Metabolismo da Diabetes Mellitus

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METABOLISMO NA DIABETES MELLITUS
INTRODUÇÃO
· A regulação hormonal do metabolismo da glicose é essencial para a homeostase – o funcionamento das vias metabólicas depende da atuação recíproca da insulina e do glucagon. Problemas na secreção ou na percepção da insulina têm impactos graves em todas as vias metabólicas.
· A diabetes mellitus caracteriza-se como desordem metabólica em que são apresentados altos níveis de glicose plasmática por longo período.
· A diabetes mellitus é uma doença multifacetada – para qualquer tipo de diabetes mellitus, há uma desordem na sinalização de insulina.
· A diabetes tipo I é uma doença autoimune relativamente rara, na qual há destruição das células-β, o que impede a produção e secreção de insulina e causa hiperglicemia.
· A diabetes tipo II é uma doença adquirida e herdada, e é causada pela resistência à insulina produzida (vias de sinalização alterada ou mal funcionamento do receptor).
· Os sintomas apresentados são polifagia, perda de peso (na tipo I e na tipo II não tratada), ganho de peso (no tipo II no início do tratamento ou quando está se desenvolvendo), poliúria (com urina doce), polidipsia, lesões constantes com cicatrização ruim...
· Para ambos os tipos de diabetes mellitus, há um contínuo de condições – normal → pré-diabético → diabético.
· A diabetes tipo II é a mais comum e está relacionada às dietas contemporâneas, que envolvem muita ingestão de carboidratos e gorduras, que irá gerar obesidade, fator que é uma das predisposições da diabetes.
INSULINA
· A produção e secreção de insulina ocorre nas células-β – o GLUT 3 insensível à insulina permite a entrada da glicose, que entrará no ciclo de Krebs e na fosforilação, gerando aumento de ATP. A presença do ATP faz com que um canal de potássio se feche, e, pela mudança do potencial elétrico, isso faz com que um canal de cálcio dependente de voltagem se abra. O cálcio estimula a movimentação de vesículas de insulina para fora das células.
· O GLUT 4 é insulinodependente – possui a cascata de sinalização.
· A insulina está relacionada com o fígado lipogênico, em que se estoca glicose na forma de glicogênio e ácidos graxos no próprio fígado ou em outros tecidos, como no adiposo.
· Ela também estimula o transporte de GLUT 4 para a membrana, faz o músculo sintetizar glicogênio e ativar as vias metabólicas das proteínas (aumenta a captação de aminoácidos) e o tecido adiposo recebe os ácidos graxos vindos do fígado.
DIABETES TIPO I
· É uma doença autoimune desencadeada por fatores ambientais como stress e infecções. Há a produção de anticorpos pelo linfócito B que atacam: a insulina, as células-β, os transportadores de zinco 8 (proteína das vesículas secretoras de insulina) e o glutamato descarboxilase (GAD – que impede a formação de GABA).
· As consequências metabólicas da DTI são semelhantes às da DTII não tratada.
DIABETES TIPO II
· Um conjunto de patologias relacionado ao metabolismo precede a diabetes tipo II – o processo de resistência à insulina é um fenômeno poligênico (com muitas explicações), sendo uma delas o excesso de tecido adiposo, ou seja, o excesso de TAG armazenados provenientes do consumo excessivo de alimentos.
· Anteriormente ao diagnóstico definitivo da diabetes tipo II, o paciente desenvolve uma síndrome metabólica caracterizada pela resistência à insulina, dislipidemias, esteatose hepática e hiperglicemia.
· Em uma pessoa magra, os adipócitos são pequenos e a absorção de gordura pelo tecido é normal. 
· Já em uma pessoa obesa, os adipócitos são maiores, demonstrando que o limite dos adipócitos foi atingido, o que começa a desencadear uma resposta inflamatória pela proteína quimiotaxia de macrófagos (MPC-1), que atrai os macrófagos. Os macrófagos chegam no local e interferem com o metabolismo das células, produzindo o fator de necrose tumoral α (TNF-α). O TNF-α faz com que os adipócitos comecem a exportar os ácidos graxos no músculo de forma desordenada (ectópicos), o que atrapalha o funcionamento dos transportadores de glicose (ex.: GLUT 4), iniciando o processo de resistência à insulina.
· A TNF-α afeta as proteínas do processo de transdução de sinal, como a IRS-1 e a PI3K, diminuindo a potência do sinal de produção de insulina. 
· Para compensar a resistência, as células-β passam a produzir mais insulina – por isso que no início da doença o nível de glicose no sangue fica igual, mas o nível de insulina aumenta muito.
· Aumentando a glicemia, aumenta-se a pressão sobre as células-β – chega em um ponto que a produção não será suficiente, então a tolerância à glicose vai diminuir e as células-β vão produzindo cada vez menos, pois não estão preparadas para produzir tanto hormônio assim, estando sobrecarregadas (hiperinsulinêmica), e logo falhando e morrendo.
· A concentração de insulina, então, cai.
· A tolerância à glicose é a capacidade do organismo de normalizar a glicemia após a refeição.
· Quando há pouca insulina circulando e resistência a ela aumentando, o paciente vai encaminhando para a diabetes. 
· Sem a entrada de glicose, o metabolismo está em um estado de jejum permanente (não funcionamento dos GLUT 4).
1. O fígado, agora glicogênico, começa a produzir glicose para compensar o estado de jejum, piorando a condição metabólica. Os músculos produzem lactato para enviar ao fígado e lá ocorrer a gliconeogênese. O estado geral do paciente vai deteriorando.
2. Os ciclos de Cori e glicose-alanina são realizados de forma incompleta.
3. Nos tecidos, a lipólise passa a ser a principal forma de obtenção de energia.
4. O aumento da circulação de ácidos graxos pela quebra de lipídeos resulta na maior chance de aterosclerose.
SINTOMAS 
· Glicosúria – há tanta glicose no organismo que o corpo já não consegue mais reabsorver, e portanto ela é eliminada na urina.
· Poliúria – como a glicose tem uma grande afinidade com a água, há uma eliminação de urina constante.
· Polidipsia – sede em excesso pela perda constante de urina.
· Formação de corpos cetônicos – diminui o pH do sangue (cetoacidose diabética, levando à hiperventilação). É extremamente grave, levando ao quadro de quase morte. É mais comum na DTI.
HIPERGLICEMIA
· Na diabetes, a concentração de glicose que passa pelos rins excede o limiar de reabsorção – relembrar a atuação do simportador de Na/Glc, que faz o transporte ativo secundário.
· O sódio é transportado ativamente e a glicose é transportada ativamente, do lúmen para a célula. O simportador fica sobrecarregado, não conseguindo transportar a glicose para a célula, gerando glicosúria.
· GLUT-2 realiza transporte passivo de glicose (célula → lúmen).
· Bomba de sódio/potássio – transporte ativo. 
· Aumenta a chance de formação de proteínas glicadas, que podem levar aos produtos finais de glicação avançada (AGEs) – isso leva à chance de formação de hemoglobina glicada (HbA1c), que é prejudicial ao corpo e funciona como um marcador de diabetes.
· Hemoglobina glicada – só é destruída depois de 3 a 4 meses depois desse pico de glicemia alta.
· Ocorre resposta inflamatória à alta de glicose circulante no sangue, podendo causar micro e macroangiopatias/nefropatias/retinopatias, gerar um processo de aterosclerose (grande calibre) ou morte capilar e eventual tecidual (pequeno calibre).
· Algumas células não precisam do sinal de insulina pra importar glicose, como a da retina, pois possuem GLUT insulino-independentes. Isso irá ativar outra via metabólica, a dos polióis (de açúcares reduzidos) – conversão de glicose em sorbitol, que é mais osmoticamente ativo, permitindo a entrada de mais água. Na retina, isso é muito perigoso, podendo levar ao surgimento de cataratas. Ao mesmo tempo, o excesso de glicose danifica os vasos da retina (retinopatia).
OUTROS TIPOS DE DIABETES MELLITUS
· Cerca de 5% dos casos de diabetes.
· MODY – diabetes monogênica: causada pelo defeito em um único gene (produção de células-β, insulina, receptores...). Consequências parecidas à tipo I e II (poligênicas).
· Gestacional: no 2º ou 3º trimestre, causado por uma parte materna (hormônios hiperglicemiantes durantea gravidez) e outra placentária (hormônios hiperglicemiantes, resistência FT, destruição de insulina). Geralmente é temporário mas é um fator de risco para a diabetes tipo II. Precisa ser tratado durante a gravidez para evitar afetar o feto.
· Insulina → GRB2 e SOS → leva à mitose → crescimento excessivo do feto.
TRATAMENTO
· O objetivo de um tratamento da diabetes é prevenir suas complicações, mantendo a glicemia perto do normal.
DIABETES TIPO I
· Insulina exógena (tipos diferentes com padrões de liberação diferente – tempo maior ou menor de liberação).
DIABETES TIPO II
· Exercício regular e dieta – aumenta a sensibilidade de insulina, a utilização de carboidratos e a formação de mitocôndrias, podendo reverter o quadro de diabetes. 
· Metformina – inibe a glicose 6-fosfatase, que diminui a capacidade do fígado de exportar glicose pro sangue e diminui a glicogenólise, e inibe o complexo I na mitocôndria, estimulando o músculo a usar mais glicose lá na fosforilação, além de ativar a AMPK, que ativa as vias catabólicas, como a da glicose e aumenta a captação de glicose no músculo.
· Sulfonilureias – atuam nas células-β, inibindo os canais de potássio, mudando o potencial elétrico, e abrindo o canal de cálcio e estimulando a secreção de insulina. Se a diabetes tiver muito desenvolvida, isso não fará diferença.