Alteraçes Gênicas (mutações somáticas mutações cromossômicas) (Euploidias Haploidia Poliplidia) e muito mais.

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Alterações Genéticas 
 Mutações 
 ● Em geral, a replicação do DNA se dá de maneira correta; eventualmente, 
 podem ocorrer erros nesse processo, que constituem fonte de variabilidade, 
 a qual é um componente essencial no processo da evolução. 
 ● As alterações hereditárias do material genético de um organismo, 
 decorrentes de erros de replicação antes da divisão celular e não causadas 
 por recombinação ou segregação , são denominadas mutações. 
 ● O termo mutante refere-se a um fenótipo incomum ou à expressão do gene 
 que sofreu a mutação. 
 ● O fenótipo comum ou a expressão fenotípica do gene inalterado é 
 denominado tipo selvagem. 
 ● Mas nem todas as mutações são detectáveis fenotipicamente , podendo, no 
 entanto, ser verificadas no nível molecular. 
 ● Na espécie humana, uma mutação provavelmente será reconhecida mais 
 pelos seus efeitos prejudiciais, causando um transtorno ou uma doença, do 
 que por seus efeitos benéficos, como o aumento da resistência a infecções 
 ou o aumento da sobrevivência. 
 ● As modificações hereditárias que ocorrem num lócus gênico específico são 
 chamadas mutações gênicas , de ponto ou pontuais, que podem envolver 
 substituição, adição ou perda de uma única base. 
 ● Se as modificações forem maiores, alterando os cromossomos, elas são 
 denominadas mutações cromossômicas, sendo mutações estruturais as 
 que modificam a estrutura dos cromossomos e mutações numéricas as que 
 alteram o seu número. 
 ● Em geral, esses tipos de mutações são denominados alterações ou 
 anomalias cromossômicas. 
 MUTAÇÕES GÊNICAS 
 ● Espontâneas: quando ocorrem sem que haja a interferência 
 conhecida de qualquer agente capaz de provocá-las 
 ● Induzidas: quando ocorrem em frequência aumentada pela ação de 
 agentes físicos e/ou químicos conhecidos, denominados agentes 
 mutagênicos. 
 Agentes mutagênicos 
 ● A maioria desses agentes atua diretamente sobre o DNA, seja 
 alterando uma determinada base, seja incorporando-se ao mesmo. 
 ● A frequência de mutações denomina-se taxa de mutação e é 
 expressa pelo número de mutações por lócus, por gameta e por 
 geração. 
 ● Obs: Na espécie humana, a taxa média de mutações está em torno 
 de 1/100.000/lócus/geração. Essa taxa pode ser aumentada pela 
 ação de agentes mutagênicos. 
 Tipos de mutações genéticas 
 Substituição de base: apresentam denominações diferentes, de acordo 
 com o tipo de bases que envolvem. 
 ● Quando a substituição abrange bases do mesmo tipo, isto é, 
 substituição de uma purina por outra purina ou de uma pirimidina por 
 outra de igual tipo, ela é denominada transição. 
 Exemplos: 
 ● Purina → purina ACG (treonina) → GCG (alanina) 
 ● Pirimidina → pirimidina ACA (treonina) → AUA (isoleucina). 
 ● Quando a substituição envolve bases de tipos diferentes, isto é, troca 
 de uma purina por uma pirimidina, ou vice-versa, a mutação 
 chama-se transversão 
 Exemplos: 
 ● Purina → pirimidina AAG (lisina) → ACG 
 (treonina); 
 ● Pirimidina → purina UGC (cisteína) → UGG (triptofano) 
 ● Quando a substituição de base ocasiona a troca de um aminoácido, é 
 denominada mutação com sentido trocado ou incorreto. 
 ● Seu efeito sobre a proteína depende da natureza da substituição do 
 aminoácido. A substituição do aminoácido na cadeia polipeptídica pode 
 levar a uma proteína alterada, com redução ou perda da sua atividade 
 biológica, ou pode acarretar também uma proteína semelhante à normal, 
 sem qualquer efeito funcional. 
 ● Se a substituição fizer surgir um dos três códons terminais finalizando 
 prematuramente a síntese proteica, ela se chama mutação sem sentido. 
 Conforme seu efeito, as substituições também se 
 classificam em: 
 1. Diretas – Substituições de base que resultam na troca do aminoácido 
 original para um novo aminoácido. 
 Exemplo: UUU (fenilalanina) → UUA (leucina). 
 2. Reversa s– Responsáveis pelo processo inverso, quando ocorrem no 
 mesmo ponto. 
 Exemplo: UUA (leucina) → UUU (fenilalanina). 
 3. Silenciosas – Quando a mudança implica um códon sinônimo, que não 
 altera o aminoácido. 
 Exemplo: UUU (fenilalanina) → UUC (fenilalanina). 
 4. Neutras – Quando a substituição de base resulta em troca de aminoácido, 
 mas isso não afeta a atividade da proteína. 
 Deleção ou inserção de bases: 
 ● Quando se trata de três bases adjacentes, ou de múltiplos de três bases, 
 há perda ou adição de aminoácidos na cadeia polipeptídica, mas a fase de 
 leitura das bases da sequência restante não se altera, embora o 
 polipeptídio possa não ser funcional. 
 ● Quando essas mutações não envolvem três bases ou múltiplos de três 
 bases, a leitura se altera até o fim da cadeia, e geralmente o polipeptídeo 
 resultante é não funcional. 
 Mutações no DNA não codificador 
 ● Podem ser inócuas fenotipicamente, a menos que ocorram em 
 sequências do DNA relacionadas com a regulação dos genes 
 estruturais ou na junção da emenda entre íntrons e éxons. 
 ● As mutações nas sequências reguladoras podem afetar o nível da 
 expressão gênica, enquanto as mutações na junção da emenda 
 podem causar perda de sequências codificadoras (perda de éxons) 
 ou retenção de sequências não traduzidas (manutenção de íntrons) 
 na molécula de RNA mensageiro, ocasionando erro no 
 encadeamento (splicing). 
 ● As mutações das junções da emenda parecem ocorrer mais 
 comumente em genes do colágeno, sendo a base mutacional para a 
 osteogênese imperfeita. 
 Mutações estáveis ou fixas 
 ● Quando são transmitidas inalteradas às gerações seguintes. 
 ● Abrangem as substituições, deleções e inserções de bases 
 Mutações instáveis ou dinâmicas: 
 ● Quando sofrem alterações ao serem transmitidas nas famílias. 
 ● Consistem em sequências de trincas repetidas que ocorrem em 
 número de cópias aumentadas (amplificação ou expansão de 
 trinucleotídeos) constituindo as mutações básicas para muitas 
 doenças de herança monogênica, inclusive a doença de Huntington, 
 deficiência mental determinada pelo X frágil e distrofia miotônica. 
 Segundo seus efeitos fenotípicos: 
 ● As mutações podem ser classificadas em dois tipos: 
 ● Mutações de perda de função: que reduzem ou eliminam a função 
 de seu produto gênico, podendo ser dominantes ou recessivas 
 ● Mutações de ganho de função: que resultam em um produto gênico 
 com função reforçada ou nova, sendo geralmente dominantes 
 ● Qualquer tipo de mutação, desde uma mutação pontual até a deleção 
 de um gene inteiro, pode acarretar a perda de função; as mutações 
 que resultam na perda absoluta da função são chamadas de 
 mutações nulas. 
 ● O ganho de função pode ser devido a uma mudança na sequência de 
 aminoácidos do polipeptídeo, atribuindo-lhe uma nova atividade, ou a uma 
 mutação na região reguladora do gene, que o leva a se expressar em 
 níveis mais elevados, ou à síntese do gene em ocasiões e locais incomuns. 
 Mutações segundo o tipo de célula em que 
 ocorrem e seus efeitos: 
 As mutações que ocorrem nas células somáticas (mutações somáticas): 
 ● Acarretam maior prejuízo para o indivíduo. 
 ● Nos adultos, se atingirem células em divisão,podem causar tumores e 
 outras lesões degenerativas. 
 ● Se atingirem um zigoto, embrião ou feto, essas mutações podem causar 
 mosaicismo, sendo que o grau deste último dependerá do período do 
 desenvolvimento em que as mutações ocorreram 
 As mutações que ocorrem nas células da linhagem germinativa (mutações 
 gaméticas): 
 ● São transmitidas às futuras gerações. 
 ● Em geral não causam prejuízo ao seu portador, mas, dependendo do tipo 
 de dano, poderão acarretar redução da fertilidade. 
 MUTAÇÕES CROMOSÔMICAS 
 ● A estabilidade do número e da morfologia dos cromossomos em qualquer 
 organismo é fundamental para o seu desenvolvimento harmonioso, 
 resultando em um indivíduo física e psicologicamente normal. 
 ● Como os cromossomos contêm os genes, qualquer mudança em sua 
 estrutura ou número pode alterar a expressão gênica, produzindo umindivíduo fenotipicamente inviável ou anormal 
 ● Mutações numéricas: 
 As alterações numéricas correspondem à perda ou ao acréscimo de um ou 
 mais cromossomos e podem ser de dois tipos: euploidias e aneuploidias. 
 ● 1. As euploidias são alterações que envolvem todo o genoma, originando 
 células cujo número de cromossomos é um múltiplo exato do número 
 haploide característico da espécie. Os principais tipos de euploidias são: 
 Haploidia (n) – Quando os cromossomos apresentam-se em dose 
 simples como nos gametas. 
 ● A haploidia pode ser um estado normal em alguns organismos. 
 ● É considerada anormal quando ocorre nas células somáticas de 
 organismos diploides e, nesse caso, os indivíduos excepcionais 
 haploides são pequenos e geralmente estéreis. 
 Poliploidia – Quando os cariótipos são representados por três 
 (triploidia, 3n), quatro (tetraploidia, 4n) ou mais genomas.Na espécie 
 humana não se conhecem indivíduos que sejam totalmente poliploides 
 (3n ou 4n). 
 ● Quase todos os casos de triploidia ou tetraploidia são observados em 
 abortos espontâneos. 
 ● Os raros casos relatados que chegaram atermo (3n) eram natimortos 
 ou tiveram morte neonatal. 
 Obs: A triploidia pode ser causada por um erro na fase de maturação da 
 ovulogênese ou da espermatogênese, na divisão meiótica, levando, por 
 exemplo, à retenção de um corpúsculo polar ou à formação de um 
 espermatozoide diploide. A triploidia pode ser causada também pela 
 fertilização de um óvulo por dois espermatozoides, fenômeno conhecido 
 como dispermia. 
 2. As aneuploidias São alterações que envolvem um ou mais 
 cromossomos de cada par, dando origem a múltiplos não exatos do 
 número haploide característico da espécie. 
 ● Elas decorrem da não disjunção ou não separação de um ou mais 
 cromossomos durante a anáfase I e/ou II da meiose ou na anáfase 
 da(s) mitose(s) do zigoto. 
 ● A não disjunção ocorre mais frequentemente durante a meiose e 
 pode se dar tanto na primeira como na segunda divisão. 
 ● Se ela ocorrer na primeira divisão, o gameta com o cromossomo em 
 excesso, em vez de ter apenas um dos cromossomos de um 
 determinado par, terá os dois cromossomos de um mesmo par, sendo um 
 de origem materna e o outro de origem paterna. 
 ● Se a não disjunção ocorrer na segunda divisão meiótica, ambos os 
 cromossomos do mesmo par (no gameta que ficou com o excesso de 
 cromossomos) serão de origem idêntica: ou materna ou paterna 
 Obs : A não disjunção pode ocorrer nas primeiras divisões mitóticas após a 
 formação do zigoto. Isso poderá, no entanto, resultar na presença de duas 
 ou mais linhagens celulares diferentes no mesmo indivíduo, fenômeno 
 conhecido como mosaicismo 
 ● Outro mecanismo responsável pelas aneuploidias é a perda de um 
 cromossomo, provavelmente devido a um “atraso” na separação de um dos 
 cromossomos, durante a anáfase 
 As principais aneuploidias são: 
 ● Nulissomia – quando há perda dos dois membros de um par cromossômico 
 (2n-2). As nulíssimas são, em geral, letais. 
 ● Monossomia – quando há perda de um dos cromossomos do par, isto é, 
 quando o número de cromossomos da célula for 2n-1. As perdas de 
 cromossomos ou de segmentos cromossômicos têm-se mostrado mais 
 deletérias do que a adição. 
 ● Trissomia – quando um mesmo cromossomo apresenta-se repetido três 
 vezes (2n+1), em vez de duas, como seria normal. As trissomias são as 
 alterações numéricas mais importantes sob o ponto de vista clínico. Como 
 a maioria das alterações cromossômicas na espécie humana, elas estão, 
 em geral, associadas a malformações congênitas múltiplas e deficiência 
 mental. Exemplo: trissomia do cromossomo 21 ou síndrome de Down 
 ● Tetrassomia – na qual um cromossomo está representado quatro vezes 
 (2n+2). Exemplo: síndrome do tetra X (44 + XXXX ou 48, XXXX). 
 ● Trissomia dupla – corresponde à trissomia de dois cromossomos 
 pertencentes a pares diferentes (2n+1+1). Exemplo: trissomia do 21 e do 
 par sexual (44 + XXY + 21 ou 48, XXY, + 21) 
 ● Alterações estruturais: As alterações estruturais são mudanças na 
 estrutura dos cromossomos, que resultam de uma ou mais quebras 
 em um ou mais cromossomos, com subsequente reunião em uma 
 configuração diferente, formando rearranjos balanceados ou não. 
 ● Nos rearranjos balanceados, o complemento cromossômico é 
 completo, sem perda nem ganho de material genético. 
 ● Consequentemente, os rearranjos balanceados são praticamente 
 inofensivos, com exceção dos raros casos em que um dos pontos de 
 quebra danifica um gene funcional importante. 
 ● Quando um rearranjo cromossômico é não balanceado, o 
 complemento cromossômico contém uma quantidade incorreta de 
 material cromossômico e os efeitos clínicos são geralmente muito 
 graves. 
 As quebras podem ocorrer espontaneamente ou 
 pela ação de agentes externos. 
 ● Como radiações, drogas, vírus, etc 
 ● Cada quebra em um cromossomo ou cromátide produz duas 
 extremidades, as quais podem ser envolvidas em um dos três tipos 
 de eventos seguintes: 
 1. As extremidades rompidas podem se unir novamente, restaurando a 
 estrutura original do cromossomo. 
 2. As extremidades rompidas não tornam a ligar-se e o segmento 
 cromossômico acêntrico (sem centrômero) perde-se em uma divisão 
 celular subsequente, enquanto o outro segmento, com o centrômero, fica 
 deficiente. 
 3. Um ou mais segmentos quebrados de um cromossomo podem se unir 
 a outro cromossomo ou a segmentos cromossômicos. 
 ● As alterações na estrutura dos cromossomos são classificadas em 
 dois tipos: 
 ● Aquelas nas quais h á alteração no número de genes deleções, 
 duplicações, cromossomos em anel e isocromossomos. 
 ● Aquelas nas quais há mudança na localizaçãodos genes inversões e 
 translocações. 
 Deleções ou deficiências 
 ● São perdas de segmentos cromossômicos, as quais podem ocorrer como 
 resultado de uma simples quebra, sem reunião das extremidades 
 quebradas – deleção terminal 
 ● Ou de uma dupla quebra, com perda de um segmento interno, seguida da 
 soldadura dos egmentos quebrados – deleção intersticial. 
 Duplicação 
 ● Repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do 
 número de genes 
 ● A maioria das duplicações resulta de um crossing-over desigual entre 
 cromátides homólogas, durante a meiose, produzindo segmentos 
 adjacentes duplicados e/ou deletados. 
 ● As duplicações são mais comuns e menos prejudiciais do que as 
 deficiências, concluindo-se que o excesso de genes geralmente é menos 
 prejudicial do que a falta deles. 
 ● Esse tipo de alteração cromossômica estrutural é considerado importante 
 sob o aspecto evolutivo, uma vez que genes duplicados podem, por 
 mutação, dar origem a novos genes,com novas funções 
 Cromossomo em anel 
 ● Alteração que ocorre quando um cromossom apresenta duas deleções 
 terminais e as suas extremidades, agora sem os telômeros, tendem a 
 reunir-se, levando à formação de um cromossomo em anel 
 ● Os fragmentos rompidos, acêntricos, perdem-se. Esse tipo de alteração 
 estrutural geralmente apresenta instabilidade durante a divisão celular. 
 Isocromossomo 
 ● Forma-se quando a divisão do centrômero, durante a divisão celular, dá-se 
 transversalmente, em vez de longitudinalmente. 
 ● Como consequência dessa divisão anormal, os dois cromossomos 
 resultante apresentam-se com braços iguais (metacêntricos), sendo 
 duplicados para um dos braços originais e deficientes para o outro 
 Inversão 
 ● Uma mudança de 180o na direção de um segmento cromossômico. 
 ● Para ocorrer inversão, é necessária uma quebra em dois sítios 
 diferentes do cromossomo,seguida pela reunião do segmento 
 invertido. 
 ● Dependendo do envolvimento ou não do centrômero, a inversão pode 
 se diferenciar em pericêntrica (quando o centrômero situa-se dentro 
 segmento invertido) e paracêntrica (quando o centrômero situa-se 
 fora do segmento invertido) 
 ● As inversões são rearranjos balanceados e raramentecausam 
 problemas nos portadores, a menos que um dos pontos de quebra 
 danifique um gene funcional importante. 
 ● Certas inversões que não causam qualquer problema clínico nos 
 portadores balanceados podem causar significante desequilíbrio 
 cromossômico para a descendência, com importantes consequências 
 clínicas. 
 ● Esse desequilíbrio cromossômico é resultante de problemas de 
 pareamento e segregação dos cromossomos durante a meiose 
 ● Um indivíduo portador balanceado de uma inversão pericêntrica pode 
 produzir gametas não balanceados, se ocorrer um crossing-over 
 dentro do segmento invertido durante a meiose I, quando se forma 
 uma alça de inversão do cromossomo, na tentativa de manter o 
 pareamento dos segmentos homólogos na sinapse 
 ● O resultado será um cromossomo normal, dois cromossomos 
 recombinantes complementares, ambos com deleções de alguns 
 segmentos e duplicações de outros, e um cromossomo com a 
 inversão. 
 Translocação 
● Nesse tipo de alteração, há transferência de segmentos de um cromossomo 
 para outro,geralmente não homólogo. 
● As translocações ocorrem quando há quebra e dois cromossomos, seguida 
 de troca dos segmentos quebrados. 
● Nas translocações recíprocas, há trocas de segmentos entre os 
 cromossomos que sofreram quebras. 
● Nas não recíprocas, o segmento de um cromossomo liga-se a outro, mas 
 não há troca entre eles. Para tanto, é necessário haver pelos menos três 
 quebra 
● As translocações robertsonianas ou fusões cêntricas formam um tipo 
 especial de translocação, em que dois cromossomos acrocêntricos sofrem 
 quebras nas regiões centroméricas, havendo troca de braços 
 cromossômicos inteiro.