Fármacos para Doenças Ósseas e Inflamação

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DEFINIÇÃO
Inflamação. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). Glicocorticoides. Anti-histamínicos. Fármacos antirreumáticos. Metabolismo e remodelamento ósseo. Doenças ósseas. Fármacos utilizados no tratamento de doenças ósseas.
PROPÓSITO
Compreender o papel da resposta inflamatória, do metabolismo ósseo e do remodelamento ósseo, para que possamos relacioná-los às principais propriedades farmacológicas dos fármacos que atuam nestas regulações, frequentemente alteradas nos distúrbios osteoarticulares. Uma vez que estes distúrbios são muito incidentes em nossa população, todo profissional de saúde deve reconhecer nestes fármacos as suas principais indicações clínicas, os efeitos adversos, as contraindicações e as interações farmacológicas quando presentes, para, assim, garantir uma terapia medicamentosa mais segura e eficaz para o paciente.
OBJETIVOS
Módulo 1
Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares
Módulo 2
Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos antirreumáticos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações
Módulo 3
Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento ósseo e as propriedades farmacológicas dos fármacos utilizados para as diferentes doenças ósseas, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações
INTRODUÇÃO
O metabolismo osteoarticular compreende uma complexa regulação de diversos componentes em nosso organismo. Alterações em sinalizações e respostas celulares neste metabolismo podem promover inúmeros processos patológicos, que resultam em dores articulares, limitações no funcionamento das articulações, diminuição da massa óssea, fratura óssea e, frequentemente, muita dor.
Dentre as indicações clínicas mais frequentes que abordaremos neste material, que envolvem o metabolismo osteoarticular, estão a osteoporose e a artrite reumatoide. No entanto, ao longo dos módulos, falaremos de indicações menos frequentes. Condições que estão associadas ao processo inflamatório, alterações no remodelamento ósseo e perda da massa óssea. Neste material, entenderemos quais respostas celulares podem estar alteradas, ou até mesmo acentuadas, e, assim, compreender em que situações os diferentes fármacos são utilizados.
O processo inflamatório, que tem por finalidade eliminar o estímulo lesivo celular, pode não ser resolvido e continuar a ocorrer de forma contínua, o que acontece frequentemente entre as doenças artríticas, caracterizadas por serem os distúrbios inflamatórios crônicos mais comuns nos países desenvolvidos. Os fármacos anti-inflamatórios são importantes na modulação ou redução deste processo.
Abordaremos também as alterações fisiológicas mais frequentes relacionadas ao metabolismo ósseo. Dentre elas, a osteoporose, caracterizada por uma redução na densidade óssea, que leva ao aumento da fragilidade do osso e à maior incidência de fraturas. Neste cenário, surge a terapia farmacológica, que atua diretamente no metabolismo ósseo para prevenir e frear essa perda da matriz óssea.
MÓDULO 1
Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-inflamatórios
não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares
INFLAMAÇÃO
A inflamação é uma importante reação relacionada a inúmeras alterações no metabolismo osteoarticular. Entretanto, antes de estudarmos o mecanismo de ação dos principais fármacos anti-inflamatórios, precisamos compreender como ocorre essa resposta inflamatória.
Você já ouviu falar dos cinco sinais cardinais da inflamação?
Esses sinais são resultantes da resposta inflamatória, que se inicia após o estímulo lesivo celular. Para entendermos este processo, abordaremos agora as alterações celulares e moleculares que ocorrem durante a inflamação.
Inicialmente, os vasos lesionados promovem a liberação de diversas substâncias e proteínas plasmáticas, que induzem um aumento da vasodilatação e da permeabilidade vascular. Logo, este maior fluxo sanguíneo resulta em aumento da temperatura (calor) e vermelhidão local (rubor), além de permitir o extravasamento de líquido dos vasos sanguíneos para o tecido lesionado, resultando em um intumescimento (edema).
A imagem a seguir apresenta os cinco sinais cardinais da inflamação:
Sinais cardinais da reação inflamatória.
A definição destes sinais cardinais (Calor, Rubor, Tumor, dor e perda de função) ocorreu na Antiguidade, por médicos gregos, e baseou-se apenas em observações de processos inflamatórios agudos em órgãos como pele, cavidade bucal e garganta. Desde então, estes sinais foram caracterizados como efeitos do processo inflamatório.
Associado a este extravasamento, ocorre também a atração de leucócitos, que são responsáveis por induzir a liberação de mediadores solúveis, como citocinas pró-inflamatórias, histamina, prostaglandinas e leucotrienos. Na prática, ao examinarmos um paciente com um processo inflamatório ativo em sua articulação, conseguimos identificar todos esses sinais discutidos acima. As articulações ficam edemaciadas, quentes e vermelhas.
Além destes sinais, a liberação de algumas prostaglandinas é responsável pelo aumento da sensibilidade das terminações nervosas que percebem a dor (*nociceptores), denominado de hiperalgesia. Por fim, como resultado de todos estes sinais, o paciente com inflamação em seu joelho, por exemplo, tem dificuldade de realizar suas atividades diárias normalmente e, muitas vezes, possui algum tipo de limitação para andar, o que caracteriza a perda de função do membro.
*nociceptores:Fibras nervosas sensoriais que percebem a dor, isto é, que podem ser ativadas por vários estímulos nocivos, térmicos, mecânicos ou químicos. Os mediadores inflamatórios liberados durante a lesão tecidual aumentam a sensibilidade destas fibras e potencializam a percepção da dor. Os nociceptores apresentam terminações nervosas localizadas na pele, em tecidos profundos e nas vísceras.
Já entendemos que a resposta inflamatória é desencadeada por um estímulo lesivo. Para que ela ocorra, faz-se necessária a liberação de mediadores solúveis, também denominados de eicosanoides.
Porém, como eles são produzidos e liberados? O que acontece ao inibirmos a produção destes mediadores?
O principal precursor dos eicosanoides é o ácido araquidônico (AA), liberado a partir da hidrólise dos fosfolipídeos teciduais pela ação da enzima fosfolipase A2, que é ativada após a lesão celular.
O AA liberado pode ser metabolizado a partir de duas vias principais:
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Via da lipoxigenase
Responsável por dar origem aos leucotrienos, que possuem ação de quimioatração de leucócitos e aumentam a permeabilidade vascular.
Via das enzimas ciclo-oxigenases (COX)
Via das enzimas ciclo-oxigenases (COX)
Produz diversas prostaglandinas. Nas células endoteliais, há a produção da prostaciclina (PGI2), capaz de promover a vasodilatação e inibir a agregação plaquetária. Nas plaquetas, há a produção de tromboxano (TxA2), que promove a vasoconstrição e a agregação plaquetária. Em leucócitos e células imunes, há a produção de Prostaglandina D2 (PGD2) e Prostaglandina E2 (PGE2), que promovem vasodilatação, permeabilidade vascular, hiperalgesia e febre (elas elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura).
A imagem a seguir apresenta esse processo de liberação e metabolismo do ácido araquidônico (AA).
Vias de liberação e metabolismo do ácido araquidônico (AA) e síntese dos eicosanoides.
Existem duas isoformas da enzima COX:
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COX-1
COX-1
Expressa na maioria das células e dos tecidos, é caracterizada como constitutiva, ou seja, a sua expressão não é induzida pela resposta inflamatória. A COX-1 é muito importante, pois as prostaglandinas produzidas por ela contribuem com diversas funções fisiológicas, como a citoproteção gástrica, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no iníciodo parto. Por outro lado, por possuírem importantes contribuições homeostáticas, de “manutenção”, a inibição de COX-1 geralmente está associada a inúmeros efeitos deletérios ao organismo, como lesões às mucosas gastrointestinais, náuseas, vômitos, distúrbio da função renal, alterações hemodinâmicas e distúrbios da função uterina.
COX-2
COX-2
São induzidas pelo processo inflamatório, por meio das citocinas pró-inflamatórias, pelo estresse de cisalhamento e pelos promotores de tumor. Logo, as prostaglandinas produzidas pela COX-2 têm sua expressão aumentada em decorrência do processo inflamatório.
Em algumas condições patológicas, como na artrite reumatoide, uma doença autoimune, as células do sistema imune, que deveriam atacar somente bactérias e elementos externos, atacam o próprio corpo, invadindo as articulações. Este estímulo lesivo libera mediadores solúveis de forma permanente. Assim, a lesão não consegue ser resolvida.
Neste contexto, os fármacos anti-inflamatórios são importantes para frear este processo crônico. Portanto, após definirmos os principais protagonistas do processo inflamatório, é possível entender como e por que utilizamos os medicamentos anti-inflamatórios, que podem ser classificados em esteroidais e não esteroidais.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINE)
Inicialmente, começaremos a discutir sobre os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), que são importantes medicamentos devido à grande utilização clínica e aos seus efeitos analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios. Atualmente, existem mais de 50 AINEs diferentes disponíveis no mercado mundial, que compartilham do mesmo mecanismo de ação.
A partir do entendimento da resposta inflamatória, conseguimos compreender o mecanismo de ação dos AINEs. A maioria deles são inibidores competitivos das enzimas COX, competindo estruturalmente com o AA, e, portanto, interrompem a formação das prostaglandinas. Assim, os AINEs reduzem o edema, a vasodilatação, a quimiotaxia de leucócitos, a febre e a dor. Porém, apesar de reduzirem a resposta inflamatória, os AINEs não apresentam efetividade sobre a doença crônica de base, como, por exemplo, liberação de enzimas lisossômicas, que contribuem para o dano tecidual presente na artrite reumatoide.
Atenção
É importante salientarmos que a maioria dos AINEs inibe de forma não seletiva a COX-1 e a COX-2. Este conceito é importante, pois os AINEs que inibem preferencialmente a COX-2 apresentam maior potencial anti-inflamatório do que a inibição da COX-1, enquanto os principais efeitos indesejáveis estão relacionados à inibição da COX-1. Quando os AINEs não seletivos são utilizados em doenças articulares, em altas doses e de uso contínuo, há aumento destes efeitos adversos – sobretudo os que afetam o trato gastrointestinal.
De acordo com esses conceitos, para facilitar o entendimento, começaremos agora a estudar as principais propriedades farmacológicas dos AINEs. Eles possuem diversas particularidades que abordaremos ao longo deste módulo, como a estrutura química, seletividade para as isoformas da COX, as indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações.
Classificação dos AINEs com base na sua semelhança química e seletividade das isoformas da COX.
De forma geral, a maioria dos AINEs é bem absorvida por via oral, com boa disponibilidade. Ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas e distribuem-se amplamente por todo o corpo, inclusive nas articulações, proporcionando maior efeito local anti-inflamatório. Sofrem biotransformação hepática e possuem excreção renal. Por este motivo, muitas vezes, são contraindicados em pacientes que possuem insuficiência hepática e renal. A maioria dos fármacos são biotransformados por enzimas do complexo do citocromo P450, e, portanto, é importante orientar o paciente no sentido de evitar a automedicação durante a terapia com os AINEs, devido à possiblidade de interações medicamentosas.
PRINCIPAIS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS AINES
Ácido acetilsalicílico (AAS)
O AAS foi o primeiro AINE sintetizado, derivado dos salicilatos, e é um dos AINEs mais consumidos em todo o mundo. Seu mecanismo de ação é uma exceção dentro dos AINEs, pois atua como inibidor irreversível da COX-1, além de inibir de forma reversível a COX-2.
O AAS é administrado por via oral, absorvido rapidamente e sofre rápida hidrólise, produzindo salicilato. Apresenta um tempo de meia-vida (T1/2) de 15 minutos, mas um tempo de ação entre 6 e 12 horas. Possui ampla distribuição e encontra-se em 80-90% na sua forma ligada à proteína plasmática. É capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite e suor.
Quando utilizado em baixas dosagem, o AAS inibe preferencialmente a COX-1 plaquetária (ligação irreversível), reduzindo a formação de TxA2, e, consequentemente a agregação plaquetária. O uso crônico deste fármaco assegura essa inibição durante toda a vida útil das plaquetas (10 dias); por serem anucleadas, não são capazes de produzir novas enzimas COX. Este efeito antiplaquetário, apesar de ser minimamente encontrado em todos os AINEs não seletivos, não é clinicamente detectado de forma tão intensa como acontece com o AAS.
Para obtenção do efeito anti-inflamatório, faz-se necessária uma dose muito alta, o que, na prática clínica, não acontece com frequência devido à presença de muitos efeitos colaterais e a disponibilidade de outros AINEs com maior potência anti-inflamatória no mercado.
As principais indicações clínicas de baixa dose do AAS são voltadas ao seu efeito antiagregante para pacientes com risco de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVE), cardiopatas, angina instável e trombose. Além disso, possui indicação antipirética e analgésica no tratamento de dores leves a moderadas (cefaleia, dismenorreia, mialgias, artralgias, pós-parto, cirurgias odontológicas e procedimentos ortopédicos).
Entretanto, mesmo com a utilização destes fármacos em doses baixas, pode estar associada à irritação na mucosa gástrica e até mesmo ao sangramento. Por isso, o AAS é contraindicado em pacientes com úlcera péptica, gastrite ou com sangramento gastrointestinal. Os pacientes também podem desenvolver hemorragias devido aos seus efeitos antiplaquetários. Desta forma, o AAS também é contraindicado para pacientes que já utilizam outra terapia anticoagulante ou que possuem alterações na coagulação.
Neste sentido, por que o AAS é contraindicado em pacientes com dengue?
Como o AAS reduz a formação de Tromboxina A2 (TxA2) plaquetário e a agregação plaquetária, considerando que o paciente já se encontra em um quadro de trombocitopenia (dengue), o risco deste paciente apresentar quadro hemorrágico pode aumentar consideravelmente.
*trombocitopenia:A trombocitopenia ou plaquetopenia é caracterizada pela redução do número de plaquetas circulantes no sangue. Pode-se originar a partir de várias condições clínicas, dentre elas, infecções, deficiências vitamínicas, doenças do sistema imunológico, doenças hereditárias, além de ser um efeito colateral de determinados medicamentos. As principais manifestações clínicas incluem sangramento das mucosas e hemorragias petequeais na pele.
Também se recomenda a interrupção do tratamento com AAS antes de procedimentos cirúrgicos (risco de hemorragias) e durante a gravidez (promovem a inibição do trabalho de parto).
EFEITOS ADVERSOS​
Alguns indivíduos podem apresentar efeitos pulmonares, como o broncoespasmo, efeito relacionado ao aumento da síntese dos leucotrienos (promovem a broncoconstrição). O uso do AAS também pode promover alterações renais e hepáticas por onde são metabolizados e eliminados. Outro efeito adverso raro, mas grave, é denominado síndrome de Reye, em que foi encontrada uma associação entre o uso de AAS em indivíduos diagnosticados com Influenza e o aumento do risco de encefalite associado ao quadro de degeneração gordurosa hepática. Este mecanismo ainda permanece desconhecido.
Atenção
Uma importante interação medicamentosa acontece com a administração doAAS e da varfarina. O AAS pode promover o aumento do efeito da varfarina por induzir o seu deslocamento das proteínas plasmáticas, além de alterar os mecanismos hemostáticos sobre as plaquetas.
Diclofenaco
Embora seja classificado como inibidor não seletivo, o diclofenaco apresenta maior seletividade à COX-2 em relação à COX-1. Dessa forma, apresenta uma potente ação anti-inflamatória, associada aos efeitos antipiréticos e analgésicos.
Pode ser administrado pela via oral, retal, solução oftálmica ou em adesivo tópico. É rapidamente absorvido após administrado oralmente e encontra-se 99% ligado a proteínas plasmáticas. Possui T1/2 curto de aproximadamente 1-2 horas. Sofre intenso efeito de primeira passagem e possui 50% de biodisponibilidade. São metabolizados principalmente pelo fígado e excretados via renal (65%) e biliar (35%).
Embora possua um T1/2 plasmática curto, ele se acumula no líquido sinovial, aumentando seu efeito terapêutico. Por isso, muitas vezes, são indicados para o tratamento em longo prazo da artrite reumatoide, osteoartrite e a espondilite anquilosante. Em decorrência de seus efeitos analgésicos, são indicados para a dismenorreia primária e enxaqueca.
EFEITOS ADVERSOS​
Da mesma forma que a maioria dos AINEs, os principais efeitos adversos do diclofenaco são relacionados ao trato gastrointestinal (TGI), como sangramentos e ulcerações, além da hepatotoxicidade, com o aumento das transaminases. Para diminuir estes efeitos, atualmente tem-se realizado a sua associação com o misoprostol (derivado sintético da prostaglandina PGE1) para proteção do TGI. O misoprostol reduz a secreção de ácido gástrico e estimula a produção de muco e bicarbonato. O diclofenaco não é recomendado para crianças, gestantes e lactantes.
Indometacina
Apresenta potência anti-inflamatória de 10 a 40 vezes maior que o AAS, embora seja um inibidor não seletivo da COX. São administrados por via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas e se ligam a 99% das proteínas plasmáticas. É metabolizado no fígado. Possui indicação clínica para o tratamento da artrite reumatoide, artrite gotosa aguda, osteoartrite e espondilite moderada, além de poder ser utilizado para acelerar o fechamento do canal arterial.
EFEITOS ADVERSOS​
Os efeitos colaterais mais comuns da indometacina também estão relacionados ao TGI, como pancreatite, dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náusea, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, e estão relacionados aos pacientes que utilizam este fármaco (de 35 a 50%). Outros efeitos colaterais são decorrentes ao efeito do fármaco no SNC, como cefaleia, tonturas, confusão mental. Por isso, não são indicados para idosos, pacientes com epilepsia, transtornos psiquiátricos ou doença de Parkinson. Outros efeitos colaterais mais raros também podem ocorrer, como a neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica, erupções cutâneas, prurido, urticária e crises agudas de asma. Devem ser utilizados somente depois que outros anti-inflamatórios menos tóxicos forem ineficazes.
Ibuprofeno
O ibuprofeno, derivado do ácido propiônico, compartilha diversas características com os outros derivados, como o naproxeno e o cetoprofeno. É inibidor não seletivo da COX, mas apresenta redução das funções leucocitárias em doses mais altas e, consequentemente, possui potente efeito anti-inflamatório.
São administrados via oral, possuem um T1/2 de aproximadamente 2 horas (naproxeno possui T1/2 mais longo, entre 9 e 25 horas). Após a sua absorção, o ibuprofeno é distribuído lentamente nos espaços sinoviais e, mesmo quando há a queda na concentração plasmática do fármaco, o efeito antiartrítico se mantém. O ibuprofeno é metabolizado no fígado e eliminado na urina.
Estes fármacos possuem indicação clínica para o tratamento da artrite reumatoide, artrite juvenil, osteoartrite, tendinite, dor de dente e dismenorreia primária.
EFEITOS ADVERSOS​
Os principais efeitos adversos estão relacionados ao TGI, mas também podem apresentar trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaleia, tonturas e prolongamento do tempo de sangramento. São contraindicados em pacientes com hipersensibilidade cruzada, doenças gastrointestinais e insuficiência hepática e renal.
Ácido mefenâmico e meclofenamato
O ácido mefenâmico e meclofenamato são derivados dos fenamatos. Eles são inibidores não seletivos da COX, com eficácia semelhante ao AAS. São indicados para o tratamento de curta duração da dor em tecidos moles, além dos casos de artrite reumatoide, osteoartrite e dismenorreia.
EFEITOS ADVERSOS​
Os efeitos adversos mais frequentes são a elevação das transaminases hepáticas e as alterações no TGI (diarreia e desconforto gástrico). A anemia hemolítica autoimune pode acontecer, mas não é frequente. São contraindicados para crianças, grávidas e pacientes com patologias no TGI e renal.
Acetaminofeno ou paracetamol
O acetaminofeno também atua como inibidor não seletivo da COX, embora possua maior afinidade pela COX presente no SNC. Desta forma, é capaz de promover os efeitos analgésicos e antipiréticos, mas não é capaz de se ligar às COX periféricas e promover os efeitos anti-inflamatórios. Assim, o acetaminofeno é classificado dentro dos AINEs, mas não possui ação anti-inflamatória.
É rapidamente absorvido por via oral, mas, em comparação aos outros AINEs, possui ligação fraca às proteínas plasmáticas (20-50%). É indicado para o alívio da febre e dor de intensidade leve a moderada (dores dentárias, mialgia e cefaleias). É menos eficiente nas dores inflamatórias e viscerais.
EFEITOS ADVERSOS​
Não possui efeitos adversos intensos em doses terapêuticas. Entretanto, a sua metabolização em altas doses está relacionada com a geração de um metabólito tóxico (NAPQI), que necessariamente deve ser conjugado e excretado no rim. Caso contrário, pode culminar em quadros de hepatotoxicidade e necrose hepática. É contraindicado em pacientes com insuficiência hepática e renal. O paracetamol é um dos principais causadores de intoxicação medicamentosa, principalmente em crianças. Entretanto, em casos de intoxicação, podemos utilizar a N-Acetilcisteína e a vitamina K para diminuir a absorção e reverter o risco de sangramento destes pacientes.
Dipirona
Derivada dos pirazolônicos, possui efeito analgésico e antipirético, mas sem efeito anti-inflamatório nas doses usuais pela mesma diferença de afinidade pela COX descrita para o paracetamol. Possuem inúmeras formas de administração, dentre elas, comprimido, supositório e injetável. É metabolizada no fígado e excretada no rim. Dentre as inúmeras indicações, é recomendada para o tratamento da febre, enxaqueca e dismenorreia.
EFEITOS ADVERSOS​
Os principais efeitos adversos também são relacionados ao TGI, mas apresentam uma reação adversa muito rara, porém muito grave, que promove a depressão da medula óssea, acompanhada de agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, anemia aplástica; por isso, a sua utilização é abolida em diversos países. Assim, não são indicadas aos indivíduos com alterações no TGI e com discrasias sanguíneas.
Piroxicam
Derivado dos oxicam, compartilha características com o meloxicam. É potente inibidor não seletivo da COX em comparação aos outros AINEs. Embora o meloxicam iniba preferencialmente a COX-2 em comparação a COX-1, não é considerado inibidor seletivo. Em altas concentrações, o piroxicam também inibe a ativação de neutrófilos independentemente de COX, diminui a produção de radicais de oxigênio, inibe a função dos linfócitos e a colagenase na cartilagem, característica de quadros de artrite.
Esse medicamento é absorvido por via oral, metabolizado no fígado e eliminado no rim. Por apresentar um T1/2 mais longo e demorar alguns dias para alcançar o estado de equilíbrio dinâmico, não é indicado para o controle da dor e febre aguda, mas é muito recomendado para o tratamento crônico de artrite reumatoide e osteoartrite.
EFEITOS ADVERSOS
Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam efeitos adversos, como alterações no TGI, cefaleia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumentodas transaminases, anemias, dentre outros. O piroxicam é contraindicado para lactantes.
Nimesulida
A nimesulida é um importante inibidor não seletivo, mas preferencial da COX-2, e, desse modo, apresenta potente efeito anti-inflamatório, associado aos efeitos analgésicos e antipirético. Possui um T1/2 de aproximadamente 6 horas, é metabolizada no fígado e excretada principalmente na urina. É indicada para o tratamento de estados febris, nos processos inflamatórios e dolorosos das vias aéreas superiores, cefaleia, mialgias, reações pós-imunização e dor pós-operatória. Seu uso na Europa é limitado a, no máximo, 15 dias, devido ao risco de hepatotoxicidade.
Celecoxibe
Os inibidores seletivos da COX-2, também denominados de coxibes, foram desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese das prostaglandinas pela COX-2 induzida em locais de inflamação (produzindo potente efeito anti-inflamatório), sem afetar a ação da COX-1 de “manutenção”. O desenvolvimento de fármacos mais seletivos só foi possível devido a pequenas diferenças na estrutura da enzima da COX.
A seletividade dos coxibes proporcionou uma redução dos casos de sangramentos gástricos. No entanto, surpreendentemente, surgiram diversas evidências entre o uso dessa classe de fármacos e o aumento de eventos cardiovasculares, como IAM e o AVE – complicações relacionadas à inibição da produção das prostaglandinas cardioprotetoras derivadas da COX-2 e acúmulo de TxA2 derivados da COX-1 plaquetária.
Dentre os fármacos sintetizados e liberados no Brasil, o celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-2 maior (entre 10 e 20 vezes) quando comparado a COX-1. Administrado por via oral, é bem absorvido e encontra-se ligado 97% a proteínas plasmáticas e possui um T1/2 de aproximadamente 11 horas. É metabolizado no fígado e, em casos de disfunção hepática, este T1/2 pode aumentar. Podem apresentar interações medicamentosas, pois sofre biotransformação pelas enzimas do citocromo P450 (CYP2C9). Diversos medicamentos podem aumentar seus níveis séricos.
Atualmente, está aprovado no Brasil para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia primária e para dores de intensidade de leve a moderada. No tratamento da dor, a eficácia do celecoxibe é similar à dos AINEs.
Estrutura química do celecoxibe.
EFEITOS ADVERSOS​
Os principais efeitos adversos da utilização do celecoxibe são os eventos cardiovasculares, hipertensão, alterações gastrointestinais e renais. Também foi observado que o uso crônico deste medicamento reduz a densidade óssea e retarda a cicatrização e a consolidação óssea. Ele é contraindicado em pacientes com alto risco cardiológico.
Atenção
Após pontuarmos as principais propriedades farmacológicas dos AINEs, podemos observar que existem inúmeros AINEs com diferentes características. Portanto, não existe um AINE que seja o melhor para todos os pacientes e para determinada condição clínica exclusiva. Entretanto, pode haver um ou dois AINEs mais apropriados para determinado indivíduo, e este deve ser escolhido baseado em suas condições clínicas.
 
ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um estudo de caso sobre o uso de anti-inflamatórios não esteroidais em distúrbios articulares.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. Em relação às propriedades farmacológicas e aos principais efeitos adversos dos anti-inflamatórios inibidores seletivos da COX-2, denominados coxibes, assinale a alternativa correta:
Os coxibes são anti-inflamatórios muito seguros, pois não atuam na COX-1, não provocam lesão na mucosa gástrica nem apresentam risco cardiovascular e vêm substituindo os AINEs tradicionais.
O uso deste medicamento está associado à redução da incidência de infarto agudo do miocárdio e do acidente vascular encefálico.
Estes fármacos foram desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese das prostaglandinas pela COX-2 induzida em locais de inflamação, sem afetar a ação da COX-1 de “manutenção”, reduzindo a incidência dos distúrbios gastrointestinais.
A enzima COX-2 está relacionada à produção de prostaglandinas associadas à inflamação. Fármacos como os coxibes inibem a COX-2 seletivamente e, portanto, apresentam redução no efeito anti-inflamatório.
Responder
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Comentário
Parabéns! A alternativa "C" está correta.
Os coxibes inibem a síntese das prostaglandinas pela COX-2 de forma seletiva, produzindo potente efeito anti-inflamatório. Entretanto, embora haja a redução dos casos de sangramentos gástricos e o papel da COX-1 seja mantido, foi observado o aumento de eventos cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio e o acidente vascular encefálico devido à redução das prostaglandinas cardioprotetoras derivadas da COX-2.
Parte superior do formulário
2. Paciente sexo feminino, 42 anos, relata dor e edema em suas articulações há quatro meses. Após todos os exames clínicos, recebe de seu médico um diagnóstico conclusivo de artrite reumatoide. O especialista prescreverá um fármaco anti-inflamatório. Dentre os medicamentos a seguir, assinale a alternativa que não compreende uma opção terapêutica para a paciente.
Ácido acetilsalicílico (AAS).
Diclofenaco.
Celecoxibe.
Piroxicam.
Responder
Parte inferior do formulário
Comentário
Parabéns! A alternativa "A" está correta.
Embora o AAS apresente inibição da isoformas da COX-2, promovendo ação anti-inflamatória, a dose necessária para induzi-lo é alta. Devido aos diversos efeitos colaterais gerados por altas doses, geralmente ele não é utilizado para este fim. Os fármacos diclofenaco, celecoxibe e piroxicam possuem indicação clínica para a artrite reumatoide, por apresentarem potentes efeitos anti-inflamatórios.
MÓDULO 2
Identificar as propriedades farmacológicas dos glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos antirreumáticos, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações
GLICOCORTICOIDES
Os glicocorticoides possuem potente efeito anti-inflamatório, mas também imunossupressor. Diferentemente dos AINEs, são hormônios esteroides produzidos no córtex da medula suprarrenal, e seus análogos sintéticos estão entre os fármacos prescritos com maior frequência. A utilização dos glicocorticoides contém importantes implicações para diversas condições clínicas, como:
Artrite reumatoide
Trânsplante de órgãos
Asma
No entanto, antes de detalharmos o seu mecanismo de ação, precisamos entender a regulação de sua síntese e liberação na corrente sanguínea.
Além dos glicocorticoides, o córtex da supra renal também produz os mineralocorticoides e os androgênios. Dentre os glicocorticoides, o cortisol ou hidrocortisona é o mais importante, pois é essencial para a vida e capaz de regular grande variedade de funções cardiovasculares, metabólicas, imunológicas e homeostáticas. A síntese do cortisol é coordenada a partir da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHA), que funciona em resposta a ritmos circadianos centrais, além de poder ser ativado em resposta a estresse físico, emocional, lesões, dor, frio e hipoglicemia.
A regulação do eixo segue as seguintes etapas:
Clique nas informações a seguir.
Primeira etapa
A primeira etapa de regulação deste eixo é a dispensa do hormônio de liberação da corticotropina (CRH) pelo hipotálamo devido aos fatores estimulantes citados anteriormente.
Segunda etapa
A liberação do CRH culmina na produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela adeno-hipófise.
Terceira etapa
Por fim, o ACTH atua nas células da zona fasciculada do córtex da suprarrenal e induz a produção de cortisol, que é liberado de forma pulsátil para a corrente sanguínea. A presença de níveis elevados de cortisol diminui a síntese e a liberação de CRH e ACTH através de uma regulação por retroalimentação negativa (A regulação por retroalimentação negativa é essencial para garantir o equilíbrio do meio interno (homeostase). Ela induz uma resposta inibitória oposta ao estímulo que promoveu o desequilíbrio de determinada sinalização. Também pode ser definida como feedbacknegativo.)
Como este eixo é regulado pelo ritmo circadiano, a terapia com os glicocorticoides deve mimetizar o ciclo fisiológico. Pela manhã, temos um pico do ACTH e, em resposta a este aumento, ocorre maior liberação de cortisol. Desta forma, sugere-se fracionar a medicação em uma dose maior pela manhã e o restante ao longo do dia.
Conforme já exposto, este eixo HHA é extremamente importante para a produção do cortisol. Entretanto, por meio da regulação por retroalimentação negativa, muitas vezes, esse eixo é suprimido devido à presença constante e em altas doses de glicocorticoide, comum em terapias farmacológicas crônicas, e, consequentemente, promove a supressão da liberação de CRH e ACTH. Essa supressão do eixo HHA está associada à atrofia do suprarrenal e à ausência de todas as substâncias produzidas por ela.
Uma vez liberado, o cortisol é capaz de induzir inúmeros efeitos metabólicos e anti-inflamatórios. Porém, como ele é capaz de promover estes efeitos?
A indução destes efeitos ocorre através da alteração da expressão de RNAm de diversos genes e proteínas. Essa alteração ocorre devido à interação do complexo esteroide (cortisol) e o seu receptor intracelular, em regiões especificas do DNA (elementos de resposta aos glicocorticoides), que culmina em alterações da transcrição gênica.
Os efeitos metabólicos estão associados a alterações principalmente no fígado, no músculo e no tecido adiposo.
EFEITOS ADVERSOS​
Muitos pacientes que fazem uso crônico de glicocorticoides apresentam elevação dos níveis plasmáticos de glicose (aumento da gliconeogênese), resistência à insulina, que pode resultar em diabetes melito. Os pacientes também podem apresentar inibição da absorção de cálcio mediada pela vitamina D e redução direta da função dos osteoblastos, mecanismos que contribuem para a perda óssea.
Frequentemente, a terapia prolongada com os glicocorticoides leva ao desenvolvimento de osteoporose e à diminuição da velocidade de crescimento linear do osso em crianças, que pode culminar no retardo do crescimento.
Os glicocorticoides também podem induzir atrofia das fibras musculares, resultado do catabolismo de proteínas e fraqueza dos músculos. Também induzem à lipólise e determinam redistribuição característica da gordura, com perda periférica das reservas de tecido adiposo e obesidade central, com a deposição excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (fácies de lua cheia). Essas características são observadas em pacientes que apresentam a síndrome de Cushing, em que existe produção em excesso dos glicocorticoides.
A imagem a seguir apresenta os efeitos provocados pela síndrome de Cushing.
Síndrome de Cushing. Síndrome provocada pela exposição excessiva a glicocorticoides. Os efeitos menos frequentes estão descritos entre parênteses.
Os efeitos metabólicos, especificamente em um momento de estresse, são benéficos. No entanto, como a terapia com os glicocorticoides mimetiza e os induz cronicamente, muitas vezes os principais efeitos adversos encontrados durante a utilização destes medicamentos estão relacionados com a intensificação destas alterações metabólicas.
Além destes efeitos metabólicos, conforme citado acima, o cortisol também apresenta múltiplas ações anti-inflamatórias, que são amplamente implicadas na clínica.
O cortisol promove a redução da expressão de diversas citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α), reduz a produção e ativação de células T, a liberação de histamina, dos mediadores da inflamação, como o fator nuclear κB (NF-κB), e suprime a ativação dos leucócitos circulantes. Porém, de forma contrária, promove o aumento de IL-10 (citocina anti-inflamatória) e Anexina-1, que é fundamental pela inibição da fosfolipase A2.
No módulo 1, falamos sobre a fosfolipase A2. Ela é responsável pela liberação do AA e, consequentemente, pela produção das prostaglandinas induzidas durante a resposta inflamatória. Portanto, de forma diferente dos AINEs, os glicocorticoides também bloqueiam a indução da resposta inflamatória.
Baseado na importância dos efeitos que discutimos até agora, a terapia farmacológica com os glicocorticoides está indicada para duas finalidades principais. Os glicocorticoides exógenos podem ser utilizados em doses fisiológicas, como terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal (Ex.: doença de Addison). Esta terapia de reposição deve ser feita com muita cautela, para não haver super disponibilização do cortisol, indução à síndrome de Cushing e supressão do eixo HHA. Além desta indicação clínica, com maior frequência, os glicocorticoides podem ser administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes associadas a certos distúrbios, como a artrite reumatoide.
Atenção
A terapia farmacológica com os glicocorticoides também não corrige a etiologia da doença subjacente, assim como os AINEs. Eles apenas limitam os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a interrupção da terapia crônica com glicocorticoides frequentemente resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a menos que o distúrbio tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido tratado por outros fármacos que discutir adiante.
Existem inúmeros análogos de glicocorticoides desenvolvidos a partir de alterações na estrutura química do cortisol.
 Estrutura química de análogos dos glicocorticoides. Os diferentes análogos foram sintetizados a partir de alterações na estrutura química comum do cortisol, destacadas em azul.
Essas modificações são responsáveis pelas diferentes potências anti-inflamatórias encontradas. Além disso, algumas destas alterações podem aumentar a afinidade ao receptor mineralocorticoide, que promove a síntese da aldosterona e a regulação hidroeletrolítica (induz ao aumento da retenção de sódio, à hipopotassemia, expansão do volume e hipertensão).
O efeito terapêutico ideal de um glicocorticoide é a máxima atividade anti-inflamatória e mínima atividade mineralocorticoide. Porém, muitas vezes, é difícil separar estes efeitos, e muitos indivíduos, durante a terapia com os glicocorticoides, apresentam retenção de líquido e edema característicos.
Ao compararmos a potência anti-inflamatória entre os diferentes análogos, a prednisolona e a metilprednisolona são até cinco vezes mais potentes em relação ao cortisol, embora ambas possuam menor potência mineralocorticoide. A dexametasona apresenta potência anti-inflamatória 30 vezes superior ao cortisol, mas praticamente nenhuma atividade mineralocorticoide. Por outro lado, a fludrocortisona possui intensa potência mineralocorticoide (125 vezes maior) e potência anti-inflamatória dez vezes maior em comparação ao cortisol. As diferentes potências anti-inflamatórias e mineralocorticoides (atividade retentora de sal) estão descritas na figura a seguir.
Relação entre a duração da ação, potência anti-inflamatória e atividade retentora de sal dos glicocorticoides naturais e sintéticos mais utilizados. As atividades são todas relativas ao cortisol (hidrocortisona), que é considerado como 1.
Os glicocorticoides ainda podem ser classificados de acordo com o tempo de ação, que pode ser curto, intermediário ou longo. Os agentes de ação curta apresentam T1/2 tecidual de menos de 12h, enquanto os de ação longa possuem T1/2 de mais de 48h. Em geral, os glicocorticoides com maior potência anti-inflamatória apresentam maior duração de ação.
Diferentes métodos de administração possibilitam o direcionamento mais seletivo dos glicocorticoides para determinado tecido, podendo ser inalados, aplicados topicamente, administrados por via oral, parenteral e intramuscular. Pensando na terapia específica para o tratamento de inflamações na articulação, uma das opções é administrar os glicocorticoides localmente (intra-articular), atingindo concentrações muitas vezes mais altas que a concentração plasmática normal, minimizando os efeitos adversos sistêmicos.
Os glicocorticoides sofrem biotransformação hepática e renal. Neste contexto, a cortisona e a prednisona são pró-fármacos inativos, que precisam ser convertidospelo fígado ao fármaco ativo. Por isso, devem ser evitados em pacientes com insuficiência hepática e, por serem metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, também podem promover interações farmacológicas.
Dentre as principais indicações clínicas para redução da inflamação, encontram-se a utilização para:
Doenças pulmonares
Asma brônquica
Doenças vasculares e do colágeno
Artrite reumatoide, lúpus eritematoso
Processos alérgicos
Dermatite de contato, rinite alérgica
Doenças hematológicas
Leucemias, anemias
Doenças gastrointestinais
Doença inflamatória do intestino – doença de Crohn
Doenças infecciosas
Sepse
Doenças neurológicas
Redução do edema cerebral
Transplante de órgãos
Diminui a resposta imune e previne a rejeição
Processos inflamatórios osteoarticulares
Artrites e bursites
A hidrocortisona é o fármaco de escolha na terapia de reposição. A prednisolona é o fármaco de escolha para efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores sistêmicos. Em comparação, a betametasona e a dexametasona também possuem estes mesmos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, mas são usadas especialmente em situações em que a retenção hídrica precisa ser evitada.
A terapia crônica com os glicocorticoides deve ser constantemente monitorada por causa da possibilidade da supressão do eixo HHA e a não produção fisiológica do cortisol. Assim, a interrupção abrupta da terapia crônica com glicocorticoides está associada à redução drástica do cortisol no organismo, resultando em uma “crise adrenal aguda”, associada a diversos efeitos colaterais, como hipotensão, choque, desidratação, taquicardia, náusea, vômito, anorexia, fraqueza e confusão mental.
Atenção
A interrupção do tratamento crônico associada à supressão do eixo HHA pode promover agravamento da doença inflamatória em curso devido à desinibição do sistema imune. Portanto, é inquestionável o fato de que o tratamento crônico com os glicocorticoides deve ser reduzido progressivamente, possibilitando a recuperação gradual da função normal do eixo HHA. Podem ser necessários muitos meses para o retorno da função normal após a suspensão dos fármacos.
Para o uso sistêmico agudo (duração inferior a sete dias), qualquer representante pode ser administrado, pois não se observam efeitos indesejáveis ou a supressão do eixo HHA. A partir de sete dias, dependendo da dose utilizada, já existe a possibilidade da supressão do eixo HHA. Quando se faz necessário o prolongamento da terapia com glicocorticoides, a utilização em dias alternados pode reduzir a supressão do eixo HHA ou o surgimento dos efeitos adversos.
EFEITOS ADVERSOS​
Como pontuado ao longo deste tópico, os efeitos adversos dos glicocorticoides frequentemente ocorrem com doses elevadas ou durante a terapia prolongada. Efeitos que estão associados principalmente às alterações do metabolismo. A terapia com os glicocorticoides é contraindicada em inúmeras situações, como em pacientes com úlcera péptica, tuberculose, doença cardíaca, diabetes, osteoporose, glaucoma e durante a gravidez.
Você lembra dos cinco cardinais da inflamação apresentados no módulo 1? E como eles são gerados?
A histamina, encontrada em muitos tecidos e liberada pelos mastócitos, também é um importante mediador destes processos inflamatórios e alérgicos, associados às prostaglandinas. Ela promove o aumento do fluxo sanguíneo, da permeabilidade vascular e a formação de edema. O conhecimento dessas diversas ações da histamina levou ao desenvolvimento de vários fármacos largamente utilizados, que regulam estes efeitos, denominados anti-histamínicos.
ANTI-HISTAMÍNICOS
Os fármacos denominados anti-histamínicos são antagonistas específicos ao receptor de histamina (H1) e divididos em duas categorias:
Primeira geração
Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e prometazina.
Segunda geração
Loratadina, cetirizina, fexofenadina, levocetirizina e desloratadina.
São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal após administração oral e alcançam concentrações plasmáticas máximas entre duas e três horas. Também podem ser administrados topicamente. Sofrem metabolização hepática e devem ter suas doses ajustadas para pacientes com insuficiência hepática. Como são inibidores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos que utilizam o mesmo sistema. São eliminados na urina.
Os anti-histamínicos de primeira geração atravessam a barreira hematoencefálica, onde bloqueiam as ações dos neurônios histaminérgicos no SNC. Enquanto os de segunda geração não a atravessam. Além disso, os de primeira geração são menos seletivos, e, além de se ligarem ao receptor H1, ligam-se aos receptores colinérgicos, α-adrenérgicos e serotoninérgicos. Essas diferenças refletem os principais efeitos adversos gerados por eles.
EFEITOS ADVERSOS​
Depressão do SNC (sonolência), cardiotoxicidade, visão embaçada, constipação e, principalmente, boca seca.
Também foram desenvolvidos fármacos antagonistas competitivos e agonistas inversos contra os receptores H2, H3 e H4, como a cimetidina e a ranitidina. Ambos são antagonistas dos receptores H2 seletivos e inibem a secreção de ácido gástrico induzida por histamina, indicadas para tratar o refluxo e a úlcera péptica. Os efeitos adversos destes fármacos são insignificantes.
Embora a liberação de histamina seja evidentemente capaz de produzir muitos dos sinais e sintomas inflamatórios, os antagonistas da histamina não têm muita utilidade clínica sobre a resposta inflamatória em si, pois outros mediadores, como as prostaglandinas, são mais importantes. Ainda assim, os anti-histamínicos possuem indicação clínica para tratar condições como alergia, prurido, náuseas, vômitos, cinetose e insônia. Preparações tópicas podem ser utilizadas para picadas de insetos.
Portanto, ainda que os anti-histamínicos possuam inúmeras aplicações clínicas, não existem indicações da sua utilização para o tratamento das inflamações osteoarticulares. Entretanto, atualmente, o receptor H4 constitui um alvo molecular de estudos para o desenvolvimento de novos fármacos, com o objetivo de bloquear respostas inflamatórias induzidas pelos mastócitos e eosinófilos, e, assim, novos fármacos no futuro poderão ser utilizados no tratamento da artrite reumatoide e outras patologias.
Até aqui, estudamos os principais fármacos utilizados para o controle da resposta inflamatória que possuem indicação para o tratamento das patologias articulares. Entretanto, tanto os AINEs quanto os glicocorticoides não corrigem a etiologia da doença, como a artrite reumatoide. Desta forma, iniciaremos agora a descrição dos fármacos que podem ser utilizados para esta indicação.
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
As alterações articulares são, muitas vezes, causadas por uma reação autoimune, que envolvem inflamação, além da proliferação do líquido sinovial e erosão da cartilagem e do osso. Desta forma, alguns fármacos atuam regulando estes processos.
Os fármacos mais frequentemente utilizados para reduzir a progressão da doença de base são denominados antirreumáticos modificadores da doença (ARMD) e os imunossupressores. Os AINEs e os glicocorticoides utilizados para artrite reumatoide possuem efeito mínimo ou ausente relacionado à progressão da deformidade articular, mas, se necessário, são associados aos ARMD para aliviar os sintomas.
Mas será que todos os ARMD atuam com um único mecanismo de ação?
Não! Os ARMD compreendem um grupo heterogêneo de fármacos, com estrutura química não relacionada e diferentes mecanismos de ação.
Estão incluídos nesta categoria, além de vários fármacos imunossupressores, os seguintes medicamentos:
Clique nas barras para ver as informações.
METOTREXATO
O metotrexato é antagonista do ácido fólico (inibe a produção de citocinas), possui atividade citotóxica, imunossupressora e potente efeito antirreumático. Atualmente, tornou-se a base do tratamento de pacientes com artrite reumatoide. Foi observado que ele retarda o aparecimento de novas erosões nas articulações envolvidas.
Em comparação a outros ARMD, possui uminício de ação mais rápido (3 a 6 semanas). Em muitos casos, ele é utilizado em associação com diferentes ARMD e moduladores de citocinas. Sua administração ocorre uma vez por semana, em baixa dosagem, minimizando os efeitos adversos. Dentre eles, os mais comuns estão a ulceração das mucosas e náusea. Se usado cronicamente, podem ocorrer discrasias sanguíneas e cirrose hepática, e, por isso, o tratamento deve ser monitorado atentamente.
SULFASSALAZINA
A sulfassalazina produz remissão na artrite reumatoide ativa. Ela também é usada para doença inflamatória intestinal crônica. Pode atuar removendo metabólitos tóxicos do oxigênio produzidos por neutrófilos, mas o seu mecanismo de ação no tratamento da artrite reumatoide permanece desconhecido. Embora seja administrada por via oral, possui reduzida biodisponibilidade. O início de sua atividade pode demorar de 1 a 3 meses. Distúrbios gastrointestinais, mal-estar e cefaleia são os efeitos adversos mais comuns, mas também podem ocorrer reações cutâneas, leucopenia e depressão da medula óssea, fazendo-se necessário a monitorização hematológica durante a terapia. Podem ser utilizados comprimidos revestidos gastrorresistentes para reduzir estes efeitos.
PENICILAMINA
Acredita-se que sua ação em modificar a doença reumática está associada à redução da síntese da citocina IL-1 e à inibição da síntese do colágeno. No entanto, este mecanismo ainda não está estabelecido. Após administrada por via oral, somente 50% da dose é absorvida e alcança concentrações plasmáticas máximas em 1-2 horas. É preferencialmente eliminada na urina. A ocorrência de efeitos adversos é frequente, muitas vezes determinando a suspensão do tratamento. Dentre eles, rashes e estomatites são os mais comuns, mas podem apresentar anorexia, febre, náuseas, vômitos e proteinúria. O monitoramento hematológico também é necessário no início da terapia. São contraindicados em pacientes com leucopenia ou anemia falciforme.
HIDROXICLOROQUINA E CLOROQUINA
São fármacos utilizados na prevenção e no tratamento da malária. Eles são indicados para patologias articulares. No entanto, o mecanismo de ação para esta indicação permanece desconhecido. Na artrite reumatoide, são utilizados somente quando outros tratamentos citados anteriormente tenham falhado. Os efeitos antirreumáticos são tardios (6 semanas a 6 meses após o início do tratamento), e somente metade dos pacientes respondem ao tratamento. Podem apresentar efeitos adversos, como náusea, vômito, tonturas, turvação da visão e sintomas de urticária.
Além dos ARMD, são comumente utilizados para as patologias articulares os fármacos imunossupressores, que, em sua grande maioria, atuam durante a fase de indução da resposta imunológica. Eles inibem a produção ou ação da IL-2, que reduz a indução e proliferação de linfócitos T (Ciclosporina, Tacrolimo), inibem a expressão de genes de citocinas, a síntese de purinas ou pirimidinas (Azatioprina) e a Leflunomida, que possui efeito inibitório específico sobre os linfócitos T ativados.
CICLOSPORINA E TACROLIMO
A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou intravenosa, apresenta T1/2 plasmático de aproximadamente 24 horas, é metabolizada no fígado, e seus metabólitos são eliminados na bile. Ocorre intensa distribuição no tecido linfomieloide e em tecido adiposo, onde se concentram por algum tempo após realizada a suspensão do tratamento. Apresentam a nefrotoxicidade como efeito adverso comum.
O tacrolimo compreende as mesmas características farmacocinéticas da ciclosporina, mas seus efeitos adversos são mais pronunciados, como nefrotoxicidade e neurotoxicidade.
AZATIOPRINA E LEFLUNOMIDA
A azatioprina é amplamente utilizada para imunossupressão, particularmente na artrite reumatoide. O principal efeito indesejável é a depressão da medula óssea, além de náuseas, vômitos, erupções cutâneas e a hepatotoxicidade.
A leflunomida promove inibição dos linfócitos. É ativa por via oral e bem absorvida pelo trato gastrointestinal. Apresenta T1/2 plasmática prolongada, e o metabólito ativo sofre circulação entero-hepática. Possui aprovação para o tratamento da artrite reumatoide, mas faz-se necessária a monitorização do paciente durante o tratamento. Os principais efeitos adversos incluem cefaleia, náusea, diarreia, alopecia e elevação das enzimas hepáticas. Por isso, não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática.
Atenção
Geralmente, os ARMD são denominados como fármacos de segunda linha, pois são indicados apenas quando outras terapias, como os AINEs, falham. Entretanto, na clínica, a terapia com os ARMD é iniciada imediatamente ou até três meses após o diagnóstico, embora os efeitos clínicos iniciais sejam mais lentos. O tratamento deve ser ajustado individualmente para cada paciente, considerando os efeitos adversos potencialmente graves. A maioria desses fármacos é contraindicado para gestantes.
Por fim, podemos utilizar nas patologias articulares, como a artrite reumatoide, os moduladores de citocinas (adalimumabe, etanercepte, infliximabe) que possuem como alvo o TNF-α, além do rituximabe e o abatacepte, que têm como alvo receptores nos leucócitos, interferindo na sinalização destas células. TNF-α é uma citocina pró-inflamatória essencial durante a patogênese da artrite reumatoide. Quando secretado no líquido sinovial, estimula a síntese de colagenase, causando a degradação da cartilagem, além de promover o estímulo da reabsorção óssea (que será discutida no módulo 3). Em casos de doença reumática e outros tipos de artrite, como espondilite anquilosante e artrite juvenil, estes fármacos podem ser utilizados em associação ao metotrexato.
Estes fármacos representam os últimos avanços no tratamento da inflamação crônica grave. De forma geral, são denominados biofármacos, ou seja, são anticorpos ou proteínas que foram sintetizados através da engenharia recombinante. Atualmente, uma das principais limitações em relação a sua utilização é o seu elevado custo, e, muitas vezes, só são utilizados por aqueles pacientes que não responderam adequadamente a nenhuma das terapias discutidas anteriormente.
Nenhum destes fármacos pode ser administrado por via oral, e, portanto, a administração geralmente é realizada subcutânea ou por infusão intravenosa. Dependendo dos fármacos, podem ser administrados a cada duas semanas ou mensalmente. A resposta clínica geralmente é observada duas semanas depois do início do tratamento, mas alguns pacientes podem não responder a esta terapia em razão de mecanismos ainda desconhecidos.
EFEITOS ADVERSOS​
Os principais efeitos adversos estão relacionados à precipitação de uma doença latente, como a tuberculose, ou ao surgimento de infecções oportunistas.
USO CLÍNICO DOS FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
Um homem de 48 anos procura atendimento médico com queixas de rigidez bilateral matinal nos punhos e nos joelhos, além de dor nessas articulações em razão de exercício físico. Na avaliação física, observa-se discreta tumefação das articulações. O resto do exame é inespecífico. Os achados laboratoriais também são negativos, exceto pela presença de anemia discreta, elevação da velocidade de hemossedimentação e fator reumatoide positivo. Com o diagnóstico de artrite reumatoide, o paciente começa um esquema de naproxeno, em uma dose de 220mg, duas vezes ao dia. Depois de uma semana, aumenta-se a dose para 440mg duas vezes ao dia. Os sintomas diminuem com essa dose, porém o paciente queixa-se de pirose (dor epigástrica) significativa, que não é controlada com antiácidos.
O medicamento é, então, substituído por celecoxibe, em uma dose de 200mg, duas vezes ao dia. Com esse esquema, ocorre resolução dos sintomas articulares e da pirose. Dois anos depois, o paciente retorna com aumento dos sintomas articulares. Nesse momento, as mãos, os punhos, os cotovelos, os pés e os joelhos estão acometidos e inchados, quentes e dolorosos à palpação.
Que opções terapêuticas podem ser utilizadas neste paciente?
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RESOLUÇÃO
ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedoapresenta um estudo de caso sobre o uso de anti-inflamatórios esteroidais e fármacos antirreumáticos para doenças reumáticas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. Os glicocorticoides são potentes agentes anti-inflamatórios, mas, embora sejam altamente eficazes, o perfil de efeitos adversos limita a sua utilização, em geral, para períodos curtos. O uso crônico de glicocorticoides pode estimular diferentes efeitos metabólicos, exceto:
Osteoporose.
Hipoglicemia.
Redistribuição de gordura.
Atrofia muscular.
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Comentário
Parabéns! A alternativa "B" está correta.
O uso crônico de glicocorticoides está associado a altos níveis séricos de glicose (aumento da gliconeogênese), inibição da absorção de cálcio e redução da atividade osteoblática (pode resultar em osteoporose), indução da lipólise com redistribuição da gordura e degradação de proteínas, que pode culminar em atrofia muscular.
Parte superior do formulário
2. O paciente queixa-se de dor intensa no ombro, resultante de uma torção. Seu ombro encontra-se edemaciado, quente e vermelho. O paciente já faz terapia com naproxeno (AINEs), mas não está respondendo ao tratamento. Você opta por começar uma terapia com dexametasona oral. Qual é a base que justifica maior eficácia do glicocorticoide como um agente anti-inflamatório?
Os glicocorticoides aumentam a ativação dos leucócitos circulantes.
Os glicocorticoides inibem a produção de prostaglandina, citocinas inflamatórias, bem como de leucócitos circulantes.
Os glicocorticoides inibem a síntese de COX-1 e de COX-2.
Os glicocorticoides promovem a redução de Anexina-1.
Responder
Parte inferior do formulário
Comentário
Parabéns! A alternativa "B" está correta.
Os glicocorticoides possuem múltiplas ações anti-inflamatórias, mas, neste caso, além de reduzirem a produção de prostaglandina (mesmo efeito dos AINEs) através do aumento de Anexina-1, também reduzem as citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α) e a ativação de leucócitos circulantes.
MÓDULO 3
Reconhecer os principais componentes reguladores do metabolismo e do remodelamento ósseo e as propriedades farmacológicas dos fármacos utilizados para as diferentes doenças ósseas, os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações.
Agora que já conhecemos a terapia farmacológica das alterações articulares, descreveremos os principais mecanismos celulares, moleculares e hormonais responsáveis pela manutenção do metabolismo ósseo e da homeostasia mineral. Em seguida, revisaremos as alterações ósseas mais frequentes e, posteriormente, poderemos descrever as terapias farmacológicas disponíveis voltadas para estas alterações.
METABOLISMO E REMODELAMENTO ÓSSEO
Todos sabemos que os ossos participam de diversas funções, além do suporte estrutural e da proteção aos órgãos internos, incluindo hematopoese e armazenamento de minerais, desempenhando um papel crítico na homeostasia mineral. Em primeiro lugar, precisamos entender que os ossos possuem estrutura dinâmica, ou seja, sofrem contínuo remodelamento durante toda a vida, devido à constante substituição do osso.
No entanto, o que seria esse remodelamento? É um fino equilíbrio entre a reabsorção de determinadas partes ósseas e a formação de outras. O seu propósito é remover e substituir os ossos danificados, mantendo a homeostasia do cálcio, que discutiremos adiante.
O esqueleto humano possui um componente orgânico presente em células especializadas responsáveis pelo remodelamento ósseo (osteoblastos, osteoclastos e osteócitos) ilustradas na Figura 7, além de uma matriz orgânica, denominada osteoide. Há também um componente inorgânico constituído basicamente pelo sal de fosfato de cálcio, a hidroxiapatita, e por outros íons, incluindo Na+, K+, Mg2+ e F-.
Remodelamento ósseo.
O processo de remodelagem óssea consiste em um equilíbrio entre a atividade catabólica dos osteoclastos e a atividade anabólica dos osteoblastos. São encontrados em todas as superfícies ósseas, incluindo o endósteo, que reveste o osso cortical, bem como nas várias superfícies do osso trabecular, onde o remodelamento ósseo é mais intenso.
O ciclo de remodelagem tem início com o recrutamento e a diferenciação dos osteoclastos maduros, induzidos por citocinas e hormônios. Os osteoclastos maduros aderem a uma região do osso trabecular e promovem a secreção de íons hidrogênio e de enzimas proteolíticas, principalmente a catepsina K, responsáveis pela dissolução da hidroxiapatita, reabsorção de cálcio e a desmineralização da matriz óssea. Além disso, esse processo gradualmente libera citocinas, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e o fator transformador de crescimento-β (TGF-β). As citocinas liberadas são responsáveis pela ativação e pelo acúmulo local dos osteoblastos, em substituição aos osteoclastos.
Os osteoblastos, então, começam a sintetizar e secretar o osteoide, além dos fatores IGF-1 e o TGF-β. Enquanto o osteoide é secretado, há a liberação da fosfatase alcalina, que hidrolisa ésteres de fosfato, incluindo o pirofosfato, o qual aumenta a concentração local de fosfato inorgânico. De forma conjunta, essas ações promovem a cristalização de sais de fosfato de cálcio e a mineralização da matriz óssea, essenciais para a resistência do osso. Ao mesmo tempo em que os osteoblastos continuam a depositar matriz óssea, alguns acabam envoltos e “presos” por ela e passam a ser chamados de osteócitos. Os osteócitos possuem papel importante no equilíbrio do remodelamento, secretando esclerostina, que reduz a formação óssea.
É importante salientarmos que a ativação dos osteoclastos é dependente da ativação do ligante RANKL ao seu receptor RANK. De forma antagônica, os osteoblastos liberam a osteoprotegerina (OPG) – molécula idêntica ao RANK, que inibe esta ligação e a ativação dos osteoclastos. Atualmente, existem fármacos específicos que atuam nessa interação essencial para o equilíbrio no remodelamento ósseo.
Formação de osteoclastos.
A conversão dos precursores dos osteoclastos aos osteoclastos maduros é dependente da ligação do ligante RANKL (produzido pelos osteoblastos) ao seu receptor RANK presente em sua superfície. Após a ativação dos osteoclastos, há a indução da reabsorção da matriz óssea. A OPG, que também é produzida pelos osteoblastos, ligam-se ao RANKL, reduzindo a sua interação com o RANK e inibindo, assim, a diferenciação dos osteoclastos.
O remodelamento ósseo consiste em um equilíbrio dinâmico entre a atividade catabólica dos osteoclastos (reabsorção óssea) e a atividade anabólica dos osteoblastos (produção da matriz óssea), como vimos na figura Remodelamento ósseo. A perda óssea é caracterizada quando a reabsorção excede a formação óssea.
A regulação do remodelamento ósseo ocorre somente através destes dois componentes celulares?
Não! Nos últimos anos, foi observado o envolvimento de várias citocinas, dos minerais ósseos e das ações de várias substâncias, como o paratormônio (PTH), a vitamina D e o fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23) durante todo este processo. Estes hormônios interagem para regular o equilíbrio dos minerais ósseos por meio de seus efeitos sobre o rim, intestino e o osso. Ao longo deste módulo, abordaremos essas regulações.
Como já descrevemos inicialmente, dentre os minerais ósseos, a reciclagem do cálcio e do fosfato é a mais importante para a função celular geral.
O cálcio, além de desempenhar importante papel no remodelamento ósseo, é um mineral essencial para inúmeras funções biológicas, incluindo a liberação de neurotransmissores, contração muscular, sinalização intracelular e na coagulação sanguínea. Aproximadamente 99% do cálcio presente no nosso corpo está integrado aos nossos ossos e dentes. Portanto, a sua liberação para a corrente sanguínea precisa ser controlada com grande precisão, e qualquer mudança em sua disponibilização pode ser deletéria ao organismo. O cálcio é absorvido no intestino e eliminado pela urina. A eficiência da absorção intestinalé inversamente relacionada à concentração plasmática. Se o organismo apresentar altos teores de cálcio, há redução da sua absorção; porém, se houver baixos níveis, há aumento compensatório da sua absorção. Relação inversa que também ocorre com a sua eliminação renal.
Como ocorre essa regulação?
Ela é dependente da vitamina D no intestino e do PTH nos rins. O cálcio também pode ser reabsorvido pelo osso através da ação da vitamina D. Abordaremos com mais detalhes como ocorrem essas e outras regulações ao longo deste módulo.
Os íons fosfatos também desempenham ações críticas no metabolismo relacionadas a diversas atividades celulares e enzimáticas. Em nosso organismo, mais de 80% são encontrados nos ossos. Sua absorção é regulada pela vitamina D, e a sua deposição no osso, em associação com o cálcio, é regulada pelo PTH e pela vitamina D no intestino. O PTH e o FGF23 também são capazes de regular a sua eliminação renal. Detalharemos esta regulação a seguir. A concentração plasmática de fosfato deve ser monitorada, pois ela também altera os níveis plasmáticos de cálcio, e, assim, pode desencadear inúmeras alterações na homeostasia.
Conforme acabamos de descrever, a vitamina D é um importante componente envolvido na manutenção do metabolismo ósseo, pois é capaz de regular a concentração plasmática de cálcio e fosfato. Porém, qual seria o seu mecanismo de ação?
Antes de entendermos como ela induz seus efeitos, precisamos identificar as suas principais propriedades.
A vitamina D consiste em um grupo de moléculas que são convertidas em metabólitos biologicamente ativos, que funcionam como hormônios e são capazes de regular diferentes atividades celulares. Em humanos, encontramos duas fontes de vitamina D:
Ergocalciferol ou vitamina D2
Derivado do ergosterol na plantas e nos fungos.
Colecalciferol ou vitamina D3
Gerado na pele a partir da absorção de fóton de um luz ultravioleta (UVB) pelo 7-desidrocolesterol.
Você sabia
As vitaminas D2 e D3 são comumente adicionadas a produtos derivados do leite e outros alimentos, como suplementos dietéticos, além dos fármacos em doses muito mais altas. O termo vitamina D refere-se a ambas as formas, pois apresentam atividade biológica semelhantes.
A metabolização ocorre a partir da hidroxilação no fígado, onde a vitamina D é transformada em calcifediol, que é convertido nos rins em metabólito ativo denominado calcitriol. Essa conversão é regulada pelo PTH, FGF23, e influenciada pela concentração de cálcio no plasma. Ou seja, uma redução do nível sérico de cálcio promove a síntese e liberação do PTH e o aumento da síntese de calcitriol (metabólito ativo da vitamina D). Entretanto, através de um mecanismo de feedback negativo, em elevados níveis séricos de calcitriol, há inibição da síntese de PTH, e, consequentemente, redução da síntese de calcitriol.
Em relação ao mecanismo de ação do calcitriol, o que ele promove?
Quando o organismo se encontra com redução da concentração de cálcio ou fosfato no plasma, o cCalcitriol atua na tentativa de reverter este desbalanço. Sua síntese é induzida, e ele promove o aumento de absorção de cálcio e fosfato no intestino, mobilizando o cálcio a partir do osso e diminuindo a eliminação renal de cálcio. No osso, o calcitriol promove a maturação e a estimulação dos osteoclastos, resultando em aumento da reabsorção óssea e na mobilização de cálcio. Trata-se de ações que culminam na elevação da concentração de cálcio plasmático.
No entanto, o efeito do calcitriol é complexo e não está limitado à mobilização de cálcio e ao aumento da reabsorção óssea. Afinal, em casos onde há deficiência de vitamina D e mineralização óssea alterada, a suplementação de vitamina D é capaz de restaurar a formação óssea. Ou seja, por algum mecanismo, os osteoblastos podem estar sendo ativados. A hipótese é que a vitamina D possa estimular a síntese de osteocalcina, proteína secretada por osteoblastos, importante na mineralização da matriz óssea.
Estrutura química do calcitriol.
A partir de agora, começaremos a integrar os mecanismos de ação dos hormônios já descritos, como o calcitriol, com os outros reguladores do metabolismo ósseo.
A síntese e liberação do calcitriol elevam a concentração de cálcio plasmático, que inibe diretamente a síntese e liberação do paratormônio (PTH), hormônio que é regulado diretamente em resposta aos níveis plasmáticos de cálcio.
O PTH é um importante regulador fisiológico da homeostasia do cálcio, sintetizado pelas glândulas paratireoides, que possuem sensores de cálcio em sua superfície capazes de controlar sua concentração. Portanto, quando o cálcio plasmático está reduzido, há o estímulo da secreção de PTH. Em alguns casos, foi observado que a hipocalcemia induz hipertrofia e hiperplasia das paratireoides, devido à intensa produção de PTH.
Quando o PTH é liberado, quais são os seus mecanismos de ação?
Em baixas concentrações de cálcio, o PTH liberado estimula a reabsorção óssea e renal de cálcio, além de promover a conversão enzimática renal da vitamina D, que culmina com a síntese do calcitriol, e, indiretamente, aumenta a absorção intestinal de cálcio. Assim, podemos observar que o PTH e o calcitriol atuam de forma integrada, promovendo os ajustes necessários de acordo com a concentração plasmática de cálcio. Porém, de forma contrária ao calcitriol, o PTH promove a diminuição da reabsorção de fosfato, reduzindo a sua concentração plasmática. Os efeitos finais do PTH e do calcitriol estão ilustrados a seguir.
Regulação dos minerais cálcio e fosfato através do paratormônio (PTH), calcitriol (vitamina D) e FGF23.
A redução da concentração plasmática de cálcio constitui o principal estímulo para a secreção de paratormônio (PTH) pelas glândulas paratireoides (seta verde). No rim, o PTH aumenta a reabsorção de cálcio, mas diminui a de fosfato. Além disso, o PTH induz à conversão de calcitriol, que, então, estimula a absorção intestinal de cálcio e fosfato, além de induzir a liberação de FGF23. No osso, o PTH aumenta a atividade osteoclástica, ampliando a reabsorção óssea, que culmina no aumento de cálcio e fosfato no plasma. Observe que o efeito do PTH sobre o intestino é indireto, por meio da síntese renal aumentada de calcitriol. Em uma alça de retroalimentação negativa, o aumento da concentração plasmática de cálcio inibe a secreção subsequente de PTH pelas paratireoides, bem como promove redução de calcitriol. O FGF23 liberado pelo osso diminui a reabsorção de fosfato, inibe a síntese de calcitriol e a liberação de PTH pelas glândulas paratireoides.
Atenção
Curiosamente, embora a secreção patológica excessiva do PTH (hiperparatireoidismo) seja capaz de induzir a atividade osteoclástica com maior reabsorção óssea, foi observado que uma injeção diária de PTH (administração terapêutica em baixa dosagem intermitente) é capaz de estimular a atividade dos osteoblastos e acelerar a formação óssea – efeito que pode estar relacionado à inibição da secreção de esclerostina pelos osteócitos, molécula que bloqueia a proliferação dos osteoblastos (promove um efeito anti-apoptótico), e, assim, os osteoblastos podem atuar promovendo a formação óssea.
Outro importante hormônio para a homeostasia do cálcio é a calcitonina, cujas ações são opostas ao PTH. Ela é produzida e liberada pela glândula tireoide. Sua principal ação é sobre o osso. Ela se liga a um receptor específico nos osteoclastos, inibindo-os e reduzindo a reabsorção óssea e os níveis plasmáticos de cálcio (efeito hipocalcêmico). Nos rins, ela reduz a reabsorção de cálcio e do fosfato. Sua secreção é determinada principalmente pela concentração de cálcio no plasma. Observa-se aumento de calcitonina durante a fase de crescimento, na gravidez e na lactação, quando os níveis de cálcio estão aumentados. Embora a calcitonina endógena tenha menos importância, a calcitonina exógena mostra-se útil no tratamento de emergência de certas formas de hipercalcemia, conforme discutiremos adiante neste mesmo módulo.
Ao analisarmos de forma integrada essas regulações, podemos observar que:
À medidaem que ocorre o aumento das concentrações séricas de cálcio, há diminuição da secreção de PTH e aumento de calcitonina.
À medida em que ocorre redução das concetrações séricas de cálcio, a elevação de PTH e diminuição de calcitonina.
O fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) que citamos neste módulo é expresso em muitas células, inclusive nos osteócitos e nos osteoblastos. O FGF23 é secretado pelo osso em resposta a um aumento sérico de fosfato. Neste sentido, este fator possui importante papel na redução da concentração plasmática de fosfato, através da diminuição de sua reabsorção nos rins. Ele também é capaz de inibir a produção de calcitriol e de PTH, resultando em baixos níveis circulantes de cálcio. Sua interação com o calcitriol e o PTH está ilustrada na figura Regulação dos minerais cálcio e fosfato através do paratormônio (PTH), calcitriol (vitamina D) e FGF23.
Os estrógenos produzidos e liberados na corrente sanguínea também possuem papel importante na manutenção da integridade óssea, principalmente nas mulheres. Durante a vida reprodutiva, enquanto são produzidos, eles inibem as citocinas que recrutam os osteoclastos, inibem a produção de RANKL, opõem-se à reabsorção óssea e à ação de mobilização de cálcio pelo PTH. Os estrógenos também estão relacionados ao aumento da proliferação e à redução da apoptose de osteoblastos, à produção de TGF-β e de proteínas morfogênicas ósseas. Em conjunto, a redução desses estrógenos pode induzir a reabsorção óssea e promover o aumento de alterações ósseas e da osteoporose.
Atenção
Embora concentrações fisiológicas de glicocorticoides sejam necessárias para a diferenciação dos osteoblastos, concentrações excessivas, presentes durante terapias prolongadas de glicocorticoides, são capazes de inibir a formação óssea, ao promoverem a apoptose e a inibição da diferenciação dos osteoblastos. Em altas doses, também são capazes de estimular a ação dos osteoclastos. Além disso, os glicocorticoides podem diminuir a absorção intestinal de cálcio e sua reabsorção renal. Conforme discutido no módulo 2, o seu uso crônico constitui causa comum de perda óssea e osteoporose.
O hormônio tireoidiano (tiroxina) em excesso estimula ação dos osteoclastos e aumenta a reabsorção óssea, reduzindo a densidade óssea e liberando o cálcio. A tireotoxicose, incluindo hipertireoidismo, ocorre em associação à osteoporose, devido à perda óssea.
Diversos desses hormônios discutidos até aqui, como o PTH e a vitamina D, já foram descritos como essenciais durante o processo de regulação da homeostasia óssea. Entretanto, muitas vezes, o impacto fisiológico dessa regulação é de menor importância, como a calcitonina. Quando estão presentes em quantidades farmacológicas, vários desses hormônios têm ações passíveis de exploração terapêutica, que serão abordados ainda neste módulo. Antes disso, precisamos entender quais são as doenças ósseas mais frequentes em que estes fármacos serão utilizados.
DOENÇAS ÓSSEAS
Considerando essa complexa regulação do metabolismo ósseo que discutimos anteriormente, qualquer desbalanço ou alteração pode ser responsável por promover distúrbios nos ossos, necessitando, assim, de terapias farmacológicas específicas.
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OSTEOPOROSE
Dentre esses distúrbios, a osteoporose é o mais comum, caracterizada pela diminuição da massa óssea e do conteúdo mineral com perda da arquitetura interna do osso, de modo que a reabsorção exceda a formação óssea. Na osteoporose, os ossos tornam-se frágeis, e os pacientes têm maior risco de fraturas após mínimos traumas.
As causas mais frequentes da osteoporose são a deficiência de estrógeno na pós-menopausa e a deterioração da homeostasia óssea relacionada à idade, presente em ambos os sexos. A osteoporose também pode ocorrer secundariamente a diversas condições, como artrite reumatoide, hiperparatireoidismo, glicocorticoides em altas doses, heparina, tabagismo, uso excessivo de álcool, má absorção intestinal, cirrose e anormalidades da medula óssea.
OSTEOMALÁCIA E RAQUITISMO
Outras doenças ósseas que necessitam de terapia farmacológica incluem a osteomalacia e o raquitismo (forma juvenil da osteomalacia), atribuídos à deficiência de vitamina D, mineralização insuficiente da matriz óssea, que resulta no amolecimento dos ossos.
DOENÇA DE PAGET
A doença de Paget apresenta distorção dos processos de reabsorção e remodelamento ósseo, que resulta na formação de um osso desorganizado, aumentado ou deformado, mas diferente da osteoporose, limita-se a um ou poucos ossos.
OUTRAS CONDIÇÕES METABÓLICAS QUE CAUSAM ALTERAÇÕES ÓSSEAS
Na doença renal crônica, o comprometimento da função renal promove inúmeros efeitos, como a redução da síntese de calcitriol e redução da concentração de cálcio, excreção diminuída de fosfato, indução da secreção de PTH (comum no hiperparatireoidismo) e a indução da reabsorção óssea. Outras alterações que podem culminar na hipercalcemia também são prejudiciais; são frequentes em pacientes com neoplasia maligna sistêmica ou metástases ósseas. O hipoparatireoidismo também constitui uma patologia frequentemente encontrada após a retirada cirúrgica da tireoide.
Neste contexto, fármacos que possam ser utilizados na prevenção e no tratamento dessas alterações são extremamente importantes, pois, em muitos casos, estes pacientes, a longo prazo, podem sentir dor óssea e ter ossos deformados ou fraturados. A partir de agora, discutiremos as propriedades farmacológicas dos fármacos disponíveis para o tratamento das principais doenças ósseas apresentadas.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS ÓSSEAS
Nos últimos anos, ocorreram avanços significativos no tratamento das doenças ósseas. A maioria das intervenções farmacológicas estão direcionadas para a fisiologia do remodelamento ósseo e pode ser dividida em duas categorias principais:
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FÁRMACOS ANTIRREABSORTIVOS
São fármacos que reduzem a perda óssea, como bisfosfonatos, calcitonina, moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERMs), antagonistas do RANKL.
FÁRMACO ANABÓLICO
É o fármaco que aumenta a formação óssea: teripatida.
Para pacientes que já apresentam elevada perda de massa óssea ou já sofreram fraturas por fragilidade osteoporótica, os agentes antirreabsortivos não constituem a terapia ideal. Essa situação levou ao desenvolvimento de agentes anabólicos ósseos, ou seja, fármacos que realmente aumentam a massa óssea e a resistência do osso, e não apenas impedem a sua perda. Entretanto, como os processos de reabsorção e formação óssea são estreitamente integrados, a redução em um deles geralmente leva à redução do outro por meio de mecanismos ainda desconhecidos.
Além desses fármacos, a suplementação de cálcio e vitamina D também desempenha importante papel no tratamento das doenças ósseas.
Analisaremos agora os principais fármacos antirreabsortivos, suas indicações clínicas, os efeitos adversos e suas contraindicações. A abordagem dos medicamentos será realizada de forma individual e pontual para facilitar o entendimento, mas, muitas vezes, eles podem ser utilizados em associação, o que, quando pertinente, destacaremos ao longo do texto.
Bisfosfonatos
Dentre os fármacos antirreabsortivos, os fármacos bisfosfonatos atualmente constituem a classe mais utilizada. São análogos estáveis do pirofosfato, os quais são incorporados no osso durante a remodelagem óssea. Os bisfosfonatos formam complexos com o cálcio da matriz óssea e são liberados lentamente conforme o osso é reabsorvido pelos osteoclastos. Após serem liberados, expõem os osteoclastos a elevadas concentrações tóxicas do fármaco.
Quais os efeitos gerados por esta exposição?
Os bisfosfonatos são capazes de se incorporar aos análogos do ATP e promover a apoptose dos osteoclastos, principalmente o etidronato (raramente utilizado). Já os compostos de segunda geração, que, hoje em dia, são frequentemente utilizados por serem mais potentes, denominados aminobifosfonatos (aldendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e ácido