiurese), e a urina é concentrada. Peptídeo Natriurético Atrial (ANP): - É vasodilatador, natriurético e diurético. - É liberado em resposta ao estiramento atrial induzido por aumento do VCE. - Causando vasodilatação renal, aumenta muito o FSR, tanto cortical quanto medular. A elevação do fluxo sanguíneo cortical resulta em aumento da filtração glomerular e da carga de Na+. O aumento do fluxo sanguíneo medular resulta na lavagem papilar, com consequente queda na reabsorção de NaCl no segmento fino ascendente. - Inibe os efeitos da angiotensina II (diminuindo a reabsorção de Na+). - Reduz a liberação de renina, aldosterona e ADH. Prostaglandinas: - Substâncias vasodilatadoras. - Em vista de diminuírem o tônus das arteríolas aferente e eferente, elas promovem o aumento do FSR e diminuição da fração de filtração, o que diminui a pressão oncótica nos capilares peritubulares. Aumentam também o fluxo sanguíneo medular, diminuindo a osmolaridade do interstício medular. Esses efeitos inibem a reabsorção de água e de NaCl. - Nas situações de retração de volume, a produção renal de prostaglandina é estimulada pelos altos níveis de angiotensina II e norepinefrina circulantes, sendo suprimida na expansão de volume. Assim, elas contrabalanceiam os efeitos vasoconstritores e poupadores de sódio da angiotensina II e norepinefrina. REABSORÇÃO E EXCREÇÃO RENAL DE ÁGUA - A reabsorção de um fluido isotônico ao plasma mantém o volume de fluido extracelular. - O rim pode variar de forma muito ampla o volume e a concentração de urina (de 0,5 a 2L por dia, e de 50 a 1400mOsm) devido a três características da função renal: formação da hipertonicidade medular, conservação da hipertonicidade medular e equilíbrio osmótico entre o fluido do ducto coletor e o interstício que o envolve. Formação da hipertonicidade medular: - Ela se deve a duas propriedades dos ramos ascendentes da alça de Henle: reabsorção de NaCl e impermeabilidade à água. - O mecanismo de absorção de NaCl sem absorção de água dessas porções é chamado de efeito unitário do sistema contracorrente, que é um gradiente de 200mOsm entre o lúmen tubular e o interstício, sendo este último mais concentrado. Como os fluidos não estão parados no lúmen tubular e rapidamente esse fluido que se tornou hipotônico é substituído por outro de tonicidade normal, há a multiplicação do efeito unitário, e a alça de Henle é considerada um sistema contracorrente multiplicador. - O caminho do fluido ao longo do segmento grosso ascendente, com consequente perda sucessiva de NaCl para a medula, forma diversas faixas horizontais de concentrações distintas de sal, sempre mantendo a diferença de 200mOsm entre o fluido no lúmen do segmento ascendente e a medula interna à sua volta. Porém, as faixas horizontais de concentração não afetam só o tubo ascendente, mas também o descendente, que apresenta permeabilidade à água. Dessa forma, o fluido no túbulo descendente começa com a mesma osmolalidade do meio ao seu redor, mas, ao passar para uma área de concentração maior, a água do fluido se difunde para a medula interna, visando "diluir" esse meio mais concentrado. Essa perda de água continua ao longo de toda a porção descendente, concentrando cada vez mais NaCl no lúmen tubular, até atingir os 1300mOsm na porção mais inferior da alça descendente. O fluido passa a circular pela porção ascendente e seu NaCl começa a ser captado. Esse processo de aumento gradual da osmolalidade na porção descendente e diminuição também gradual na porção ascendente é chamado de multiplicação do efeito unitário. - A água "perdida" pelo fluido luminal não altera a osmolalidade da faixa de medula ao seu redor, porque ela é rapidamente captada pelos vasos retos. Além disso, paralelamente à perda de água pela porção descendente, tem-se a captação de NaCl pela porção ascendente, gerando um equilíbrio que mantém as faixas de concentrações. Equilíbrio Osmótico entre o Fluido do Ducto Coletor e o Interstício que o Envolve: - A partir do início do ducto coletor, a osmolalidade do fluido tubular vai depender do nível de hormônio antidiurético circulante (ADH). Ele se tornará permeável à água sob influência desse hormônio, de modo que a osmolalidade intratubular pode aumentar até atingir 1400mOsm em sua porção final. Quando a liberação de ADH é inibida, a urina liberada pode atingir seus valores de osmolalidade mínimos (50mOsm). Conservação da hipertonicidade medular: Papel da Ureia - O Na+ e o Cl- são os principais solutos encontrados no interstício da região cortical e medular externa, enquanto a ureia é preponderante na região medular interna. - Essa elevada concentração local de ureia é devida à sua difusão (a favor do gradiente de concentração) a partir do túbulo coletor medular interno. - O ADH aumenta a permeabilidade à água dos túbulos coletores, gerando aumento da concentração de ureia no fluido tubular e facilitando sua difusão passiva. - A absorção de ureia também depende da captação de NaCl pelos segmentos ascendentes, criando os gradientes de osmolalidade que induzem captação de água e consequente concentração da ureia no fluido tubular. - A ureia, uma vez no interstício, se difunde para os segmentos finos da alça de Henle e para os vasos retos. Papel dos Vasos Retos - Os vasos retos são intimamente relacionados às estruturas tubulares na medula renal. Eles removem os sais, ureia e água que passam para o interstício durante o sistema de contracorrente da alça de Henle, mantendo as faixas do gradiente de osmolalidade. - O fluxo sanguíneo dos vasos retos tem sentido oposto ao do fluido tubular, de modo que o vaso reto ascendente está próximo à porção descendente da alça de Henle e vice- versa. - O vaso reto ascendente capta água e perde soluto, na região em que a alça descendente está perdendo água para o gradiente de osmolalidade. E o vaso reto descendente capta NaCl e perde água para o interstício medular, na região em que a alça ascendente joga NaCl no interstício. - Graças a essa diferença de fluxo, o sistema dos vasos retos é chamado sistema contracorrente permutador. METABOLISMO ÁCIDO-BÁSICO Adulto: Homem – 60% do peso corporal é de água. Mulher – 50% do peso corporal é de água. - Desses 60%, 2/3 compõem o líquido intracelular (LIC) e 1/3 o líquido extracelular (LEC). - A LEC apresenta ¾ no interstício e ¼ no plasma. - Produzimos 2 tipos de ácidos: ● Ácido carbônico (volátil – sai pelos pulmões) ● Ácidos não-carbônicos (não-voláteis) - Sistemas tampões: servem para evitar a variação grande do pH do sangue. 1. Tampões extracelulares: HCO3-, proteínas e fosfato. 2. Tampões intracelulares: proteínas, hemoglobina e fosfato. 3. Pulmões (eliminam CO2, deslocando o equilíbrio do HCO3- no sentido de consumo de H+). 4. Rins (elimina radicais ácidos). ● De 1 para 4, há uma hierarquia temporal. ● O HCO3- é o único sistema tampão aberto, está em grande quantidade e é muito utilizado na clínica. - Níveis normais do equilíbrio ácido-básico: pH – entre 7,36 e 7,44 HCO3- – entre 22 e 26 PCO2 – entre 35 e 45 Acidificação da urina: - É um papel do rim. - O rim possui 2 mecanismos para realizar esse papel: 1. Regeneração de HCO3- (no néfron proximal). 2.Secreção de H+ (no néfron distal). ● Acidez titulável. ● Excreção de amônio. - O pH da urina é baixo, entre 4,5 e 7. 1. Regeneração de HCO3- - A "reabsorção" de HCO3- do lúmen é indireta, uma vez que a molécula absorvida é o CO2. O HCO3- que some do lúmen não é o que reaparece na célula e, por isso, deve ser chamada de regeneração. - O HCO3- chega ao lúmen do túbulo proximal. Na membrana luminal, há o transportador NHE-3 (antiporte Na+/H+), fazendo com que o Na+ entre e H+ saia. Esse H+ se junta com o HCO3- tubular, formando CO2 e H2O. - O CO2 entra na célula, se junta com H2O e forma H+ e HCO3-. Esse H+ vai para a luz tubular pelo NHE-3, e o HCO3- vai para o sangue pelo transportador NBC-1 (simporte Na+/3 HCO3-). 2. Secreção de H+ - A secreção tubular de H+ para o lúmen pode ser feita pelos transportadores NHE (trocador Na+/H+), H+ATPase e H+/K+ATPase. - Para não lesar as estruturas tubulares, a maior parte do H+ é liberado na forma de NH4+ e sais ácidos, como H2PO4, NaH2PO4 e NH4Cl. Esses não modificam o pH da urina. A quantidade de H+ liberado em sua forma livre é cerca de 10% do produzido, e é o que determina o pH urinário. Acidez Titulável - Técnica que titula a urina contra NaOH, para calcular a quantidade desses sais ácidos. Excreção de amônio - O metabolismo proteico gera NH4+ no fígado. O NH4+ é tóxico, não podendo circular pelo sangue. Assim, ele se liga ao glutamato, formando glutamina. A glutamina então circula, chega ao rim, é filtrada e reabsorvida. Dentro da célula tubular, a glutamina se transforma novamente em NH4+ e glutamato. O glutamato é metabolizado, e o NH4+ é secretado na luz tubular. METABOLISMO HIDROSSALINO - Líquido extracelular: ● Excesso de Na+ → hipervolemia/estado edematoso. ● Depleção de Na+ → hipovolemia/contração do LEC. - Osmolalidade: ● Excesso de H2O hiponatremia ● Depleção de H2O hipernatremia - A osmolalidade da urina é maior em antidiurese do que em diurese. - Clearance osmolar: quantidade de água necessária para excretar a carga osmótica ingerida numa solução isosmótica ao plasma. Cosmol. = Uosm x V / Posm - Clearance de água livre: água livre excretada ● CH2O negativo = reabsorção de água e urina concentrada. ● CH2O positivo = excreção de água e urina diluída. DIURÉTICOS • Diuréticos osmóticos • Inibidores da anidrase carbônica • Diuréticos de alça • Tiazídicos • Bloqueadores do canal de sódio • Inibidores da aldosterona • Bloqueadores do receptor AVP2 • Inibidores de aquaporinas Diuréticos osmóticos: Ex: manitol. - Mecanismo físico. - É injetável. Inibidores da anidrase carbônica: Ex: acetazolamida e metazolamida - Agem no néfron proximal. - Prejudica a regeneração de HCO3-, levando à uma acidose metabólica e bicarbonatúria. - Não é usado como mecanismo diurético, e sim para o mecanismo ácido-básico (para criar acidose). - Diurese alcalina inicial de curta duração. Diuréticos de alça: Ex: furosemida - Não são filtrados no rim, mas são secretados no túbulo proximal, indo bloquear o transportador triplo NKCC2. Isso prejudica a concentração do interstício medular - O paciente urina muito. - Retira K+ do organismo, eliminando-o na urina. - Depleta Ca2+ e Mg2+, pois prejudica sua reabsorção. CH2O = V – Cosm - Significativo aumento na excreção de Na+. Tiazídicos: - Bloqueiam o transportador Na+/Cl- no túbulo distal - Retira sal do corpo, sendo muito usado para tratar hipertensão. - Também são secretados no túbulo proximal. - Redução na excreção de Ca2+, por aumento de sua reabsorção proximal. - Levam à hipocalemia e à depleção de Mg2+ Diuréticos poupadores de potássio • Inibidores do canal de sódio • Inibidores da aldosterona - Inibem a reabsorção de Na+. - Reduzem a excreção de Ca2+ e Mg2+. - Levam à hipercalemia e à acidose. Bloqueadores do receptor de ADH: - Aumentam o débito urinário às custas de água livre, com reduzida eliminação de solutos. - Indicados em casos de hiponatremia.
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