Esquistossomose e Leishmaniose

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Esquistossomose e Leishmaniose
Aula 6
Esquistossomose
Aula 6
Introdução
O agente etiológico é o Schistosoma, um verme tremátodeo. Já o caramujo (hospedeiro intermediário) é do gênero Biomphalaria.
As espécies podem ser:
Atualmente, 6 milhões de brasileiros encontram-se infectados;
A esquistossomose é endêmica PRINCIPALMENTE no Nordeste, mas atinge outras regiões, sendo comum em Alagoas, Maranhão, Bahia, Pernambuco, Rio Grande do Norte, Paraíba, Sergipe, Espírito Santo e Minas Gerais;
O Brasil é o país com maior número de casos na América;
Cerca de 10% dos infectados evoluem com estágio grave;
50-60% são sintomáticos e o restante, assintomáticos;
FATORES DE RISCO: etnia branca, homens, moradores de áreas RURAIS, comorbidades associadas.
S. mansoni: Espécie que causa a esquistossomose no Brasil. Também é comum na Ásia e África;
S. haematobium: comum na África e na Ásia;
S. japonicum: comum no Japão, Filipinas, China, Indonésia);
S. bovis;
S. matteei;
S. intercalatum;
S. mekongi.
Ciclo Vital do S. mansoni
Ovos eliminados nas fezes pelo hospedeiro definitivo;
Ovos + contato com água doce -> eclosão e liberação dos miracídios;
Miracídios infectam o caramujo -> ocorre multiplicação assexuada, e se tornam cercárias;
As cercárias são eliminadas na água doce no 35º dia (FORMA INFECTANTE DOS HUMANOS);
As cercárias infectam o ser humano por PENETRAÇÃO CUTÂNEA -> perdem a cauda, tornando-se esquistossômulos;
Os esquistossômulos produzem enzimas proteolíticas nas primeiras 24h -> destruição da conjuntiva + invasão vascular;
Em 6-12 dias, tornam-se vermes imaturos -> passam pelos pulmões, e depois, fígado (16º dia);
Os vermes adultos migram para Vv. mesentérias inferiores (28º dia) e acasalam;
Iniciam a oviposição (fase postural) no 35º dia;
Permanecem acasalados enquanto sobrevivem (3-5 anos) -> fêmea no canal ginecóforo do macho.
Hospedeiros
DEFINITIVOS: seres humanos e outros animais; liberam OVOS;
INTERMEDIÁRIOS: Caramujo (Biomphalaria); eliminam CERCÁRIAS.
*As fêmeas produzem 100-300 ovos POR DIA!
E pra onde vão os ovos depositados no plexo mesentérico?
E pra onde vão os ovos depositados no plexo mesentérico?
Podem seguir três caminhos:
FEZES -> Atravessam a mucosa intestinal e são liberados no lúmen intestinal, seguindo pelo cólon (REINICIANDO O CICLO);
PAREDE INTESTINAL -> Permanecem provocando uma reação inflamatória granulomatosa na parede;
FÍGADO -> Impactam nos ramos intra-hepáticos da V. porta, onde provocam fibrose portal.
Dá início à importantíssima complicação da forma crônica!
Fisiopatologia
Um dos processos fisiopatológicos que mais auxiliam a infecção a se manter ASSINTOMÁTICA é a:
Incorporação de antígenos do hospedeiro pelo verme.
Isso mantém a infecção silenciada.
PORÉM, há a imunidade concomitante, que é uma resposta imunitária do hospedeiro que elimina esquistossômulos no caminho pele-pulmão, diminuindo a carga parasitária.
Outro mecanismo importantíssimo ocorre na instalação dos ovos do Schistosoma nos vasos porto-mesentéricos, 
Nos ramos terminais desses vasos, os ovos depositados desencadeiam:
REAÇÕES INFLAMATÓRIAS
FIBROSE (em diversos graus)
DESTRUIÇÃO E/OU OBSTRUÇÃO DOS VASOS
ALTERAÇÕES HEMODINÂMICAS
Fisiopatologia
O espectro da doença vai variar de acordo com:
Carga parasitária;
Resposta imunitária do hospedeiro;
Comorbidades;
Doenças infecciosas associadas (hepatites virais, malária);
Nutrição do paciente;
Maior ou menor produção de citocinas inflamatórias, anti-inflamatórias, fibrogênicas e anti-fibrogênicas);
Etnia (pessoas de pele negra tem MENOS esquistossomose do que as de pele branca).
REAÇÃO IMUNOLÓGICA: A reação será provocada pelas enzimas proteolíticas produzidas pelos vermes. Os linfócitos T serão os participantes da reação inflamatória crônica GRANULOMATOSA.
Linfócitos T CD4+
Resposta do tipo Th1 (aguda)
Modução das interleucinas, principalmente IL-10
Resposta do tipo Th2 (crônica)
RESPOSTAS EQUILIBRADAS ENTRE TH1 E TH2 PRODUZEM GRANULOMAS MENORES E MENOS FIBRÓTICOS
Formas anatomoclínicas
Podem ser:
Aguda;
Crônica: Hepatointestinal, hepática, hepatoesplênica;
Outras formas: pulmonar, renal, neurológica, pseudoneoplásicas.
FASE AGUDA
A fase aguda vai se manifestar de formas diferentes entre residentes de áreas endêmicas e turistas. 
TURISTAS: reações mais graves, com período de incubação de 6-8 semanas. 
RESIDENTES: Manifestações mais discretas, como dermatite + prurido, pápulas + vermelhidão na região de invasão; ou podem ser ASSINTOMÁTICOS!
Forma aguda toxêmica: ou febre de Katayama (Ásia); 
Normalmente, os sintomas surgem APÓS a oviposição, mas pode ocorrer antes disso.
Por que pessoas residentes de áreas endêmicas são diferentes de turistas?
(Resposta imunitária Th2, clínica mais branda…)
Por que pessoas residentes de áreas endêmicas são diferentes de turistas?
(Resposta imunitária Th2, clínica mais branda…)
Pois residentes de áreas endêmicas recebem anticorpos e citocinas através da placenta e do leite materno!
Fase Aguda - Clínica
Associada principalmente à modulação inflamatória do Th1, mediada por IgE;
Ocorre principalmente APÓS a oviposição;
Principais manifestações:
Alguns casos podem evoluir mais gravemente com bronquite, perda de peso, dispneia, dor abdominal. da.
Dermatite cercariana;
Mialgia;
Febre irregular;
Tosse não produtiva;
Leucocitose com EOSINOFILIA;
Fadiga;
Cefaleia;
Outros sintomas que PODEM ocorrer são diarreia, dor abdominal, linfadenomegalia.
RESOLUÇÃO EM 4-10 SEMANAS!
Fase Aguda - Morfologia
A maior parte das modificações de morfologia ocorrem na fase POSTURAL, pois a grande quantidade de ovos produzidos desencadeiam a reação GRANULOMATOSA (necrótico-exsudativo).
Forma aguda toxêmica: formação de granulomas nos pulmões, fígado, intestino, linfonodos abdominais, pâncreas.
MICROSCOPICAMENTE, temos:
Granulomas floridos: grandes e com necrose central eosinofílica + circundados por um halo de macrófagos e eosinófilos;
Granulomas SINCRÔNICOS: todos em um mesmo estágio de formação.
Fase Aguda
DERMATITE CERCARIANA
Formas Crônicas
É considerada forma CRÔNICA após 6 meses da infecção.
Forma hepatointestinal;
Forma hepática avançada;
Forma hepatoesplênica;
Outras formas: pulmonar, renal, neurológica, pseudoneoplásica…
Nas áreas endêmicas, em 90% das formas crônicas, o indivíduo permanece assintomático ou com clínica branda;
4-10% dos casos de infecção por Schistosoma evoluem para a forma grave da doença.
Forma hepatointestinal
Seria a forma ‘inicial” da doença, a qual tem uma clínica mais discreta do que as outras formas.
Não há hepatoesplenomegalia;
ELIMINAÇÃO DE OVOS NAS FEZES;
Carga parasitária baixa;
Envolvimento intestinal: granulomas ao redor dos ovos do parasita em DIFERENTES estágios evolutivos, podendo estar desde embrionados até fibrosados;
Granulomas na parede intestinal;
Envolvimento hepático: ovos envoltos por granuloma nos espaços portais, não síncronos, numerosos. A arquitetura hepática está PRESERVADA e ainda não há alargamento portal. 
*Diagnóstico: presença de ovos nas fezes.
Granuloma ao redor dos ovos + halo de necrose
Pode haver microcalcificação dentro dos ovos
Ovo espiculado!
Forma Hepática Avançada
É quase uma “forma intermediária” entre a forma hepatointestinal e a hepatoesplênica!
Os achados são:
Sem esplenomegalia;
Sem sinais de hipertensão portal;
Alterações semelhantes à fibrose de Symmers.
Pode ser chamada de forma pré-hepatoesplênica.
Forma Hepatoesplênica
Forma associada à alta carga parasitária e REINFECÇÕES (ocorre em 4-10% dos casos);
Acomete, principalmente, jovens < 15 anos;
Mais frequente em homens, brancos e mulatos, pessoas com polimorfismos genéticos (IFN-𝙮);
Achados MACROSCÓPICOS:
Cápsula de Glisson espessada;
Aumento do lobo esquerdo;
Consistência amolecida -> passa a ser ENDURECIDA;
Nódulos parenquimatosos circundados por fibrose na região subcapsular.
Forma Hepatoesplênica
AchadosMICROSCÓPICOS:
Fibrose portal e periportal;
Formação dos septos conjuntivos -> fibrose de Symmers ou em haste de cachimbo de barro;
Estrutura lobular/acinar preservada, diferindo da diferindo dcirrose;
Ramos intra-hepáticos obstruídos por fibrose;
GRANULOMA: não sincrônicos, constituídos por células gigantes multinucleadas, macrófagos epitelioides, linfócitos, eosinófilos e plasmócitos. Podem estar fibróticos.
Pode haver atrofia, congestão sinusoidal e fibrose perissinusoidal;
Eosinofilia -> O Schistosoma provoca uma reação de hipersensibilidade do tipo I, que atrai eosinófilos. Por isso temos infiltrados eosinofílicos e uma eosinofilia nos exames laboratoriais. 
Fibrose de Symmers
Fibrose periportal + formação de septos conjuntivos que conectam os espaços portais adjacentes
A PARTIR DA CONGESTÃO E HIPERTENSÃO HEPÁTICA, TEMOS…
A PARTIR DA CONGESTÃO E HIPERTENSÃO HEPÁTICA, TEMOS…
ARTERIALIZAÇÃO HEPÁTICA
(80% da vascularização hepática é pela V. porta, e na hipertensão, isso inverte com a abertura de colaterais arteriais!
Fibrose Periportal
O processo fisiopatológico ocorre de forma que:
Ovos eclodem e formam granulomas nos ramos intra-hepáticos;
Ocorre obstrução venosa -> aumento da pressão venosa;
3. Resultando na abertura de vasos colaterais (às vezes, mais calibrosos do que a própria V. porta);
4. Ocorre arterialização hepática: dependência dos ramos colaterais arteriais formados após o aumento da pressão venosa;
5. A circulação colateral pode ser no esôfago (varizes esofágicas), nos vasos paraumbilicais, no baço, no estômago;
6. O aumento exorbitante da pressão intra-hepática causa esplenomegalia congestiva -> nódulos de Gamma Gandy.
Oclusão da V. porta + proliferação da circulação colateral arterial
(arterialização hepática).
Nódulos de Gama Gandy
Segundo o Anatpat-UNICAMP:
Os nódulos de Gamma Gandy são hemorragias macroscópicas no baço, de coloração acastanhada. Composto por:
Hemácias;
Depósitos de hemossiderina;
Cristais esverdeados de sais de ferro ou cálcio.
Derivado da hipertensão portal crônica, a qual gera congestão passiva e hiperplasia da polpa vermelha (ocorre por causa da lentificação do fluxo sanguíneo). 
BAÇO
Nódulos sideróticos
(corpúsculos de Gamma Gandy)
Qual é uma das complicações de urgência mais importantes da esquistossomose?
Qual é uma das complicações de urgência mais importantes da esquistossomose?
Varizes esofágicas!
Se essas varizes se rompem:
Ocorre HDA (hemorragia digestiva alta);
Consequentemente uma hipovolemia;
Isquemia -> insuficiência hepática;
Óbito do paciente!
Resolução: Endoscopia + clampeamento das áreas de sangramento.
Hipertensão portal -> dilatação das tributárias da veia porta (veias mesentéricas superior e inferior e veia esplênica) + formação de anastomoses com o sistema cava (varizes esofágicas e circulação colateral no diafragma).
CIRCULAÇÃO CONTRALATERAL
Clínica
Varizes esofágicas e gástricas -> vômito com sangue;
Hepatoesplenomegalia;
Circulação colateral (SHUNTS);
Hipertensão portal PRÉ-SINUSOIDAL;
Em contrapartida:
NÃO HÁ INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA! Pois a arquitetura hepática está preservada. Se houver uma insuficiência, o quadro está atrelado a outras comorbidades.
O quadro pode descompensar (ocorre em pacientes > 35 anos, normalmente), onde podemos ter sinais de falência hepática (icterícia, ascite, edema de membros inferiores).
Outras formas clínicas
O que foi falado:
FORMA PULMONAR: através das colaterais, os ovos podem impactar nos PULMÕES, causando arterite granulomatosa pulmonar, onde há hiperplasia da íntima das artérias e obstrução vascular.
INFECÇÕES ASSOCIADAS: Salmonelose ou as hepatites podem causar uma insuficiência hepática.
Pode complicar para um cor pulmonale (aumento da pressão arterial pulmonar, o que provoca uma insuficiência cardíaca ventricular DIREITA).
Radiologia na Esquistossomose
O exame mais utilizado, tanto para triagem quanto para acompanhamento, será a USG!
OUTROS EXAMES QUE PODEM SER SOLICITADOS:
USG: Parênquima hepático, vasculatura, hepatoesplenomegalia
USG com DOPPLER: fluxo sanguíneo, hepatofugaz
TC (com contraste): bom para ver vascularização COLATERAL, complicações, massas associadas (como carcinoma);
RM: avaliação de lesões focais hepáticas
LEMBRAR: A TC pode subestimar alterações parenquimatosas! 
Hiperecogenicidade periportal -> indica edema ou fibrose periportal (fibrose = crônico)
FIBROSE DE SYMMERS
NÃO É PATOGNOMÔNICO DE ESQUISTOSSOMOSE!
PODE SER VISTO:
Redução volumétrica;
Atrofia do fígado;
Fibrose periportal;
Pode haver fibrose pericolecística.
Colédoco
Hepatofugal
Hepatofugal é um fenômeno da V. porta, onde a hipertensão intra-hepática é tão intensa, que o fluxo reverte.
Ao invés de ser corpo -> fígado, torna-se fígado -> corpo.
USG com DOPPLER:
AZUL: fluxo em direção CONTRÁRIA ao transdutor;
VERMELHO: fluxo na direção do transdutor.
Em uma avaliação da V. porta, o fluxo deve ser vermelho, pois está entrando no fígado.
No caso de um hepatofugal, o fluxo inverte, aparecendo no DOPPLER com a coloração azul.
ASCITE
Leishmaniose
Aula 6
Definição geral e epidemiologia
Definição
Agente etiológico
Epidemiologia (1 - 1,5 milhões de casos, 6 lugar pela OMS, 22,51 casos em cada 100 hab.)
 Mudança de local 
Ciclo da doença
Fisiopatologia
Flebótomo introduz -> Leishmanias (pro.) + Saliva (VD e diminuição imunológica) -> vasodilatação (maior aporte de hemácias e células inflamatórias) -> promastigotas possuem moléculas de superfície (LPG) -> ativação sist. complemento (maneira distante) -> fragmentos do sist. complemento (C3B) se ligam a membrana plasmática da leishmania -> atenção de macrófagos -> MAC-1 + C3B = fagocitose. 
 - Promastigotas dentro dos macrófagos conseguem sobreviver às adversidades programadas pelas células fagocitárias.
 
Sendo elas -> Produção de substâncias oxidantes.
 - Além disso o vacúolo fagocitário funciona de maneira contrária do esperado, ou seja, ajudando as leishmanias se protegerem de ação de anticorpos e fatores do complemento, resposta humoral. Devido a?
 - Assim, fazendo com que a passagem da forma promastigota para a amastigota seja possível.
Apresentações clínicas da leishmaniose
Tegumentar
Cutânea e cutânea disseminada
Mucocutânea
Difusa
Visceral
dependem do tipo de parasito e da resposta imunitária do hospedeiro.
O que influencia o aparecimento dessas formas clínicas diferentes?
Resposta Th1
Em indivíduos capazes de montar uma resposta efetora mediada por linfócitos Th1, macrófagos por conta da produção do INF-gama), a doença manifesta-se como: 
→ leishmaniose cutânea ou mucocutânea.
pólo hiperérgico-pauci parasitário
Já pacientes que são incapazes de montar uma resposta do tipo Th1 a infecção resulta. Liberação de IL-4 , reduz expressão de IFN-gama e dos macrofagos.
→ leishmaniose cutânea difusa.
pólo anérgico-multi parasitário
Resposta Th2
Imunidade Celular
As leishmanias usam estratégias para fugir da defesa do organismo!
Leishmaniose cutânea
No local da picada do inseto, forma-se uma Pápula → Nódulo → Úlcera!
Um dos primeiros sinais dessa infecção é o acometimento dos linfonodos de drenagem da área de inoculação, antes mesmo do desenvolver da lesão cutânea. 
Essa úlcera tende a aumentar nas primeiras semanas e torna-se crônica, com as seguintes características:
Indolor
Formato Oval
Borda elevadas e bem delimitadas
Fundo plano recoberto por crosta com tecido de granulação
Em locais endêmicos, é comum a cura espontânea ou um controle da infecção antes mesmo de se desenvolver a lesão. 
Obs: caso haja alguma úlcera de infecção bacteriana secundária, elas podem se apresentar fétidas e dolorosas.
Bordas elevadas
tecido de granulação
Base 
eritematosa
Leishmaniose cutânea disseminada
Caracteriza-se por grande número de lesões com um aspecto acneiforme,pápulas e pequenas úlceras disseminadas pelo corpo. 
Isso se deve, muito provavelmente, a disseminação hematogênica!
Acometem vários segmentos corporais, envolvendo com frequência a face e o tronco.
Há formação de granulomas!
Os pacientes apresentam títulos elevados de anticorpos séricos anti-Leishmania, resposta variável na Intradermorreação de Montenegro e na resposta linfoproliferativa in vitro, que podem ser positivas ou negativas
Leishmaniose mucocutânea
É uma forma grave e desfigurante, também conhecida como “espúndia”, “nariz de Tapir” ou “nariz de anta”. 
Pode ser uma evolução da LC
Principal agente etiológico: L. Braziliensis
Sintomatologia :
Obstrução nasal, Edema nasal,epistaxe, prurido nasal → mucosa nasal é a mais atingida. 
Destruição completa do septo nasal → desabamento do nariz para frente e para baixo. 
Dor
Disfagia, odinofagia, rouquidão, dispnéia e tosse
Além do nariz, pode haver acometimento dos palatos, úvula, faringe, lábio superior, laringe (podendo causar disfonia ou até mesmo morte por obstrução respiratória alta), brônquios e esôfago. 
OBS: evolução imprevisível, existindo pacientes que têm cura espontânea e outros que desenvolvem lesões cada vez mais progressivas. 
Metade das pessoas que desenvolvem essa lesão mucosa apresentaram-na nos dois primeiros anos após cura de lesão cutânea. A possibilidade de inoculação direta dos parasitos em mucosas pode sim ser considerada, mas o mais provável é que o agente se dissemine a partir de infecção cutânea assintomática. 
Lesão mucosa 
apresenta:
eritema, 
pequenas lesões vegetantes
placas granulomatosas 
pontos esbranquiçados até desenvolvimento de erosão
 ulceração e perfuração. 
 Leishmaniose cutânea difusa 
É uma forma rara e acontece naqueles pacientes que não possuem uma resposta imunitária celular efetora aos antígenos da leishmânia. 
As lesões iniciais parecem com às da forma cutânea localizada, mas não ulceram (os macrófagos ficam bem grandes → GLOBIAS!) e, de maneira geral, começam na infância. 
Surgem na face, com predomínio na orelha, regiões malares e nariz; mas também podem aparecer nos MMII e tronco. 
Não há formação de granuloma!
Pontinhos no citoplasma →As leishmanias estão dentro dos macrofagos 
Diagnóstico= Clinica + Epidemiologia + Laboratorial
Na prática clínica, a ferramenta rotineiramente utilizada para a avaliação da imunidade celular anti-Leishmania é a IDRM → teste de intradermorreação de Montenegro 
Apesar da sua grande importância diagnóstica, deve ser lembrado que sua positividade não significa doença em atividade = o indivíduo já se expôs a antígenos do parasito.
obs:o teste permanece positivo, vários anos após a cura clínica
Leishmaniose Visceral
Doença infecciosa sistêmica causada por protozoários do gênero Leishmania;
→Agente etiológico: L.chagasi → tropismo para as vísceras
→geralmente, tem curso crônico, início insidioso e apresentação clínica variável, o que dificulta o diagnóstico
→método diagnóstico padrão-ouro é o mielograma, que demonstra as formas amastigotas do parasito;
→ Divide-se em períodos: inicial/aguda; estado; final
Fisiopatologia:
O parasita passa a ocupar espaço no citoplasma de macrófagos viscerais → sistema monocítico-fagocitário 
→ Quais órgãos fazem parte desse sistema??
Assim, esses órgãos vão aumentando de volume progressivamente, com consequente comprometimento do seu funcionamento. 
Fígado, baço, linfonodos e a medula óssea
sso porque há numerosos macrófagos alterados no mielograma associado a um quadro de pancitotenia (pois há a substituição das células sanguíneas e de outras linhagens por macrófagos).
Sintomas
febre irregular e prolongada
Anemia →
astenia
palidez da pele e mucosas
perda de peso
inchaço do abdome
Pancitopenia →
Esplenomegalia
Desnutrição (cabelos quebradiços, cílios alongados e pele seca), edema dos membros inferiores que pode evoluir para anasarca
Porque temos anemia na leishmaniose?
Porque temos pancitopenia?
Sequestro esplênico = hiperesplenismo!!!!
 redução da reserva medular (hipoplasia ou depressão medular)
Oligossintomático
→ quadro clínico discreto, de curta duração, aproximadamente 15 dias, que frequentemente evolui para cura espontânea 
→ sintomas inespecificos
Febre baixa, palidez cutâneo-mucosa leve, diarréia e/ou tosse não produtiva e pequena hepatoesplenomegalia
→Área endêmica
→Sem sinais de doenças aparentes
Assintomático
Fase aguda > Fase de estado > Fase final
O início dos sintomas que pode variar de paciente para paciente, mas na maioria dos casos inclui febre com duração inferior a quatro semanas, palidez cutâneo-mucosa e hepatoesplenomegalia. 
O estado geral do paciente está preservado, 
Esplenomegalia: não ultrapassa a 5 cm do RCE
Poucas alterações no exame laboratorial
Caracteriza-se por febre irregular, geralmente associada a emagrecimento progressivo, palidez cutâneo-mucosa e aumento da hepatoesplenomegalia.
Apresenta um quadro clínico arrastado geralmente com mais de dois meses de evolução, na maioria das vezes associado a comprometimento do estado geral
Lab:anemia, trombocitopenia, leucopenia com predominância acentuada de células linfomonocitárias e inversão da relação albumina/ globulina
Caso não seja feito o diagnóstico e tratamento, a doença evolui progressivamente para o período final, com febre contínua e comprometimento mais intenso do estado geral. 
Instala-se a desnutrição (cabelos quebradiços, cílios alongados e pele seca), edema dos membros inferiores que pode evoluir para anasarca = insuficiência hepática
Hemorragias (epistaxe, gengivorragia e petéquias), icterícia e ascite. 
O óbito geralmente é determinado por infecções bacterianas e/ou sangramentos 
Lab: Mais alterações
Mielograma
O aspirado de medula óssea e do baço geralmente mostram presença de formas amastigotas do parasita
Forma de diagnóstico da Leishmaniose Visceral
OBS: padrão-ouro é biópsia do baço (informação adicional)
Esfregaço de medula óssea corado pelo método Giemsa, evidenciando macrófagos parasitados por formas amastigotas de Leishmania (setas vermelhas) e amastigotas no meio extracelular (circulados em vermelho)
FONTES:Manual da ANVISA leishmaniose tegumentar
Manual ANVISA Leishmaniose Visceral
https://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/revista_virtual/hema
https://radiopaedia.org/articles/splenomegaly?lang=us
tologia/hemato21.pdf