M1-P6 DivisãoCiclo Celular

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Amanda Lima - Turma XXVII
Problema 6
“Divisão celular tem a ver
com o câncer”
Divisão/Ciclo Celular
● Definir o ciclo celular
e suas fases;
Série complexa de fenômenos que culmina
com a distribuição do material genético
duplicado nas células-filhas.
A capacidade de reprodução é fundamental
para célula, já que de um zigoto
(segmentação da célula-ovo - interfase
reduzida a “S”-, apenas duplicação nuclear
até nas células do blastocisto serem
recuperadas relação nuleocitoplasmática
das cel. somáticas) são formadas bilhões
de células.
● Células neurais passam a vida toda
em interfase (G1=G0), não
possuem ciclinas e quinases
dependentes de ciclinas. (produção
inibida)
Além da necessidade de renovação celular,
principalmente de células como os
eritrócitos que a cada 120 dias o fazem.
Essa reprodução celular deve ser regulada
de modo perfeito para que a formação de
novas células compense as perdas e o
equilíbrio seja mantido.
Serve para: crescimento corporal;
substituir células envelhecidas/morte
programada; reparo de feridas.
A célula passa por 2 períodos
fundamentais: a interfase e a divisão
celular (mitose ou meiose).
A interfase por muito tempo foi
considerado um período de repouso,
porém é o momento de ocorrência das
funções mais importantes da célula. A
maioria das células passa maior parte da
sua vida assim (neurônios passam a vida
toda), quando todos os seus componentes
se duplicam.
A divisão celular é a separação final das
unidades moleculares e estruturais
anteriormente duplicadas. Não há síntese
de RNA porque o DNA está muito
compactado (declina na prófase tardia
rapidamente e desaparece na metáfase e
anáfase, começa a se recuperar na telófase)
● Descrever a mitose
(centrossomas,
cinetócoros, fuso
mitótico e citocinese);
Série de fenômenos pelos quais os
materiais duplicam-se e depois separam-se
em partes virtualmente iguais entre
células-filhas (todos os componentes),
além de compreender o problema da
continuidade dos cromossomos como
entidades que se autoduplicam.
Figura 18.3
1. PRÓFASE:
- Espiralização da cromatina
(curtas e grossas), os centrômeros
(constrições primárias tornam-se
visivéis (associação com
cinetócoros, placas proteicas,
externas)
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obs.: proteínas nucleares
(HISTONAS) → formando os
nucleossomos →conjunto dos
nucleossomos ao longo da
fita (“colar de contas”) chama-se
CROMATINA→
cromatina se condensa,
encurtando e condensando o
cromossomo → os cromossomos
replicados são chamados
de CROMÁTIDES-IRMÃS.
- Fuso mitótico: se organiza no
começo, desaparece no final;
armação estrutural composta por
microtúbulos; controlam posição
dos cromossomos e sua repartição
entre as células-filhas; surgem da
duplicação do centrossomos que
vão para polos opostos;
Microtúbulos:
Capacidade empuxo (prófase) e tração
(anáfase) [alongamento e encurtamento]
sobre cinetocóros//cromossomos
- as tubulinas livres estão em
equilíbrio com as tubulinas do
microtúbulos; aqui são
desconstruídos os microtúbulos da
interfase e construídos os do fuso,
ou seja, só há microtúbulos
pertencentes ao fuso na célula.
- Cromossomos aproximam-se da
carioteca (mov. centrífugo) para
desintegração do envoltório
nuclear.
- constrições secundárias nos
cromossomos: 13, 14, 15, 21, 22
- Célula esférica (s/ citoesqueleto),
sem contato com células vizinhas
ou com matriz extracelular.
- Fragmentação em vesículas do
complexo de Golgi e o RE,
desaparecimento do nucléolo.
2. Prometáfase:
- Desintegração do envoltório
nuclear, lâmina nuclear
despolimerização dos
laminofilamentos (serinas das
laminas fosforiladas),
desintegração da carioteca pela
formação de vesículas ligadas a
complexos do poro)
- aparente desordem dos
cromossomos.
- Conexão das fibras cinetocóricas
do fuso aos cinetócoros* dos
cromossomos, não simultâneo,
apresenta movimento de
distanciamento e aproximação até
que haja equilíbrio das forças.
Cinetocóro: aderidos aos centrômeros, os
quais ligam cromátides através das
coesinas. Estrutura trilaminar com 2
camadas densas (50nm) e uma
intermediária (25nm).
Face externa convexa com coroa fibrosa
(implantam-se 30-40 microtúbulos
associados a prot. motoras das famílias da
dineína e cinesina), face interna plana com
as fibras de cromatina que entram na
camada densa, dobram-se e mantém o
cinetócoro ligado ao cromossomo.
Figura 18.6
Esclerodermia gera anti-corpos CREST
que reagem contra cinetócoros, forma
usados como marcadores. Genes presentes
nos centrômeros (DNA satélite repetitivo,
centrômero)
6 proteínas: CENP-A (Histona H3
modificada), CENP-B - fibras de
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cromatina do centrômero que entram na
camada densa do cinetócoro - CENP-C -
camada densa do cinetócoro entre fibras
de cromatina que unem ao centrômero-
CENP-D - desconhecida - CENP-E
(cinesina, também externa), CENP-F -
camadas densa externa do cinetócoro,
reforçam ancoragem dos microtúbulos
- Fibras polares conectam-se de um
polo a outro, além do plano
equatorial da célula.
- Fibras do áster curtas em todas as
direções, terminações livres
3. Metáfase:
- Condensação máxima dos
cromossomos, ordenados no
quadro da célula.
- As placas cinetocóricas ficam
orientadas para os polos opostos.
- Equilíbrio nas forças que as fibras
do fuso exercem sobre os
cinetócoros, cromossomos imóvei
no equador celular.
4. Anáfase:
- rompe-se o equilíbrio entre as
forças exercidas nos cinetócoros.
- partição das coesinas dos
centrômeros (simultâneo)
- Migração das cromátides
(cromossomos-filhos) para os
pólos. [formato de V pelo
cromossomo]
Anáfase A:
- teoria do equilíbrio dinâmico= o
encurtamento das fibras
cinetocóricas causam sua
despolimerização e
consequentemente a movimentação
dos cromossomos para os polos;
- teoria do deslizamento:
despolimerização + proteína de
movimento nos cinetócoros e as
fibras são um trilho.
- centrômero precede o cromossomo
na “corrida”, relacionar com os
tipos de cromossomo (meta, sub e
acrocêntricos)
Anáfase B:
- O distanciamento ocorre com os
deslizamentos das proteínas motoras
bipolares do tipo cinesina que se
encontram nas fibras polares do corpo
intermediário.
Figura 18.4
- encurtamento dos microtúbulos das
fibras cinetocóricas e alongamento
das fibras polares da zona
equatorial - corpo intermediário -
(formato esférico p/ ovoide).
- início da CITOCINESE (partição
do citoplasma, constrição na região
equatorial formando um sulco na
superfície)
5. Telófase
- Chegada dos cromossomos-filhos,
desaparecimento das fibras
cinetocóricas;
- Encurtamento das fibras de áster e
polares, menos a do corpo
intermediário.
CORPO INTERMEDIÁRIO:
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Figura 18.7
- Quando o desenvolvimento
(formação do anel contrátil) do
sulco Equatorial alcança o corpo
intermediário é chegado o fim da
citocinese.
Anel Contrátil:
Consiste em um feixe de cerca de 20
filamentos de actina circulares situados
abaixo da membrana plasmática,
perpendiculares aos microtúbulos do
corpo intermediário. Esses filamentos
deslizam uns sobre os outros em direções
opostas, devido à existência de proteínas
motoras do tipo da miosina II.
Não aumenta sua espessura com a
diminuição do diâmetro, acredita-se que a
actina se despolimeriza, assim, as fibras de
áster seriam as responsáveis por, durante
a anáfase, indicar a formação do anel ao
prolongar-se até a zona equatorial e induzir
a polimerização de actina abaixo da
membrana plasmática.
- Antes do término da citocinese
reaparecem os microtúbulos
interfásicos;
- Desenrolamento do cromossomos
- Cromatina rodeada por RE para
formação do envoltório nuclear
(repolimerização dos
laminofilamentos pela
desfosforilação das laminas, união
das vesículas para reconstrução da
carioteca c/ complexos do poro) e
reaparecimento do nucléolo;
- Reestabelecimento do
citoesqueleto, com isso adquire-se
a forma original da célula mãe,
bem como igual distribuição de
organelas.
- INVERSO DA PRÓFASE.
● Descrever fases da
intérfase.
Figura 18.1 Alterações no conteúdo do
DNA nuclear durante as fases do ciclo
vitalda célula. A letra c representa a
quantidade de DNA contida em uma
amostra haploide de 23 cromossomos. 2c,
dobro do conteúdo de DNA. 4c, conteúdo
quadriplicado de DNA.
Figura 18.1 Alterações no conteúdo do
DNA nuclear durante as fases do ciclo
vital da célula. A letra c representa a
quantidade de DNA contida em uma
amostra haploide de 23 cromossomos. 2c,
dobro do conteúdo de DNA. 4c, conteúdo
quadriplicado de DNA.
Fases:
1. G1: gap, mais variável do ciclo
celular (pode durar dias, meses ou
anos); 2c; final= duplicação dos
centrossomos*
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ponto de partida ou de controle do G1
(decisão de se dividir G1+CDK2) - causa
cascata de fosforilações em prot.
intermediárias, culminando na ativação das
moléculas responsáveis pela replicação.
CDK2 depende da [ ] da G1 para ativação,
compõe complexo proteico SPF (S
Phase-promoting factor) induz a abertura
das origens de replicação e ativa as
moléculas relacionadas com a síntese do
DNA, como as DNA polimerases, a
helicase etc.
Complexo desativado com a diminuição da
[ ] de G1, já que S não varia. As ciclinas
são degradadas por proteossomas.
Figura 18.11 Desenho que mostra a
formação dos complexos SPF e MPF
durante o ciclo celular.
2. S: Início= duplicação dos
centrossomos, síntese de DNA
Em uma fase S normal o DNA replica-se
apenas uma vez, pois, se não fosse assim,
as células-filhas teriam um número de
cromossomos maior do que o normal. O
que impede o aparecimento de novas
duplicações do DNA já replicado depende
do complexo proteico ORC.
3. G2: gap, 4c. Lapso de tempo para
controle de segurança, verificação
se o DNA foi totalmente replicado.
Além de ocorrer a finalização da
duplicação dos componentes
citoplasmáticos
● Ação da prot. citoplasmática P53, .
O gene p53, braço curto do
cromossomo 17, que a codifica
pertence a uma categoria de genes
conhecidos como supressores de
tumores, promove ação das prot.
P21 e P16 que são antagônicas a
ciclina G1, impedindo a replicação.
Se realmente houver dano ao DNA,
ocorre a apoptose da célula;
● Com relação à proteína P21, se não
for suficiente para bloquear a
Cdk2, resta ainda outro recurso
para impedir a mitose: no início da
replicação do DNA, une-se à
braçadeira deslizante de PCNA e
anula sua função.
● Prot. Rb, codificada pelo gene
supressor de tumor rb, pertencente
ao braço longo do cromossomo 13,
inibe proliferação celular quando
fosforilada, . faz isso pelo bloqueio
dos genes de determinadas
proteínas necessárias para a
replicação.
processo semelhante ao início de S, mas
com a ciclina M + Cdc2, formando o
complexo MPF (M fase-promoting factor)
a Cdc2 fosforila – diretamente ou por
meio de quinases intermediárias –
diversas proteínas citosólicas e nucleares,
em particular as que regulam a
estabilidade dos filamentos do
citoesqueleto, as que compõem os
laminofilamentos da lâmina nuclear e as
histonas H1, dentre outras (prófase)
4. M: divisão celular, mitose, volta
para G1 com 2c.
Desativação da Cdc2, pela diminuição da
[ ] da ciclina M, causa a reversão dessa
situação pela desfosforilação das proteínas.
(início da anáfase)
Os cinetócoros que não estão ligados ao
fuso produzem um sinal que impede a
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queda de [ ] da ciclina M - ou seja, a
dissociação do MPF – para que a célula
interrompa a mitose antes que a anáfase
comece.
Em condições normais, esse sinal não é
gerado e a célula entra na anáfase. Faz isso
após formar um complexo proteico
denominado ciclossomo ou APC (de
anaphase-promoting complex), que
promove a degradação da ciclina M e
das coesinas que ligam as cromátides
entre si
*Duplicação dos centrossomos,
processo:
Separação dos centríolos do diplossomo e
aparecimento dos procentríolos (crescem
em S/G2), formando um ângulo reto.
- Cada par de centríolos encontra-se
em meio a sua matriz
centrossômica, proveniente da
matriz centrossômica original, que
também se duplicou.
Conforme vemos os centríolos não se
duplicam por divisão nem a partir de um
molde. Como os pró-centríolos surgem a
certa distância dos centríolos antecessores
(não estão em contato), estima-se que estes
últimos ajam como indutores e organizem
o material dos primeiros.
Controle do Ciclo Celular:
Substâncias indutoras: (1) as ciclinas,
cujo nome se deve ao fato de que, no curso
de cada ciclo celular, alternam um período
de síntese crescente seguido de outro de
rápida degradação; e (2) as quinases
dependentes de ciclinas, que, ao
interagirem com as ciclinas, fosforilam e
ativam as moléculas responsáveis pela
divisão celular.
Tipos: Ciclina G1 e Ciclina M; a Cdk2
(de cyclin-dependent protein kinase) e a
Cdc2 (de cell-division cycle) [quinases
dependentes de ciclinas]
Figura 18.10 Diagrama que ilustra as
alterações de concentração das ciclinas
G1 e mitótica durante o ciclo celular. A
primeira associa-se à quinase Cdk2, com a
qual forma o complexo SPF. Por outro
lado, a segunda se associa à quinase Cdc2
e gera o complexo MPF.
As mitoses dependem de substâncias
indutoras provenientes do exterior, seja
de células vizinhas (secreção parácrina)
ou de grupos celulares distantes (secreção
endócrina).
exemplos:
(1) A somatomedina - proliferação das
células cartilaginosas durante o
crescimento ósseo. Sintetizada no fígado,
em resposta ao hormônio de crescimento
hipofisário
(2) Diversos indutores denominados
fatores de crescimento, em sua maioria
secretados por células localizadas próximo
às células-alvo (secreção parácrina).
Desse modo, os fatores de crescimento
fibroblástico (FGF), epidérmico (EGF) e
derivado das plaquetas (PDGF) estimulam
a proliferação de muitos tipos celulares,
não apenas os sugeridos por seus nomes.
Outros exercem ações mais específicas;
trata-se dos fatores de crescimento dos
hepatócitos (HGF), dos nervos (NGF) e do
endotélio vascular (VEGF).
(3) Diversos tipos de fatores
hematopoéticos, cada um responsável
pela proliferação de um tipo específico de
célula sanguínea. Desse modo, a
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interleucina 2 (IL-2) estimula a
multiplicação dos linfócitos T; o fator
estimulante das colônias de granulócitos e
macrófagos (GM-CSF) faz isso com os
elementos progenitores dessas células e
assim por diante. Finalmente, a
eritropoetina, originada nos rins, é o fator
hematopoético encarregado de estimular a
proliferação dos eritrócitos na medula
óssea. A IL-2 e o GM-CSF são
produzidos por células vizinhas às
células-alvo (secreção parácrina),
enquanto a eritropoetina chega à medula
óssea por meio do sangue (secreção
endócrina).
Muitos tipos de câncer ocorrem pelo
acúmulo de alterações genéticas
Os proto-oncogenes (codificam proteínas
envolvidas no controle da proliferação
celular e da morte celular) e os genes
supressores de tumores (inibem a
reprodução excessiva das células). A
alteração dos primeiros produz um
aumento da proliferação celular, enquanto
a falha dos segundos leva à perda dos
mecanismos normais que detêm a
proliferação.
● Câncer não é gerado a partir de
células normais, mas sim daquelas
que passaram geracionalmente por
estado pré-cancerígenos cada vez
mais acentuados. (mutações nos
genes supracitados)
● Além disso, nas células
cancerígenas os cromossomos
frequentemente aparecem
rompidos ou com partes
translocadas, e alguns
encontram-se repetidos várias
vezes. Aparentemente, essas
alterações não são consequência do
desenvolvimento tumoral; elas
estão associadas às suas causas.
● As versões defeituosas dos
proto-oncogenes são os oncogenes,
Estes diferenciam-se dos normais
porque são transcritos de maneira
descontrolada e geram quantidades
excessivas de seus produtos ou
porque sua transcrição origina
produtos fora do padrão.
● Vírus portam oncogenes, que não
possuem funções, mas em outras
células produzem quadros
cancerígenos. (p. ex., o vírus da
hepatite B aumenta a incidência de
carcinoma hepático, o
papilomavírus aumenta o
aparecimento de câncer de colo
uterino, o vírus da AIDS faz o
mesmo com o sarcoma de Kaposi
etc.)
● Mas nenhum câncer humano é
causado por vírus, mas sim por
defeitos nos proto-oncogenesprórpios. exemplos:
○ proto-oncogene ras,
Devido à superexpressão do
oncogene ras, são geradas
grandes quantidades de
proteína Ras, que ativa
outras moléculas
relacionadas com a
proliferação celular
○ mieloide crônica o
proto-oncogene abl
presente normalmente no
cromossomo 9, é
translocado ao cromossomo
22, onde se funde ao gene
bcr. A união gera uma
tirosinoquinase Abl híbrida,
cuja atividade é
consideravelmente maior
do que a da Abl normal.
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