Resumo P1 - Toxicologia

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T�xicologi�
Giovanna Rêgo
BASES DE TOXICOLOGIA
Princípios da toxicologia___________________
(1) É uma ciência que estuda os efeitos
nocivos decorrentes das interações de
substâncias químicas com o organismo sob
condições específicas de exposição (SBTox).
Substância química em toxico = xenobiótico
É toda substância química exógena que entra
no corpo por diversas vias
(2) É o estudo dos efeitos adversos das
substâncias químicas sobre organismos vivos.
(Casaret Doulls)
Efeitos adversos são nocivos ao corpo, indicam
intoxicação seja ela leve, moderada ou intensa.
(3) Estuda a interação entre os químicos e os
sistemas biológicos com o objetivo de
determinar quantitativamente o potencial do
químico para induzir danos, de onde resutam
efeitos adversos para os diferentes
organismos. Investiga, igualmente, a natureza
destes efeitos adversos, a sua incidência, o seu
mecanismo de produção, os fatores que
influenciam o seu desenvolvimento e a sua
reversibilidade (Organização Pan-Americana
de Saúde).
(4) Estudo dos efeitos adversos dos agentes
químicos, físicos ou biológicos em organismos
vivos e no ecossistema incluindo a prevenção
e melhoria desses efeitos adversos, etc (TEF).
Ecossistema = organismo, ecossistema e meio
ambiente
Toxicologia analítica:
Detecção do agente químico ou algum
parâmetro relacionado à exposição do
xenobiótico em diferentes matrizes. Busca
analisar com métodos exatos, precisos e
sensíveis.
Toxicologia clínica:
Diagnóstico das intoxicações, identificação do
xenobiótico e escolha do protocolo de
desintoxicação.
Toxicologia experimental:
Elucidação dos mecanismos de ação dos
xenobióticos e local alvo.
Ocorre no formato de pesquisa em
universidades, mestrados, doutorados, na
indústria, etc.
Áreas de atuação da toxicologia____________
- Toxicologia ambiental (meio ambiente -
organismo);
- Toxicologia ocupacional (trabalho -
organismo);
- Toxicologia de alimentos (aditivos -
organismo);
- Toxicologia de medicamentos
(medicamentos - organismo;
- Toxicologia social (uso não médico/
drogas de abuso - organismo).
A toxicologia forense é mais complexa, pois
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envolve todas as áreas abordadas
anteriormente, porém dentro da área judicial.
Aspectos e condições de exposição_________
Ocorre por diferentes vias de exposição e na
maioria das vezes não há controle dessa
exposição.
São as mesmas vias que as de administração,
porém em determinadas situações são
involuntárias, se tornando vias de exposição.
Ex.: via transcutânea (pele e mucosas)
Praticamente todos os xenobióticos tem
potencial de produzir lesão ou morte caso
estejam em doses suficientes.
DL50: dose necessária para produzir a morte
de 50% da população testada.
Toxicidade vs Intoxicação__________________
Toxicidade: capacidade de um xenobiótico
provocar intoxicação. (causa)
Intoxicação: manifestação dos efeitos nocivos
provocados por um xenobiótico em doses
tóxicas. (efeito)
Ex.: BZD é mais seguro que os barbitúricos,
pois seus efeitos nocivos são mais controláveis
do ponto de vista da toxicologia.
Início da intoxicação_______________________
(1) Exposição ao xenobiótico (estamos
continuamente expostos)
(2) Distribuição sistêmica e local alvo
(xenobiótico deve estar no sangue)
(3) Alterações bioquímicas e fisiológicas:
efeitos deletérios (independente de ser
específico ou equitóxico)
(4) Sinais e sintomas detectáveis e análises
laboratoriais
TOXICOCINÉTICA
É a relação entre a quantidade de um fármaco
atuante no organismo com a sua concentração
no plasma, envolvendo absorção, distribuição,
BIOTRANSFORMAÇÃO e excreção.
Relação entre o que já está no organismo
(compartimento de exposição) e o xenobiótico.
Biotransformação: na toxicologia pode gerar
bioativação que é a formação de um
metabólito mais tóxico que o próprio
xenobiótico.
Ex.: o paracetamol produz como metabólito a
n-acetil-parabenzoquinonaimina que é
responsável pela ação hepatotóxica e se
tomada em conjunto com bebida alcóolica
forma 3 vezes mais desse metabólito,
prejudicando mais ainda os hepatócitos.
Vias de exposição_________________________
As 3 principais são:
- Transdérmica ou transcutânea
- Respiratória
- Oral via de exposição consciente, mas
nem sempre
Absorção_________________________________
Um xenobiótico administrado por via oral que
sofre absorção e um que é por via injetável
tem efeitos diferentes. Por via oral tem ação
mais devagar, porém tem efeito mais intenso,
já por via injetável faz efeito quase que
instantâneo, mas efeito menos resistente. (isso
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está relacionado à energia da molécula)
O pH do meio deve ser observado em relação
ao xenobiótico para não ionizar e ser
absorvido.
Mecanismo de transporte através das
membranas:
Transporte passivo: atende os 3 requisitos da
membrana e não gasta energia.
Transporte ativo: um dos requisitos da
membrana não é atendido e há gasto de
energia.
Difusão facilitada: o xenobiótico é
transportado por um carreador e não há gasto
de energia.
Pinocitose: a membrana envagina o
xenobiótico e facilita a distribuição do
xenobiótico.
Particularidades das vias de exposição______
Pele e mucosas são sensíveis à ácidos, bases,
alguns sais e oxidantes. Causam efeitos
deletérios. Cosméticos, fármacos de ação
local, substâncias lipofílicas, podem exercer
efeitos no sistema.
Via respiratória: depende do tamanho das
partículas
Tamanho das
partículas
Retenção Destino
< 1 um Alvéolos
pulmonares
Absorção
2-5 um Traqueobronquiolar Remoção com o
muco
> um Nasofaríngeo Eliminação
mecânica
< 1 um é um problema, já > 5 um seria o
preferível teoricamente
Trato digestório: microvilosidades intestinais
e estomacais favorecem a absorção do
xenobiótico por aumentar a área de contato.
O pH do meio influencia na absorção
(ionização).
O esvaziamento e a motilidade gástrica
influenciam na quantidade e velocidade de
absorção.
Motilidade rápida: baixa absorção
Motilidade lenta: alta absorção
Passam pela circulação enterohepática.
A administração de leite após intoxicação
aumenta a absorção.
Outras vias: via parenteral (ocorre em casos
de medicamentos e usuários de drogas) e via
intraperitoneal.
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Distribuição______________________________
É o primeiro passo no desenvolvimento de um
efeito tóxico.
Os locais de maior irrigação tem maior
distribuição e os de menor irrigação tem
menor distribuição, porém podem ter mais
acúmulo.
A distribuição dos xenobióticos no organismo
dependem:
- Do fluxo sanguíneo dos órgãos: os
menos irrigados podem sofrer acúmulo.
- Da complexação com proteínas: os
xenobióticos ligados às proteínas não
fazem efeito algum, mas aos poucos
elas vão se desligando e deixando de
ser restrito a ligação às proteínas.
- Do pH dos diferentes órgãos e tecidos
- Coeficiente de partição O/A
Fatores que modificam a distribuição_______
Fatores facilitadores: transporte
especializado de membrana (ex.: pinocitose) e
ligação intracelular reversível (acúmulo de
xenobióticos em células contendo melanina,
ex.: HPAs)
Fatores que dificultam: ligação às proteínas
plasmáticas, barreiras especializadas
(impedem a passagem de substâncias
hidrossolúveis, ex.: barreira hematoencefálica
e placenta) e locais de armazenamento
(mecanismo protetor temporário, ex.: tecido
adiposo, ossos)
Volume de distribuição (Vd)________________
É um parâmetro toxicocinético que indica a
extensão da distribuição de uma substância.
Expressa o volume teórico dos
compartimentos, onde o xenobiótico estaria
uniformemente distribuído.
Quem se distribui muito e está pouco
disponível e vice-versa.
Altos volumes de distribuição: ampla
distribuição e pouca fração restante no
plasma.
Baixo volume de distribuição: pouca
distribuição e alta fixação no plasma
(toxicidade do xenobiótico é aumentada).
Para avaliar observa a taxa de ligação às
proteínas plasmáticas:
Ex.: a sinvastatina tem 95% de ligação às
proteínas plasmáticas, logo ela possui baixo
Vd.
Biotransformação_________________________
É referente ao metabolismo da farmacologia,
porém em toxicologiaesse termo caiu em
desuso.
Trata-se de qualquer alteração efetuada na
estrutura química da substância no
organismo. É um processo realizado por
enzimas inespecíficas!
Tipos de reações:
São divididas de forma didática:
(1) Reações de fase 1: conjunto de enzimas
microssomais (citocromo P450) promovem
reações químicas de alteração nas moléculas
no retículo endoplasmático liso (REL),
normalmente nos hepatócitos.
(2) Reações de fase 2: conjunto de enzimas
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citosólicas que fazem reações de conjugação
no xenobiótico no citosol celular.
Essas reações têm por objetivo tornar a
molécula mais hidrossolúvel, e desta forma,
mais fácil de ser eliminada.
Para tornar hidrossolúvel a molécula precisa
estar mais polar*, diferente da característica
da membrana celular.
*nem todo polar é hidrossolúvel, mas todo
hidrossolúvel é polar!
Em toxicologia os metabólitos não tem ação
terapêutica, mas tem ações tóxicas
significativas.
Ação tóxica (destoxificação):
manutenção, diminuição de efeito
Metabólito
Bioativação: formação de um
metabólito com potencial mais
tóxico que o próprio xenobiótico
de origem/parental/precursor
(sinônimos)
Ex.: paracetamol > n-acetil-para-
benzoquinonaimina (+ tóxica)
A biotransformação é uma transformação
biológica de interesse para a toxicologia.
Excreção dos diferentes metabólitos:
Polar hidrossolúvel: excreção pelos rins na
forma de urina
Polar NÃO-hidrossolúvel: excreção pelo
intestino na forma de fezes
Gases e substâncias voláteis: respiração e
pele
Reações de fase 1
São reações mediadas principalmente pelo
sistema do citocromo P450 e por outras
enzimas hidroeletrolíticas.
Essa fase introduz ou expõe um grupo
funcional ao xenobiótico.
A CYP450 é encontrada principalmente no
fígado.
Existem diferentes isoenzimas com diferentes
funções e afinidades:
CYP3A2: 3 refere à família do citocromo
A refere à subfamília do citocromo
2 refere a isoenzima do citocromo
Reações mediadas por CYP450:
Oxidação:
a) Desalogenação:
RR’CH-CCL3 ------> RR’C=CCL2
b) Desalquilação:
ROCH3 ------> ROH + HCHO
RNHCH2CH3 ------> RNH2 + CH3CHO
c) Desaminação:
RCH2NH2 ------> RCHO + NO3
d) Dessulfurilação:
RSH ------> ROH
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e) Formação de óxido:
RNHR’ ------> RNOR’
OH
R-S-R’ ------> R-S-R’
O
f) Hidroxilação:
OH
RCH2CH3 ------> R-CH-CH3
R-AnelBenzo ------> R-AnelBenzo-OH
g) Oxidação alcóolica*:
RCH2CH2OH ------> RCH2COOH
h) Oxidação aldeídica*:
RCH2CHO ------> RCH2COOH
*O etanol, além das suas enzimas, é também
metabolizado pela CYP450.
Essas reações precisam de oxigênio, se ocorre
hipóxia no organismo, o fígado não consegue
metabolizar, logo o fígado (e intestino) passam
a fazer reações de redução.
Redução:
São as reações de “plano B”, ocorrem em
situações extremas em que o organismo não
tem O2 suficiente disponível.
a) Azorredução:
RN=NR’ ------> RNH2 + R’NH2
b) Nitrorredução:
RNO2 ------> RNH2
c) Redução aldeídica ou cetônica
RCHO ------> RCH2OH
RCOR’ ------> RCHOHR’
QUANTAS VEZES PRECISA PASSAR NO
FÍGADO PARA BIOTRANSFORMAR?
Na primeira passagem, uma vez
(normalmente já dá conta), mas podem
passar 2 (normal) ou 3 (máximo) vezes.
Depois disso passa pela fase 2.
Reações mediadas por esterases e amidases:
Catalisam a hidrólise de ésteres e amidas.
Podem ser enzimas citosólicas e
microssômicas.
Específica para a estrutura química do
xenobiótico.
a) Desamidação:
RCONHR’ ------> RCOOH + R’NH2
b) Desesterificação:
RCOOR’ ------> RCOOH + R’OH
Reações de fase 2
São reações mediadas e catalisadas por várias
enzimas com diferentes afinidades ao
substrato.
Essa fase complexa o xenobiótico com
moléculas sintetizadas no organismo
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(substâncias fisiológicas).
a) Glicuroniltransferases:
Catalisa a conjugação entre ácido glicurônico
e o xenobiótico.
Os glicuronatos formados são polares e
excretados pelos rins e fígado.
Somente esta reação ocorre nos retículos
endoplasmáticos de vários tecidos.
Substratos: álcoois aromáticos e alifáticos,
ácidos carboxílicos, aminas, grupo sulfidrila
livre.
b) Sulfotransferases:
Catalisa a conjugação entre o H2SO4 e o
xenobiótico.
Os sulfatos orgânicos formados são
excretados pela urina.
Esta enzima é encontrada no fígado, nos rins,
intestinos, pulmões e outros tecidos.
Substrato: álcoois alifáticos e fenóis.
c) Metilação:
Reação catalisada por diferentes enzimas:
N-metiltransferase, O-metiltransferase e
Methyltransferase
Encontrado no fígado, o doador de metil é a
S-adenosilmetionina, presente em carnes,
ovos, abóbora, etc (dependente da dieta).
Substratos: aminas aromáticas, aminas
alifáticas, N-heterocíclicos, fenóis, grupo
sulfidrílicos
d) Acetilação:
Reação catalisada por diferentes enzimas:
N-acetiltransferases (principal causadora de
câncer de bexiga) e O-acetiltransferases.
Encontrada no citosol das células hepáticas.
Doador: acetil CoA
Substrato: aminas aromáticas, aminas
alifáticas primárias, hidrazinas, hidrazidas,
sulfonamidas
É comum o polimorfismo nas enzimas, as
pessoas que tem esse polimorfismo nas
enzimas se chamam acetiladores lentas,
fazendo com elas biotransformem de forma
mais lenta, tendo mais xenobiótico livre, tendo
mais chances de terem efeitos tóxicos.
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e) Conjugação com glutationa:
Reação catalisada pela glutationa-S-transfe-
rase, N-acetiltransferase.
Encontrada no citosol e retículo
endoplasmático do fígado, intestino, rins e
glândulas adrenais.
Doador: glutationa
Substrato: é universal, metaboliza vários
xenobióticos. O que o organismo não dá conta,
ele metaboliza, mas alguns xenobióticos tem
essa via como específica.
Vantagem: supre a insuficiência das demais
conjugações.
Desvantagens: excesso de xenobióticos no
organismo, usando muito a glutationa, no
momento que entrar um xenobiótico específico
para a glutationa, ela estará deficitária e este
xenobiótico fica mais tempo circulante no
organismo, causando intoxicação.
A enzima glutationa-S-transferase catalisa a
reação de conjugação, precisa de um
grupamento tiol (-SH) sendo doado pela
glutationa. É encontrado no retículo
endoplasmático no fígado, intestino e
glândulas adrenais.
Glutationa-S-transferase usa o grupamento
tiol (-SH) que a glutationa doa, para
biotransformar xenobióticos.
Fatores que afetam a biotransformação:
- Espécie
- Idade
- Sexo (mulheres biotransformam mais
lentamente do que homens)
- Fatores nutricionais
- Fatores genéticos
- Fatores imunológicos
- Doenças
- Temperatura
Excreção_________________________________
É o processo pelo qual uma substância é
expulsa do organismo.
Excreção pelos rins: exercem papel
depurador. Excretam substâncias polares e
hidrossolúveis através da urina.
Excreção pelo TGI: eliminação de xenobióticos
através das peles e excreção biliar
(xenobióticos não polares).
Excreção via pulmonar: eliminação de
xenobióticos gasosos e voláteis.
Excreção por outras vias: suor, saliva,
lágrimas e leite materno (saem contaminados
por xenobióticos).
As glândulas não são uma via e sim a
secreção da glândula.
TOXICODINÂMICA
Estuda a ação tóxica exercida por substâncias
químicas sobre o organismo, fundamentado
em conhecimentos bioquímicos e moleculares.
Mecanismos gerais de ação dos tóxicos_____
Os dados obtidos são fundamentais para:
- Possibilidade do xenobiótico causar
efeitos deletérios e a população a ser
atingida (avaliação de risco)
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- Estabelecer procedimentos preventivos
- Desenvolver produtos específicos, com
maior seletividade
Parâmetros utilizados:
- DL50 e DL10
- DE50
- Índice terapêutico
- Margem de segurança
Dose efetiva (DE50): doses que promovem
efeitos desejados em 50% dos animais ou
mesmo 90%, sendo esta a DE90.
Índice terapêutico (IT) = DL50/DE50
Representa a dose que está próxima da dose
efetiva e longe da dose letal.
Margem de segurança (MS): [(DL10 - DE90) /
DE90] x 100
Representa a possibilidade de alterar a dose
posológica sem chegar a dose tóxica.
Determina ajustes de dose necessária a ser
feita, em bulas é representada pelo termo
“Dose posológica X não ultrapassando Y
g/dia”,sendo Y a dose tóxica.
QUANTO MAIOR O RESULTADO
DA IT E DA MS, MAIS SEGURO É O
MEDICAMENTO!
Parâmetros toxicodinâmicos_______________
O agente químico pode ser:
- Equitóxico: atua indistintamente sobre
qualquer órgão ou compartimento,
podendo haver acúmulo em
determinado órgão.
Ex.: ácidos e bases (H2SO4 corroi a
partir do momento que entra em
contato independentemente do tecido
que for)
- Seletivos: atuam seletivamente em
órgãos ou pontos específicos do
organismo.
Ex.: inseticidas organofosforados
inibem a enzima acetilcolinesterase
Mecanismos gerais de ação tóxica__________
Complexação com biomoléculas:
- Componentes enzimáticos:
Componentes enzimáticos são atacados pelo
xenobiótico de forma que a enzima seja
inibida.
Ex.: organofosforados inibem a
acetilcolinesterase
- Proteínas:
O paracetamol tem seu metabólito tóxico que
afeta as proteínas do fígado, sendo
hepatotóxico e com essa complexação
promove a degradação das células hepáticas
formando danos reversíveis, seguidos de
irreversíveis ao chegar a determinado ponto e
podendo levar à morte celular.
- Com lipídeos:
Ocorre a peroxidação lipídica quando ele é
alvo do xenobiótico, isso ocorre por ele ser
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biotransformado por peroxidases e/ou se há
formação de radicais livres.
Ex.: anilina ataca lipídeo por formação de
radicais livres.
Ataca os lipídios do tecido adiposo, mas
principalmente os lipídeos da membrana
celular, pois possuem maior carga, levando à
morte celular.
As peroxidases são produtos instáveis que
atacam a membrana celular.
Quando um xenobiótico produz
mais radicais livres durante a sua
biotransformação do que outros
ele se chama RADIOMIMÉTICOS
- Com ácidos nucleicos (DNA):
Nem todo xenobiótico consegue mutar o DNA,
mas quando ele consegue, ele se chama de
xenobiótico mutagênico que pode ou não ser
carcinogênico, mas o carcinogênico é SEMPRE
mutagênico.
O agente mutagênico pode ser o próprio
xenobiótico ou o seu metabólito após a
biotransformação.
Adutos de DNA: o xenobiótico faz alterações
nas bases do DNA a ponto de conseguir ligar
covalentemente com o DNA.
Aduto de DNA
As enzimas de reparo clivam os adutos de
DNA de forma que o DNA fique intacto
novamente, mas se houver erro no reparo, as
células se multiplicam podendo formar
mutações e outras células que possuem o
aduto de DNA originar o câncer ou ficar
guardado a ponto de se manifestar em
herdeiros (desordem hereditária).
Toxicidade crônica: carcinogênese,
teratogênese e mutagênese_______________
Mutagênese: a mutação é a alteração súbita
do material genético que é transmitida à
descendência. Existem dois tipos:
(1) Pontuais: afetam um único par de bases (é
inevitável, pois ocorre por processos
biológicos)
(2) Induzidas: presença de xenobióticos e
agentes físicos (é evitável, pois é causada por
agentes ambientais externos).
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Teratogênese: durante a gestação, a
exposição materna a um xenobiótico pode
levar a respostas diversas e seu efeito final
variar, além de estar relacionada com a dose
empregada.
Ex.: a talidomida (0,7 a 3 mg/Kg/dia) pode
levar a má formação fetal e o chumbo (10-15
ug/kg/dia) pode levar ao aborto, retardo de
crescimento e déficit neurocomportamental.
A adenina e a guanina são mais suscetíveis a
sofrer ação de xenobióticos e formar adutos de
DNA devido aos pontos mais vulneráveis à
formação de ligações covalentes (->)
Tipos de intoxicação______________________
(1) Intoxicação aguda: contato único ou
múltiplo em intervalo aproximado de 24
horas, sinais e sintomas rapidamente ou até 2
semanas.
(2) Intoxicação crônica: contato múltiplo em
período prolongado sendo superior a 3
meses, sinais e sintomas surgem lentamente,
muitas vezes após anos de exposição.
São classificadas de acordo com a frequência
de exposição ao xenobiótico e a persistência
de contato do organismo com o xenobiótico.
TOXICOLOGIA AMBIENTAL:
POLUENTES DA ATMOSFERA
É uma divisão da toxicologia em que estuda os
efeitos nocivos causados em organismos
vivos pelas substâncias químicas presentes
no meio ambiente.
Poluído = ambiente
Contaminado = ser vivo
Principais fontes de contaminação__________
Naturais: vulcões, queimadas, maré vermelha
(alga tóxica)
Antropogênica: doméstica/urbana (estogo a
céu aberto, veículos, lixo), industrial (efluentes
industriais - rio Tietê), agropecuária
(agrotóxicos, queimadas)
Efeitos tóxicos ao homem__________________
Efeitos agudos: são sintomas mais leves
causados por exposição de até 24 horas
- Alergias (poluentes, inversão térmica)
- Dificuldade respiratória
- Congestão nasal
- Hemorragia nasal
- Irritação dos olhos, nariz e garganta
- Diminuição da capacidade física
- Pele seca
- Náusea
Efeitos crônicos: são manifestados por
doenças, são mais graves e ocorrem por
exposições maiores do que 3 meses.
- Problemas de visão
- Problemas respiratórios (asma, rinite)
- Enfisema pulmonar
- Doenças CV
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- Câncer
Principais poluentes da atmosfera__________
(1) Compostos de enxofre (SOx):
O SO2 em baixas altitudes pode formar
H2SO4 e formar chuva ácida em lugares mais
poluídos.
O depósito no solo e no mar abaixa o pH da
água, principalmente dos pequenos lagos.
S (carros) + O2 ------> SO2
2 SO2 + O2 ------> 2 SO3
2 PbS + 3 O2 ------> 2 PbO + 2 SO2
2 H2S + 3 O2 ------> 2 SO2 + 2 H2O
Em baixas altitudes:
SO2 + O3 ---> SO3 + H20 ------> H2SO4 --->
XSO4 [(NH4)SO4]
SO2 + O2 ---> SO3 + H20 ------> H2SO4 --->
XSO4 [(NH4)SO4] (Fe, Mn)
(2) Material particulado:
São inúmeras substâncias químicas lançadas
na atmosfera na forma de partículas sólidas ou
líquidas.
Poeiras: sólidos dispersos gerados por
desagregação mecânica com características
químicas de sua origem. Dimensão: 0,01 -
100 um.
Ex.: talco espalhado pelo vento
Fumos: dispersóides presentes no ar gerados
por processos de queima. A composição
química é diferente da sua origem. Dimensão:
< 0,1 um.
Fumaça: dispersóides presentes no ar gerados
por combustão de matéria orgânica.
Dimensão: < 0,5 um.
Ex.: churrasco
Névoa: partículas líquidas geradas por
processos mecânicos. Dimensão variável.
Ex.: desodorante aerosol
Neblina: partículas líquidas obtidas pela
condensação de vapores.
Ex.: neblinas de H2SO4
(3) Monóxido de carbono (CO):
É um gás incolor inodoro formando-se por
combustão incompleta da matéria carbonada.
2 C + O2 + calor ---> 2 CO (incompleta)
2 CO + O2 ---> 2 CO2 (completa)
Também pode ser formado pela reação de CO2
com material carbonado
>1250ºC
CO2 + C + calor -----> CO
Ou pela dissociação do CO2
>1300ºC
CO2 + calor ------> CO + O
O CO quando entra em contato com a
hemoglobina forma a carboxihemoglobina
que forma uma ligação irreversível entre o CO
e a Hb abaixa a saturação de O2 e pode matar
as pessoas.
(4) Compostos de nitrogênio (NOx):
Óxido nítrico e dióxido de nitrogênio (NO2 -
gás avermelhado) são poluentes primários e a
combustão é a maior fonte antropogênica
desse gás.
calor
N2 + O2 ----> 2 NO (gás incolor)
2 NO + O2 ----> 2 NO2 (gás avermelhado)
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O3 O3, H20
NO -----> NO2 -----> HNO3
(5) Hidrocarbonetos (HC):
São contaminantes primários e têm
importância pela grande variedade existente.
São conhecidos pela sua capacidade de
promover a carcinogênese.
Interferem no ciclo fotocatalítico do NO2
formando compostos oxidantes, tais como O3,
aldeídos e nitrato de peroxila (PAN):
peroxidação lipídica, interação com o DNA
Ex.: churrasco de carne vermelha forma
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPA)
e suas proteínas reagem ao calor formando
compostos de nitrogênio cancerígenos, além
da formação de fumaça (tóxica).
Podem ser liberados pela evaporação da
gasolina, escapamento dos veículos e
durante o churrasco.
Fenômenos atmosféricos__________________
(1) Chuva ácida: devido a vasta poluição
atmosférica, a incidência de chuvas ácidas têm
aumentado gradativamente.
Características:
- Ocorrência de precipitações com
valores de pH entre 4 e 5. Houve
registros de pH 2.
- Responsáveis: H2SO4 e ácido nítrico
- Esses poluentes depositam-se no solo
e em águasfluviais alterando seus
valores de pH e interferindo na fauna e
na flora dessas regiões.
(2) Inversão térmica: geralmente é comum
que pela manhã e no final da tarde a
temperatura seja mais fria. Períodos em que a
temperatura está mais constante (verão,
primavera e início do outono) ocorre um “fluxo
normal” que o ar quente está mais próximo de
nós e acima dele o ar frio e acima do anterior
um ar mais frio ainda.
O ar quente é mais denso, por isso fica mais
embaixo, sendo normal que os poluentes se
dispersem para cima.
Com a inversão térmica, em períodos de
inverno, o ar quente acaba subindo e o ar frio
desce. Assim, esse ar quente forma um
bloqueio para os poluentes.
Esse fenômeno é natural e os poluentes não
promovem maior frequência do fenômeno nem
maior intensidade.
O problema é a concentração desses
poluentes, pois acaba ficando mais
concentrado devido a barreira do ar quente.
(3) Smog - smoke (fumaça) + fog (neblina):
existem dois tipos:
- Smog é oxidante (fotoquímico): rico em
NOx, aldeídos, O3 e PAN
- Smog redutor: rico em SOx e fuligem
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Ocorre muito em São Paulo.
(4) Efeito estufa: efeito que leva ao aumento
da temperatura do planeta e também a
sensação térmica.
O meio ambiente é muito poluído,
apresentando muito CO2.
Porém também há diversas atividades, assim
como na própria respiração eliminamos
bastante CO2.
O CO2 tem a função de permitir a passagem
da luz do sol, mas retém o calor por ele
gerado.
Isso leva a maior sensação de calor, pois os
raios conseguem entrar, mas não são
refletidos para voltar, mas o calor fica retido,
fazendo com que a temperatura global
aumente.
(5) Redução da camada de ozônio:
clorofluorcarbonetos (CFC): ocorre a
destruição da camada de ozônio ao utilizar
produtos com cloro ou CFC.
Cl + O3 ---> ClO + O2
TOXICOLOGIA AMBIENTAL:
PRINCÍPIOS DE ECOTOXICOLOGIA
É a ramificação da toxicologia ambiental que
avalia a poluição do meio ambiente.
Estuda o destino e efeitos tóxicos de
substâncias químicas no ecossistema.
É preciso medir esses produtos nos diferentes
segmentos ambientais:
- Solo
- Água
- Ar
- Sistemas biológicos (oriundos do meio
ambiente)
A química ambiental está constantemente
integrada à ecotoxicologia a fim de auxiliar no
entendimento da ação dos agentes químicos
no ecossistema.
Comportamento dos agentes químicos em__
Intrafase: estudo dentro de cada fase (ar, água
e solo)
Interfase: estudo entre as fases (ar-água,
solo-água, etc)
As variáveis da análise são:
- Temperatura
- Fluxos direcionais e velocidade do
vento e da água (poluente espalha
mais)
- Radiação solar
- Pressão atmosférica
- Umidade
- Características físico-químicas do
agente químico
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Intrafase_________________________________
Atmosfera (ar):
- Transporte por ADVECÇÃO
(horizontal)
- Os contaminantes são espalhados mais
rapidamente pelo ar do que pela água
- A difusidade depende de:
- Peso molecular
- Temperatura
- Separação molecular
- Energia de interação
A chuva NÃO é considerada uma fase!!!!!!!
Hidrosfera (água):
- Transporte por ADVECÇÃO e por
DISPERSÃO (multi-direcional)
- Difusidade depende de:
- Peso molecular do contaminante
(soluto)
- Peso molecular da água
(solvente)
- Temperatura da água
- Viscosidade
- Fator de dissociação
Litosfera (solo):
- O solo possui porosidades variáveis
preenchidas por:
- Gases
- Fluidos (chorume)
- Movimentação dos agentes químicos
por DIFUSÃO (da > [ ] para a < [ ])
- A difusidade depende de:
- Peso molecular do contaminante
- Temperatura do solo
- Comprimento do trajeto
O lençol freático faz parte da fase da
água, mas se comunica com o solo!
Interfases________________________________
Ar-água e solo-ar:
- Volatilização do agente químico na
água/solo
- Depósito do agente químico na
água/solo
Solo-água:
- Entrada do agente químico na água
através do solo por reabsorção
- Adsorção do agente químico no solo
Uma vez que tem uma fase poluída,
todas estão poluídas!
Avaliação do risco ambiental_______________
A fim de prever o risco de toxicidade que um
produto liberado no meio pode gerar, várias
metodologias de avaliação foram criadas:
(1) Determinação de resíduos químicos em
amostras ambientais
(2) Análise tecidual buscando produtos de
intoxicação (aula prática)
(3) Investigação de biomarcadores (aula
prática)
Biomarcadores____________________________
Biomarcador ou marcador biológico é uma
alteração induzida por xenobióticos em
componentes ou processos celulares ou
bioquímicos, e que seja possível medir em um
sistema biológico ou amostra.
Requisitos:
(1) Especificidade para um composto ou classe
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de xenobióticos, podendo ser utilizado para
diferentes espécies.
(2) Deve ser formado antes que algum efeito
adverso significativo ocorra no organismo’
Biomarcadores podem ser divididos em duas
classes:
(1) Biomarcadores de exposição: detectam e
mensuram a quantidade de uma substância
exógena, seus metabólitos ou produtos de
interação entre a molécula alvo e o
xenobiótico.
(2) Biomarcadores de efeito: são formados a
partir de qualquer alteração (bioquímica ou
fisiológica) e que podem ser reconhecidos ou
associados com uma doença ou possível
prejuízo à saúde.
Testes realizados em ecotoxicologia
utilizando biomarcadores:
Para a aplicação do princípio dos
biomarcadores são necessários bioindicadores,
ou seja, organismos (animais ou plantas)
capazes de indicar a qualidade ambiental do
ecossistema em que vivem.
Características dos biomarcadores:
- Devem sofrer bioacumulação de
xenobióticos
- As [ ] acumuladas devem ser
proporcionais às encontradas no
ambiente
- Algas, peixes e macroinvertebrados
(ex.: caranguejos) são excelentes
bioindicadores aquáticos. Enquanto que
a fauna e a flora típica regional são
excelentes biomarcadores terrestres.
METAIS PESADOS: ARSÊNIO
Os metais e metalóides não são criados e nem
destruídos pelo homem. Contudo, o homem
pode se intoxicar com metais presentes na
água e nos alimentos contaminados.
Classificação_____________________________
Existem 3 grupos de metais:
(1) Elementos essenciais:
- Macroelementos: necessários ao
organismo na ordem de grama (sódio,
potássio, magnésio e cálcio)
- Elementos em traço: necessários ao
organismo na ordem de miligrama
(ferro, zinco, cobre e manganês)
- Elementos em ultra traço: necessários
ao organismo na ordem de
micro-nanograma (vanádio, cromo,
molibdênio, cobalto, níquel, silício,
arsênio, selênio e boro)
(2) Microcontaminantes ambientais: são
produtos de origem natural ou antropogênica.
- Chumbo;
- Tungstênio;
- Alumínio;
- Estanho;
- Titânio;
- Cádmio;
- Mercúrio;
- Berílio;
- Tálio;
- Antimônio;
(3) Elementos essenciais e simultaneamente
microcontaminantes:
- Cromo;
- Manganês;
- Níquel;
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- Ferro;
- Zinco;
- Arsênio;
- Molibdênio;
- Cobalto;
Arsênio__________________________________
Amplamente distribuído na natureza, sua
presença na água aumenta quando é retirada
de solos profundos.
É o segundo causador de óbitos por
envenenamento.
As (III): Trióxido de arsênio, Arsenito de sódio e
Tricloreto de arsênio
As (V): Pentóxido de arsênio, Ácido arsênico e
Arseniatos
Fontes:
- Indústrias químicas;
- Fabricação do vidro (trióxido de
arsênio);
- Raticidas e Praguicidas;
- Combustíveis fósseis;
- Peixes e mariscos;
- Água potável: < 10 µg
Toxicocinética____________________________
Absorção e Distribuição
As (V) sofre redução para As (III), depois sofre
metilação e forma ácido monometilarsênico
(MMA) e ácido dimetilarsênico (DMA) que são
excretados pela urina (80% em 3 dias).
Os metabólitos são mais tóxicos do que o
xenobiótico parental.
Outras vias de excreção:
- Suor e pele
- Unhas: linhas de Mee´s (6 semanas) ->
risquinhos brancos na unha (depósito
de chumbo e arsênio)
- Leite materno: cerca de 3µg/L
NÃO TEM METABÓLITO NO SANGUE
A biotransformação é influenciada por:
- Diferenças nutricionais (escassez de
metionina)
- Polimorfismo em enzimas metilantes
Provável mecanismo de ação tóxica_________
Interfere na cadeia respiratória.
Por isso queo citocromo não consegue oxidar
por estar limitado em O2 então faz a redução.
Efeitos tóxicos____________________________
Ingestão de altas doses (70-180 mg) antes de
ser fatal causa: Intoxicação aguda
- Mal-estar e febre;
- Anorexia;
- Hepatomegalia;
- Arritmia cardíaca;
- Anemia e leucopenia (reversíveis)
- Danos às mucosas;
- Efeitos neurológicos: perda sensorial;
- Lesões hepáticas
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Intoxicação crônica (Neurotoxicidade):
- Alterações sensoriais;
- Parestesia;
- Flacidez muscular;
- Fraqueza muscular
Arsina___________________________________
O gás arsina é formado pela reação do arsênio
com o hidrogênio durante a refinação de
metais não ferrosos.
Por ser um potente agente hemolíticos causa:
- Náuseas
- Vômitos
- Falta de ar
- Cefaléia
METAIS PESADOS: MERCÚRIO
É um dos principais causadores de intoxicação
entre os metais pesados.
Fontes:
- Indústrias e agriculturas: contaminação
ambiental (Ciclo do mercúrio);
- Mineração; o Alimentos, principalmente
peixes (metilmercúrio);
- Uso farmacêutico: proscrito
- Uso odontológico: proscrito
Estima-se que cerca de 3.500 toneladas de
mercúrio sejam liberadas na atmosfera por
fontes antropogênicas e cerca de 6.000
toneladas sejam de fonte natural.
Fontes de exposição para o homem_________
Efeitos bioacumulativos___________________
Ciclo do mercúrio_________________________
Toxicocinética do mercúrio_________________
Mercúrio metálico ou elementar (Hg0): Sofre
vaporização a temperatura ambiente mais
elevada (38°C) e a exposição humana se dá
por inalação.
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Absorção:
Inalação --(lipossolúvel)--> membrana
alveolar ----> eritrócitos, SNC, placenta
Biotransformação e excreção
HgO --(catalases)--> Hg++ (inorgânico)
Hg++ (inorgânico): É um tóxico específico, pois
possui afinidade aos sistemas enzimáticos
mitocondriais e microssomais, produzindo
lesões celulares acarretando em morte celular.
É excretado pelos pulmões através da
expiração e pelo leite materno.
Metilmercúrio (CH3Hg): Produzido no meio
ambiente através de bactérias, é
principalmente encontrado em peixes.
CH3Hg --(microbiota intestinal)--> Hg++
(inorgânico)
CH3Hg:
- Meia-vida biológica é de cerca de 70
dias;
- Durante as primeiras exposições , 90 %
do metilmercúrio é excretado pelas
fezes e após será reabsorvido pelo
circulação entero-hepática.
- Complexa-se com a glutationa e é
eliminado pelas fezes, sendo a maior
parte mercúrio inorgânico.
Mecanismo de ação tóxica_________________
O metilmercúrio é potencialmente neurotóxico:
- Parece interferir sobre a síntese
protéica dos neurônios;
- Interfere no transporte de glicose
através da barreira hematoencefálica;
- Inibe a divisão celular acarretando em
mal formações;
Efeitos tóxicos____________________________
- Mal-estar, visão escurecida e
parestesia;
- Disartria, surdez e ataxia;
- Debilidade muscular;
- Intoxicações severas levam a óbito;
- Postmortem: danos cerebrais
generalizados
Prevenção e tratamento___________________
O OMS estabelece que:
- 300 µg/semana: ingestão máxima
permitida de mercúrio por pessoa;
sendo que o metilmercúrio não pode
ultrapassar 200 µg.
- Quadros graves de intoxicação
recomenda-se proceder à hemodiálise
- Quadros menos graves, recomenda-se
utilizar substâncias quelantes.
- A reabsorção pela circulação
entero-hepática pode ser interrompida
pela drenagem da vesícula biliar.
- Administração oral de uma resina tiol
não absorvível que captura o mercúrio.
METAIS PESADOS: CHUMBO
É encontrado como componente de diversos
minerais:
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- Galena (PbS: 86%)
- Cerusite (PbCO3: 77%)
- Anglesita (PbSO4: 68%)
O chumbo está na natureza!
Aplicabilidade do chumbo_________________
- Cristais: sulfato de chumbo (se estiver
danificado libera chumbo)
- Porcelana
- Tintas, maquiagem, esmalte
- Atividades industriais
- Alimentos
- Iscas de anzol feito de chumbo (pesca
artesanal contamina o peixe)
Toxicocinética do chumbo__________________
Excreção:
- Urina , Leite materno e Suor
- Cabelos e unhas (depósito)
Mecanismo de ação tóxica_________________
Interferência na síntese do heme.
CHUMBO INIBE A ENZIMA
DELTA-AMINOLEVULINATO
DESIDRATASE QUE CONVERTE
DELTA-ALA EM PORFOBILINOGÊNIO
A DELTA-ALA em altas [ ] indica exposição ao
chumbo (é um biomarcador específico).
Em preto são os mecanismos de inibição por
chumbo que ainda não são confirmados, já os
em vermelho já são confirmados.
Com esta interferência na síntese não há a
formação de grupo heme, logo a saturação de
O2 é reduzida.
Indicadores biológicos de exposição ao
chumbo__________________________________
DELTA-ALA aumentado e os outros fatores
não muito alterados indica intoxicação por Pb.
Tudo aumentado significa uma doença severa
chamada de porfiria intermitente aguda, que
não tem ligação com intoxicação por chumbo.
Na hepatite aguda e no alcoolismo agudo o
DELTA-ALA não é aumentado.
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Efeitos tóxicos____________________________
(1) Efeitos renais: lesão nos túbulos renais
(reversível) podendo evoluir para IR em
cronicidade.
(2) Efeitos CV: alterações no
eletrocardiograma e aumento de PA
(3) Efeitos hematológicos: anemia
hipocrômica (efeitos no sangue são
visualizados em esfregaços sanguíneos
contendo basófilos nos eritrócitos) e
diminuição da síntese do heme. Pontilhado
basófilo dos eritrócitos (enzima
pirimidina-5´-nucleotidase).
(4) Efeitos neurológicos: encefalopatia (níveis
e Pb > 80 ug), letargia, vômito, perda de
apetite, vertigens, confusão mental, delírio,
cegueira, redução do nível de consciência,
convulsões, coma e morte;
Neuropatia periférica: Degeneração dos
axônios e nervos motores são mais sensíveis;
- Sintomas: fadiga, fraqueza nas
extremidades, pés e pulsos caídos.
(5) Outros efeitos:
- Coloração azulada da face;
- Palidez labial;
- Pontilhamento da retina;
- Aspecto de envelhecimento precoce
com postura recurvada
- Nervos motores são mais sensíveis;
- Sintomas: fadiga, fraqueza nas
extremidades, pés e pulsos caídos.
- Pontos pretos ou azulados na gengiva
(Linhas de Burton).
- Câncer
Tratamento das intoxicações por chumbo___
(1) Identificar a fonte de exposição e remover o
indivíduo;
(2) Coletar amostras sanguínea e urinária para
investigar a concentração de chumbo;
(3) Convulsões: tratar com diazepam;
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(4) Iniciar terapia com agentes quelantes:
Somente em pacientes sintomáticos ou com
concentrações sanguíneas acima de: 50 µg/dl
(cerca de 2,5 µM)
Medidas de prevenção_____________________
De acordo com a Secretaria Nacional de
Vigilância Sanitária:
- Ingestão diária tolerável provisória para
o chumbo: 3,6 µg/kg
- Ingestão semanal tolerável provisória:
25 µg/kg
Medidas de prevenção de engenharia:
✓ Isolamento das operações que utilizam
chumbo;
✓ Adequado tratamento de efluentes;
Uso de EPI:
✓ Uso de máscaras com filtro químico;
✓ Uso de luvas;
✓ uso de uniformes dentro da empresa
somente.
Boas práticas de trabalho:
✓ Não varrer o local de trabalho;
✓ Destinar adequadamente os rejeitos;
✓ Não comer no local de trabalho;
✓ Realizar exames periódicos nos
trabalhadores.
FIM GRAÇAS A DEUS.