Desenvolvimento de Células Sanguíneas

Prévia do material em texto

Todas as células circulantes derivam de células 
tronco pluripotentes na medula óssea. Elas se 
dividem em três tipos principais: 
 
ERITRÓCITOS: São as mais numerosas, glóbulos 
vermelhos, especializados no transporte de 
oxigênio dos pulmões aos tecidos e do dióxido de 
carbono no sentido inverso. Possuem sobrevida 
periférica de 4 meses. 
PLAQUETAS: são as menores células do sangue, 
envolvidas na hemostasia, circulam por apenas 10 
dias. 
LEUCÓCITOS: glóbulos brancos, compostos por 4 
tipos de fagócitos (neutrófilos, eosinófilos, 
basófilos e monócitos), que protegem contra 
infecção bacterianas e fúngicas, e por linfócitos, 
que incluem as células B (envolvidas na produção 
de anticorpos) e células T (CD4 auxiliares e CD8 
supressoras - relacionadas à resposta imune e à 
proteção contra vírus e células estranhos). 
Possuem sobrevida amplamente variada. 
A cada dia, são produzidos em torno de 10¹² novos 
eritrócitos por meio de um processo complexo e 
finamente regulado, a eritropoese. 
 
 
A primeira célula no interior da medula óssea 
identificada como pertencente à série eritroide é o 
pró-eritroblasto ou pró-normoblasto, que uma vez 
formado, se divide várias vezes. Durante seu 
processo de maturação, dois importantes 
fenômenos ocorrem de forma progressiva: (1) 
condensação da cromatina nuclear (maturação do 
núcleo); e (2) hemoglobinização do citoplasma. 
Esse processo ocorre em um nicho eritroide, no 
qual cerca de 30 células eritroides em vários 
estágios de desenvolvimento cercam um 
macrófago central. 
Na ordem de maturação, teremos: 
1. Pró-eritroblasto; 
2. Eritroblasto basofílico; 
3. Eritroblasto policromatofílico; 
4. Eritroblasto ortocromático “hemácia 
nucleada”; 
5. Reticulócito; 
6. Hemácia ou eritrócito. 
 
PROERITROBLASTO 
O proeritroblasto é uma célula grande, com 
citoplasma azul-escuro (basofílico), núcleo central 
com nucléolo e cromatina um pouco 
conglomerada. 
O proeritroblasto, por meio de várias divisões 
celulares, origina uma série de eritroblastos. 
ERITROBLASTO 
Os eritroblastos progressivamente ficam menores, 
mas com conteúdo hemoglobínico gradualmente 
maior no citoplasma. À medida que aumenta a 
concentração de hemoglobina neste 
compartimento, a coloração vai se tornando mais 
próxima ao avermelhado (eosinofílico). 
O citoplasma vai perdendo sua tonalidade azul-
claro à medida que perde seu RNA e o 
aparelhamento da síntese proteica, ao passo que a 
cromatina nuclear se torna mais condensada. 
 
 
RETICULÓCITO 
Ainda contém algum RNA ribossômico e é capaz de 
sintetizar hemoglobina. 
 
Eritroblastos em vários estágios de desenvolvimento. As 
células iniciais são maiores, com citoplasma basofílico e 
padrão de cromatina nuclear mais aberto. O citoplasma 
das células tardias é eosinofílico devido à hemoglobina. 
Por fim, o núcleo é expelido do eritroblasto 
maduro na medula óssea, dando origem ao 
reticulócito. Para que se forme um reticulócito, o 
conteúdo nuclear deve ser expulso. 
IMPORTANTE! Os eritroblastos não estão 
presentes no sangue periférico normal. Aparecem 
no sangue se houver eritropoese fora da medula 
óssea e em algumas doenças da medula óssea. 
 
Comparação do conteúdo de DNA e RNA e da 
distribuição na medula óssea e no sangue periférico de 
eritroblastos, reticulócitos e eritrócitos maduros (ERT). 
O núcleo aqui já foi expulso, mas sabe-se que os 
ribossomas, ricos em RNA, permanecem no 
citoplasma do reticulócito, desaparecendo apenas 
cerca de um dia após a célula deixar a MO. São os 
ribossomas que criam um aspecto de “rede” ou 
“retículo” basofílico (azulado) no interior da célula, 
daí a nomenclatura “reticulócito”. 
Essa célula é um pouco maior que o eritrócito 
maduro e circula no sangue periférico durante 1 a 
2 dias antes de amadurecer, quando o RNA é 100% 
catabolizado. Surge, então, o eritrócito maduro. 
Sequência de amplificação e maturação no desenvolvimento de eritrócitos maduros a partir do proeritroblasto. 
 
IMPORTANTE! Duas vitaminas, a vitamina B12 e o 
ácido fólico, são de grande importância para a 
maturação final das células da linhagem vermelha. 
Ambas as vitaminas são essenciais à síntese de 
DNA, visto que cada uma delas, por modos 
diferentes, é necessária para a formação de uma 
das unidades essenciais da produção do DNA. 
Por conseguinte, a deficiência de vitamina B12 ou 
de ácido fólico resulta em diminuição do DNA e, 
consequentemente, na falha da maturação nuclear 
e da divisão celular. 
ERITROCITO MADURO OU HEMÁCIA 
Disco bicôncavo sem núcleo, de coloração rósea. 
Em geral, de um núcleo proeritroblasto originam-
se 16 eritrócitos maduros. 
 
 
A eritropoiese ocorre em locais diferentes ao longo 
da vida: 
1. Primeiras semanas de vida embrionária: as 
células vermelhas primitivas são produzidas pelo 
saco vitelínico. 
2. Segundo trimestre da gestação: são produzidas 
no fígado (principalmente), baço e linfonodos. 
3. Estágios finais de vida fetal: produzidas 
principalmente na medula óssea. 
4. Após o nascimento: as células hematológicas são 
produzidas exclusivamente pela MO. 
Em vigência de determinadas patologias, a 
produção de células hematológicas (incluindo a 
série eritroide) volta a ocorrer nestes locais 
extramedulares (eritropoiese extramedular), que 
só tinham esta função na vida embrionária. 
 
 
A regulação se dá por dois mecanismos. 
OXIGENAÇÃO TECIDUAL 
Regulador mais essencial na produção de 
hemácias. 
As condições que causem diminuição da 
quantidade de oxigênio transportado para os 
tecidos, normalmente aumentam a intensidade da 
produção de hemácias. 
ERITROPOETINA 
A eritropoese é regulada pelo hormônio 
eritropoetina. É um polipeptídio pesadamente 
glicosilado. Normalmente, 90% é produzido nas 
células intersticiais peritubulares renais (RIM), e 
outros 10% no fígado e em outros locais. 
Não há reservas pré-formadas, e o estímulo para 
produção de eritropoetina é a tensão de oxigênio 
(O2) nos tecidos do rim. 
A hipoxia do tecido renal leva ao aumento dos 
níveis teciduais do fator induzível por hipoxia 
1,(HIF-1), que induz a transcrição de RNA 
mensageiro e, por último, aumentando a síntese 
de eritropoetina. 
Algumas vezes, a hipoxia, em outras partes do 
organismo, que não nos rins, também estimula a 
secreção renal de eritropoetina, o que sugere a 
existência de algum tipo de sensor não renal que 
envia sinal adicional para os rins, para a produção 
desse hormônio. Em particular, tanto a 
norepinefrina quanto a epinefrina, além de 
diversas prostaglandinas, estimulam a produção de 
eritropoetina. 
 
Produção de eritropoetina pelo rim em resposta a seu 
suprimento de oxigênio. A eritropoetina estimula a 
eritropoese e, assim, aumenta o aporte de O2. 
A produção de eritropoetina, portanto, aumenta 
na anemia e, também, quando a hemoglobina é 
incapaz de liberar 02 normalmente por motivo 
metabólico ou estrutural, quando o O2 
atmosférico está baixo ou quando há disfunção 
cardíaca, pulmonar ou lesão na circulação renal 
que afete a entrega de 02 ao rim. 
A eritropoetina estimula a eritropoese pelo 
aumento do número de células progenitoras 
comprometidas com a eritropoese. 
Em contrapartida, o aumento de fornecimento de 
O2 aos tecidos (por aumento da massa eritroide ou 
porque a hemoglobina é capaz de liberar O2 mais 
prontamente que o normal) diminui o estímulo 
para a produção de eritropoetina. 
O nível plasmático de eritropoetina pode ter 
utilidade diagnóstica e está aumentado na anemia, 
a menos que esta se deva a insuficiência renal e se 
houver tumor secretor de eritropoetina, e baixa 
em nefropatia grave e na policitemia vera. 
 
Relação entre dosagens de eritropoetina (EPO) no 
plasma e concentração de hemoglobina. As anemias 
(pontos em cor laranja) excluem doenças associadas à 
diminuição de produção de EPO. 
O efeito principal da eritropoetina consiste naestimulação da produção de proeritroblastos a 
partir das células-tronco hematopoéticas na 
medula óssea. Além disso, uma vez formados os 
proeritroblastos, a eritropoetina também estimula 
a diferenciação mais rápida dessas células pelos 
diferentes estágios eritroblásticos, em relação ao 
processo normal, acelerando ainda mais a 
produção de novas hemácias. 
INDICAÇÕES - TRATAMENTO COM ERITROPOETINA 
A eritropoetina recombinante é necessária para o 
tratamento de anemia causada por nefropatia e 
por várias outras causas. 
É administrada por via subcutânea 
• 3 vezes por semana 
• 1 vez a cada 1 ou 2 semanas 
• a cada 4 semanas 
dependendo da indicação e da preparação 
utilizada: eritropoetina alfa ou beta, darbepoetina 
alfa (forma muito glicosilada, de ação mais longa), 
ou Micera (a preparação de ação mais longa de 
todas). 
A principal indicação é a nefropatia em estágio final 
(com ou sem diálise). Os pacientes geralmente 
necessitam de uso simultâneo de ferro oral ou 
intravenoso. 
 
O tratamento pode aumentar a hemoglobina e 
melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Uma 
dosagem baixa de eritropoetina sérica antes do 
tratamento tem relevância na previsão de eficácia 
da resposta. 
EFEITOS COLATERAIS 
Incluem aumento da pressão arterial, trombose e 
reação local nos sítios de injeção. O uso de 
eritropoetina tem sido associado à progressão de 
certos tumores que expressam receptores de 
eritropoetina. 
A medula óssea necessita muitos outros 
precursores para uma eritropoese eficaz, incluindo 
metais, como ferro e cobalto, vitaminas 
(principalmente B12, folato, C, E, B6, tiamina e 
riboflavina) e hormônios como androgênicos e 
tiroxina. A deficiência de qualquer um desses pode 
estar associada a anemia. 
 
 
SÍNTESE DE HEMOGLOBINA 
A principal função dos eritrócitos é o transporte de 
O2 aos tecidos e o retorno de dióxido de carbono 
(CO2) dos tecidos aos pulmões. Para executar essa 
troca gasosa, os eritrócitos contém uma proteína 
especializada, a hemoglobina. 
A síntese da hemoglobina (Hb) ocorre 
precocemente na mitocôndria das células da 
linhagem vermelha, iniciando-se na fase de pró-
eritroblasto e perpetuando-se até a formação do 
reticulócito. 
A hemoglobina é uma macromolécula constituída 
por quatro cadeias polipeptídicas denominadas 
globinas, cada uma combinada a uma porção 
heme. Existem vários tipos de globina, cada um 
recebendo a denominação de uma letra do 
alfabeto grego (alfa, beta, gama, delta). 
O heme é uma molécula formada por quatro anéis 
aromáticos (protoporfirina) com um átomo de 
ferro no centro, no seu estado de íon ferroso 
(Fe+2), capaz de ligar o O2. Portanto, cada 
molécula de hemoglobina é capaz de ligar quatro 
moléculas de O2, pois contém quatro grupamentos 
heme. 
No adulto normal, a hemoglobina circulante é 
dividida em: 
• Hb A1 (97%): possui duas cadeias alfa e 
duas beta. 
• Hb A2 (2%): possui duas cadeias alfa e duas 
delta. 
• Hb F (1%): restante que possui duas cadeias 
alfa e duas gama, que é a principal Hb da 
vida fetal. 
Cada molécula de hemoglobina A (Hb A) normal do 
adulto, dominante no sangue depois de 3 a 6 
meses de idade, consiste em quatro cadeias 
polipeptídicas α2β2, cada uma com seu próprio 
grupo heme. 
O sangue normal do adulto também contém 
pequenas quantidades de duas outras 
hemoglobinas (Hb F e Hb A2), as quais contém 
cadeias α, mas com cadeias γ e δ, respectivamente, 
em vez de β. 
 
A síntese de heme ocorre principalmente nas 
mitocôndrias por uma série de reações 
bioquímicas que começam na condensação de 
glicina e de succinil-coenzima A, por ação do ácido 
δ-aminolevulínico-sintase (ALA), enzima-chave 
cuja falta limita o ritmo. 
 
Síntese da hemoglobina no eritrócito em 
desenvolvimento. As mitocôndrias são os principais 
locais de síntese de protoporfirina; o Ferro (Fe) é 
fornecido pela transferrina circulante, e as cadeias de 
globina são sintetizadas nos ribossomos δ-ALA, ácido δ-
aminolevulínico; CoA, coenzima A. 
Piridoxal-fosfato 
(vitamina B6) é uma 
coenzima dessa reação. 
Ao final, a protoporfirina 
combina-se com ferro no 
estado ferroso (Fe²+) 
para formar heme. 
Forma-se um tetrâmero 
de cadeias de globina, cada cadeia com seu próprio 
núcleo heme agrupado em um “bolso”, montando 
uma molécula de hemoglobina. 
 
Molécula de hemoglobina oxigenada e desoxigenada. α, 
β, cadeias de globina da hemoglobina normal do 
adulto (Hb A); 2,3-DPG, 2,3-difosfoglicerato. 
FUNÇÃO DA HEMOGLOBINA 
Os eritrócitos no sangue arterial sistêmico 
transportam 02, dos pulmões aos tecidos e voltam, 
no sangue venoso, com CO2 para os pulmões. 
À medida que a molécula de hemoglobina carrega 
e descarrega O2, as cadeias individuais de globina 
movimentam-se uma sobre a outra. 
O contato α1β1 e α2β2 estabiliza a molécula. 
Quando o O2 é descarregado, as cadeias β são 
separadas, permitindo a entrada do metabolito 
2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), diminuindo, assim, 
a afinidade da molécula por 02. 
Esse movimento é responsável pela forma 
sigmoide da curva de dissociação da hemoglobina. 
A P50 (pressão parcial de O2, na qual a 
hemoglobina está metade saturada com O2) do 
sangue normal é de 26,6 mmHg. Com o aumento 
da afinidade por O2, a curva se desvia para a 
esquerda e, com a diminuição da afinidade por O2, 
a curva desvia para a direita. 
 
 
Curva de dissociação de oxigênio/hemoglobina 2,3-
DPG, 2,3-difosfoglicerato 
Em geral, in vivo, a troca de O2 é feita entre 
saturação de 95% (sangue arterial), com tensão 
média de O2 arterial de 95 mmHg, e saturação de 
70% (sangue venoso), com tensão média de O2 
venoso de 40 mmHg. 
A posição normal da curva depende da 
concentração de 2,3-DPG, de íons H+ e CO2 nos 
eritrócitos e da estrutura da molécula de 
hemoglobina. Altas concentrações de 2,3-DPG, de 
H+ ou de CO2 e a presença de certas 
hemoglobinas, como, por exemplo, Hb S (das 
síndromes falcemicas), desviam a curva para a 
direita (o oxigênio é liberado com mais facilidade), 
ao passo que a hemoglobina F (fetal) – que é 
incapaz de ligar 2,3-DPG – e certas hemoglobinas 
anormais raras associadas à poliglobulia desviam a 
curva para a esquerda, pois liberam O2 de forma 
menos imediata que o normal. 
METEMOGLOBINEMIA 
É uma situação clínica na qual a hemoglobina 
circulante está presente com ferro na forma 
oxidada (Fe³+), em vez de na forma normal Fe²+. 
Pode ocorrer devido à deficiência hereditária de 
metemoglobina-redutase, ou à herança de uma 
hemoglobina estruturalmente anormal (Hb M). As 
Hb Ms contêm uma substituição de aminoácido 
que afeta o “bolso” de heme da cadeia de globina.