Farmacos para Insuficiencia Cardiaca Congestiva

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FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA - FARMACOLOGIA 3
A Insuficiênci� Cardíac� Congestiv�
A ICC é quando o coração não consegue manter o Débito Cardíaco que o
organismo demanda. É visto que a constante ativação do SRAA e SNASimpático não é o
suficiente para aumentar o DC. Alguns efeitos que podem ser gerados é o aumento da
aldosterona, que gera remodelamento cardíaco e vascular e por fim gera morte dos
cardiomiócitos. Quanto aos efeitos do SNASimpático, podem acontecer: estresse no
miócito, síntese de miofibrilas e proliferação do tecido conjuntivo.
Mas o grande vilão para o quadro de remodelamento cardíaco é a aldosterona. O
remodelamento cardíaco é uma adaptação ruim do coração (que o ventrículo esquerdo
fica muito espesso) para tentar vencer a resistência vascular periférica.
** No remodelamento cardíaco é visto infiltrado inflamatório, depósito de colágeno,
célula apoptose, autofagia e estresse oxidativo. O que pode gerar isso é hipertensão,
isquemia, diabetes, injúria de reperfusão, cardiotoxicidade, sobrecarga de volume e
cardiomiopatia dilatada.
Com o tempo de tentativa de adaptação o coração vai ficando espesso e o espaço
interno dele diminui, o que diminui ainda mais o DC. Com o tempo isso vai matando os
cardiomiócitos, e a parede vai afinando. Deixando, desse modo, o coração
descompensado.
Quanto maior a pré-carga, maior o volume sistólico. Daí que vem o conceito fração
de ejeção, que nada mais é que o volume sistólico/volume diastólico final (ou seja, é a
fração do volume de sangue recebido durante a diástole e que é ejetada durante a
sístole.). Ou seja, a fração de ejeção vai diminuir (pode ser pelo lado direito ou pelo lado
esquerdo do coração).
O coração insuficiente vai ter baixo desempenho. O DC será reduzido, o que gera
perfusão sanguínea inadequada para fornecer oxigênio e nutrientes ao organismo. Isso
é intensificado com o exercício físico, o que gera diminuição da tolerância ao exercício e
fadiga muscular rápida (principal consequência direta do DC baixo). Na tentativa de auto
regulação gera dispneia e taquicardia.
Dois tipos principais de insuficiência cardíaca:
● A Insuficiência Cardíaca Aguda está relacionada a uma disfunção sistólica que
ocorre devido a qualquer situação que torne o coração incapaz de ejetar
adequadamente o sangue (infarto do miocárdio, hemorragia severa). O débito
cardíaco encontra-se reduzido e a fração de ejeção é menor que 45%.
● A Insuficiência Cardíaca Congestiva está relacionada a uma disfunção
diastólica, e geralmente se desenvolve gradualmente, às vezes durante anos
(doença ateroesclerótica do coração, hipertensão arterial). A despeito da
redução do débito cardíaco, a fração de ejeção pode ser normal.
Duas grandes causas de insuficiência cardíaca são distúrbios cardíacos como
(valvulopatias, miocardite, insuficiência coronariana, miocardiopatias, defeitos cardíacos
congênitos, doença de chagas) e hipertensão como hipertensão sistêmica e hipertensão
pulmonar. Sendo que as duas principais causas da insuficiência cardíaca são isquemia e
hipertensão. Em ambos os cenários fica mais difícil para o coração bombear sangue para
o corpo, um é por que uma parte do coração morre e outra é por que a resistência
vascular periférica está muito alta. Sendo que a razão da insuficiência pode ser os dois.
SINTOMAS: falta de ar, edema, fadiga, aumento do ritmo cardíaco, tosse crônica,
mobilidade limitada, confusão, falta de apetite e náusea.
** Esses sintomas podem variar dependendo de que lado do coração é atingido.
Lado esquerdo: o sangue fica retido na região dos pulmões, levando a sintomas como:
Falta de ar que evolui conforme a classe, ortopnéia (falta de ar quando deitado),
dispnéia noturna paroxística (dificuldade respiratória durante o sono), e o quadro mais
grave, edema agudo de pulmão.
Lado direito: o sangue fica mais retido no resto do corpo levando a sintomas como:
desconforto no lado direito superior do abdômen (fígado está com o volume
aumentado); congestão hepática, além de edema periférico com acúmulo de líquidos no
tornozelo e acúmulo de líquidos no abdômen (ascite).
DIAGNÓSTICO: edema, eletrocardiograma, ausculta do pulmão e do coração e
radiografia de tórax.
Classificação das insuficiências cardíacas:
1- Não há limitações para atividades físicas e elas não causam desconforto.
2- Há limitação nas atividades físicas, as moderadas podem causar cansaço. O
paciente fica bem no repouso.
3- Limitações mais notáveis no quesito de atividade física, no entanto em repouso
o paciente ainda pode ficar bem.
4- não há nenhuma atividade que seja feita sem desconforto e pode haver
desconforto até mesmo em repouso.
O objetivo do tratamento farmacológico é aumentar o débito cardíaco, podendo
diminuir pré-carga e pós-carga ou melhorar o inotropismo do coração (a qualidade da
contração).
FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA - FARMACOLOGIA 3
Diurétic�
Os DIURÉTICOS DE ALÇA são usados para manter a euvolemia, sendo o principal usado a
furosemida, são diuréticos muito potentes e vão que ter papel central nos sintomas
“congestivos”, atuando sobre a retenção de sódio e água, expansão do volume
extracelular e elevação da pressão diastólica final, diminuindo a congestão venosa
pulmonar e o edema periférico. (Levar em conta uso de poupador de potássio).
** Em pacientes com retenção hídrica usar doses 40-80mg, cuidado com a hipocalemia.
E em pacientes descompensados usar 40mg em boulos ou fazer infusão direta de 10 mg
por hora, em caso de resistência usar um tiazídico.
EFEITOS ADVERSOS: hipocalemia, alcalose metabólica, depleção de magnésio (causa
arritmia cardíaca) e cálcio, hipovolemia e hipotensão em idosos, ototoxicidade (zumbido
no ouvido indica distúrbio hidroeletrofílico) e hiperuricemia (menor reabsorção de ácido
úrico).
Os ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MINERALOCORTICÓIDE (poupadores de potássio -
espironolactonas) diminuem o remodelamento cardíaco, servindo basicamente para
inibir a ação da aldosterona. Tem o grande efeito de reduzir a mortalidade, e apresenta
efeitos benéficos quando associado com iECA, usado principalmente em pacientes tipo 3
e 4. Podem ser bem necessários para evitar a intoxicação por digoxina (que causa muita
perda de potássio) DÚVIDA AQUI.
** Pacientes com ICC possuem 20 x mais aldorestora que o normal
EFEITOS ADVERSOS: Efeitos adversos: ginecomastia em homens (10%) e hipercalemia
(2%)
AQUARÉTICOS (Vaptans): São bloqueadores de V2 provocando muita diurese, sem
perda de sódio. A urina é muito diluída. O uso deles provoca uma diminuição muito
intensa do retorno venoso.
Como fármacos desta classe temos os bloqueadores de V2 (tolvaptan e lixivaptan), que
aumentam a reabsorção de água e ureia, e os bloqueadores v1a (relcovaptan), que vão
impedir vasoconstrição; e temos os bloqueadores mistos de V1a e V2 (conivaptan), que
vão ter ambas as ações.
>> Eles diminuem a pré-carga por diminuírem retorno venoso, corrige a hiponatremia na
ICC crônica e diminui pós-carga por conta da vasodilatação.
Fármac� d� SRAA
INIBIDORES DA ECA: os fármacos mais usados são o captopril e o enalapril, esses
fármacos vão diminuir pós-carga, pré-carga e diminuir a aldosterona (pois os iECA vão de
modo geral inibir a produção da aldosterona). Atenção da atividade de renina
plasmática, que pode ser um mecanismo de resistência.
**Prestar atenção no aumento da bradicinina e na Ag1-7 que são vasodilatadores e que
provocam aumento de tosse.
EFEITOS ADVERSOS: Tosse (5-20% pelo acúmulo de bradicinina), angioedema (nariz,
boca, garganta, língua e glote), hipotensão (atividade de renina plasmática elevada),
hipercalemia (contraindicado na associação com espironolactona) e teratogenicidade.
**A tosse seca intensa e angioedema podem ser motivos para mudança desse fármaco
para o bloqueador de AT1
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR AT1: Losartana, Valsartana e Candesartana na dose de
12,5-50mg/dia em intervalo de 24h; têm eficácia semelhante aos iECA quanto à redução
da mortalidade, são úteis para substituir os iECA em pacientes intolerantes e não
causamtosse. Eles vão impedir vasoconstrição, retenção de água e sódio, ativação
simpática, proliferação celular e estresse oxidativo.
EFEITOS ADVERSOS: Angioedema (menor que causados por iECA) e teratogenicidade,
hipercalemia, hipotensão, oligúria, azotemia progressiva, insuficiência renal aguda e
aumento do efeito hipotensor de agentes anti-hipertensivos.
Antagonista� bet�-adrenérgic�
Eles vão diminuir a liberação de renina na célula justaglomerular e no receptor cardíaco
diminuir a FC, para diminuir o esforço. Esses fármacos são interessantes para diminuir a
mortalidade e tem estudos que dizem que são mais eficientes que os inibidores de ECA.
Os benefícios de se usar esse fármaco são: redução da atividade das catecolaminas,
redução do trabalho cardíaco, redução da renina e redução do estresse oxidativo em
cardiomiócitos (carvedilol).
*Carvediol
Vasodilatadore�
Embora diversos vasodilatadores possam melhorar os sintomas da insuficiência cardíaca,
já foi demonstrado que somente a associação de hidralazina + dinitrato de isossorbida,
e os antagonistas do sistema renina-angiotensina (iECA e antagonistas AT1) aumentam
a sobrevida dos pacientes.
FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA - FARMACOLOGIA 3
Cardiotônic�
Fármacos que atuam diretamente no coração, aumentam a qualidade da contração do
músculo cardíaco (força de contração e débito cardíaco), indicados no tratamento da
insuficiência cardíaca.
Inotrópic� nã�-digitálic�
● Sensibilizador de cálcio: levosimendana
●Os simpaticomiméticos: agonistas beta 1 adrenérgicos (dobutamina) e os agonistas
dopaminérgicos (dopamina).
● Inibidores da fosfodiesterase: amirinona e milrinona (eles são usados em pacientes
hospitalizados por via parenteral)
SENSIBILIZADOR DE CÁLCIO - Levosimendana: aumenta a sensibilidade do músculo
cardíaco ao cálcio sem aumentar a concentração de cálcio. O cálcio fica mais tempo
ligado com o complexo da troponina, o que facilita a contração cardíaca (efeito
inotrópico). Esse fármaco tem efeito arritmogênico e aumenta o consumo de O2, o que
pode ser um problema. Tem outros efeitos pleiotrópicos promovendo vasodilatação ao
ativar canais de potássio sensíveis ao ATP e podem ser cardioprotetores, por conta de
ação nas mitocôndrias.
USO: IC aguda descompensada e IC crônica avançada (paciente que espera
transplante cardíaco).
SIMPATICOMIMÉTICOS: agonistas beta1-adrenérgicos, ativam a via dependente
do AMPc levando à contração; é o agente inotrópico positivo mais usado no
suporte à curto prazo da circulação na insuficiência cardíaca avançada e é
indicado também para IC refratária.
Dobutamina: Vai promover o inotropismo positivo, vasodilatação, aumento do fluxo
sanguíneo renal e manutenção da PA. Tem afinidade muito maior pelo beta 1 que pelo
beta 2. Um dos efeitos adversos são taquicardia, aumento de pressão arterial, aumento
de isquemia, piora a angina e tolerância (usada até 4 dias, sendo substituída por inibidor
de fosfodiesterase); são efeitos que não são bons para um coração insuficiente.
FK: adm IV, com infusão contínua: mostra que a dobutamina é usada na ação aguda da
insuficiência cardíaca. Ao contrário do antagonista simpático que é feito no uso crônico
da insuficiência cardíaca.
EFEITOS ADVERSOS: agonistas beta1-adrenérgicos, ativam a via dependente do
AMPc levando à contração; é o agente inotrópico positivo mais usado no
suporte à curto prazo da circulação na insuficiência cardíaca avançada e é
indicado também para IC refratária.
Dopamina: Usada em emergência IV para insuficiência descompensada. A dopamina
tem afinidade mais pelo D1, depois pelo D2, e depois pelo beta, por último pelo
receptor alfa. Em doses baixas de dopamina, onde ela só se liga ao D1, ela diminui a
volemia, o que é bom para o paciente congesto. Nas doses de 2 - 5 mg/kg/min é que se
vê o efeito de inotropismo positivo no receptor beta; em doses de 5-15 mg/kg/min
vemos efeitos indesejáveis pois começa a pegar no receptor alfa também. Os efeitos que
vemos é vasoconstrição, mas o aumento da FC é algo bom para o problema.
>> Tanto a dobutamina, quanto da dopamina são simpaticomiméticas que são usadas
em emergências. O tratamento crônico é feito com um antagonista
simpaticomimético.<<
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE - INODILATADORES
Milrinona e Amrinona: são inibidores da fosfodiesterase, que é a enzima que degrada o
AMPc. Com a enzima inibida, nós temos aumentos do tempo de meia vida do AMPc e
com isso melhora no processo de contração. Esse inibição se dá na fosfodiesterase 3 que
está presente no músculo cardíaco e liso. No músculo cardíaco o aumento da AMPc gera
um efeito ionotrópico positivo e esse mesmo aumento no músculo liso gera uma
vasodilatação (lembrar do viagra); ou seja, melhoram a RVP e diminuem a dificuldade do
coração de ejetar o sangue.
**São chamados de inodilatadores, pois têm os ambos os efeitos em grupos de
músculos diferentes.
>> Estão apenas disponíveis na administração parenteral e por tanto também só são
usados em emergências. O tempo de meia vida do fármaco dobra na insuficiência
cardíaca grave, e o tratamento em geral começa com uma dose de ataque.
EFEITOS ADVERSOS: Milrinona – algum efeito sobre medula óssea e fígado, causa
arritmia, aumenta risco de morte súbita; Inanrinona – náusea, vômito, trombocitopenia,
arritmia e alteração nas enzimas hepáticas.
USO: IC aguda (disfunção sistólica), exacerbação da IC crônica e aprovados para suporte
a curto prazo da circulação na insuficiência cardíaca avançada.
FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA - FARMACOLOGIA 3
Ionotrópic� digitálic�
● Digoxina (glicosídeos cardíacos)
Cardiotônicos digitálicos: fármacos extraídos das plantas medicinais na família das
Digitalis, são os únicos inotrópicos usados cronicamente na IC. Podem ser usados
com os diuréticos, bloqueadores do sistema simpático e com os inibidores do SRAA.
** Substâncias extraídas de plantas são: Ouabaína, Digoxina e Digitoxina.
Elas têm em comum um núcleo esteroidal, ligado a uma lactona e com um glicosídeo
ligado. Quanto maior o número de OH mais hidrossolúvel será e pouco se ligará às
proteínas plasmáticas. A oubaína por se ligar pouco às proteínas plasmáticas ela desloca
muito o coração, por isso ela só é usada experimentalmente. Digoxinas têm um número
intermediário de OH e a Digitoxina tem um OH e é bem ligada às proteínas plasmáticas e
por isso quase não chega ao alvo.
**A ouabaína é pouco absorvida por ser muito hidrossolúvel, a digoxina é intermediária
e a digitoxina é mais bem absorvida, mas se liga muito às proteínas plasmáticas.
**A ouabaína é pouco usada, já a digoxina por seu intermediário é o fármaco de
escolha.
MECANISMO: Inibem a sódio e potássio ATPase se ligando na subunidade alfa desse
transportador e competindo com o sítio de ligação do potássio. Aí a enzima fica presa na
forma fosforilada e o sítio catalítico não roda. Com isso o sódio fica retido no meio
intracelular, levando ao trocador sódio-cálcio ter uma ação lentificada, esse trocador
com a atividade lenta faz com que o cálcio fique mais tempo no meio intracelular
facilitando o processo de contração (inotropismo positivo). Além disso, aumenta o
estímulo parassimpático (estímulo vagal) e diminui o cronotropismo (Diminuição da
velocidade de condução no nodo átrio-ventricular e aumento do estímulo vagal no nodo
sinusal: Efeito Inotrópico positivo e Cronotrópico negativo). Tem efeitos adversos
perigosos por agir na sódio e potássio ATPase e por isso só será usado em pessoas que
não tiveram efeito com os outros fármacos. Tem janela terapêutica muito estreita de
2,1 vezes, ou seja, efeito terapêutico é muito próximo do efeito tóxico.
USO: Pacientes refratários aos outros fármacos (então o que se faz é continuar com a
medicação e ir introduzindo os digitálicos) e pacientes com ICC que tenham fibrilação
atrial (por conta do efeito vagal). Precisa ter os níveis séricos monitorados.
Efeitos Adversos: Arritmias foco ectópico atrial e ventricular, distúrbio na condução
átrio ventricular, distúrbios visuais, desorientação,alucinações, agitação e convulsão,
ginecomastia e anorexia.
**A ouabaína provoca efeitos extra-sístole (entrada de cálcio em um momento que não
deveria), deixando o coração em arritmia e taquicardia ventricular.
**Associação com diurético pode gerar intoxicação por excesso de eliminação de
potássio. E para caso de intoxicação por digoxina, o que se precisa fazer é aumentar os
níveis de potássio no sangue, isso se faz usando KCl (perigoso por que pode levar o
paciente a morte), lidocaína (antagonista de canal de sódio e diminui potencial de ação)
e anticorpo anti-digitálico (muito caro e leva mais tempo para agir); a lidocaína acaba
sendo a primeira escolha para tratamento da intoxicação. Em situações de
hipercalemia, o efeito da digoxina é atenuado por que tem muito mais potássio que
digoxina para competir pelo sítio de ligação.
FK: Digoxina – pouca ligação a proteínas plasmáticas, é totalmente deslocada
para o coração, podendo intensificar os efeitos adversos, por esse motivo só é
utilizada experimentalmente, maior parte da excreção é pela urina; doses de
0,125-0,25mg/dia em intervalo de 24h, T ½ de 40h.
>> Digoxina é usada para tratamento crônico e reduz a taxa de hospitalização sem
influenciar na taxa de mortalidade.
FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA - FARMACOLOGIA 3
Terapia� Recente�
Entresto (LCZ696): é a combinação do sacubitril e do valsartan (antagonista de AT1).
Então o valsartan vai inibir a aldosterona e provocar vasodilatação. O sacubitril é inibidor
da neprilisina, que é enzima responsável pela degradação de peptídeos natriuréticos
como Bradicinina, peptídeos natriuréticos, substância P e ang1-2. Este fármaco inibe
ações da angiotensina 2 e potencializa a ação de peptídeos vasodilatadores, ao inibir a
sua degradação.
** Em comparação da taxa de mortalidade do entresto e do enalapril, o enalapril tem
uma menor taxa de mortalidade.
Farmacologi� par� ICC Descompensad�
Para tratar a hipervolemia pode ser usado: diurético de alça (IV), tiazídicos, diurético de
alça (IV)+ dopamina (em doses baixas) e por fim hemodiálise. Em caso de congestão
pulmonar sintomática fazer uso de vasodilatadores.
[sempre se usa o diurético de alça, mas o tiazídico é para potencializar o efeito, ou ainda
pode fazer diurético de alça com dopamina em dose baixa para agir no receptor D1 e vai
promove diminuição da volemia; por último é a hemodiálise. Na congestão pulmonar
além do diurético se usar vasodilatadores, para diminuir a congestão pulmonar.]
Para tratar a hipoperfusão decorrente do DC diminuído é usado: iECA ou hidralazina
para reduzir a pós-carga. Em caso de RVP baixa/normal usar dobutamina (que atua em
beta1 diminuindo a frequência cardíaca) e em caso de RVP alta usar nitroprussiato ou
milrinona (inibidor de fosfodiesterase e promove vasodilatação).
Resum� Terapêutic�
**Usar diuréticos em qualquer nível de ICC por diminuírem sintomas de congestão.
Casos A: Tentar reduzir e tratar os fatores de risco como hipertensão, diabetes,
isquemias e dislipidemias. Usa-se iECA ou antagonista do receptor de angiotensina 2.
Casos B: Inibidores da ECA e bloqueadores de receptor de angiotensina 2, podem ter
associação com beta bloqueadores em alguns pacientes.
Casos C: Inibidores da ECA e bloqueadores de receptor de angiotensina 2, associação
com beta bloqueadores em todos os pacientes. Pode entrar o uso de antagonistas de
aldosterona, restrição alimentar de sódio, diuréticos e digoxina (usada de forma crônica
em pessoas com ICC mais grave).
Casos D: Ressincronização cardíaca, revascularização, cirurgia na valva mitral, agentes
inotrópicos, equipe multiprofissional e considerar transplante.
Os fármacos usados
● iECA (ou BRA) são a primeira escolha.
● Pode ser feita a terapêutica tripla (iECA/BRA, BB (carvedilol é bem interessante) e
antagonista de mineralocorticoide)
● Não se usa BB em pacientes descompensados. Para os descompensados usam
digoxina e dobutamina (ionotrópicos).
● Não se usa iECA e BRA com o antagonista de mineralocorticoide por conta de
hipercalemia, mas é usado iECA e BRA juntos.
● Em caso de persistência dos sintomas com o uso de iECA ou BRA, é interessante
trocar para o sacubitril/valsartan, mas fazer isso com 36 horas de diferença para
não dar angioedema.
● É contra indicado o tratamento de iECA e BRA com sacubitril por conta do
angioedema provocado pelos inibidores de neprilisina.
● Em caso de hipercalemia recorrente é interessante mudar o iECA/BRA para um
vasodilatador como hidralazina e dinitrato de isossorbida.
● Hidralazina e dinitrato de isossorbida é muito bom para pacientes negros com ICFEr
de nível III. Mas também pode ser usada em caso de insuficiência renal e em caso
de refratariedade com outras terapias.
● Diuréticos são usados para diminuir o edema, podem associar poupadores de
potássio do tipo antagonistas de mineralocorticóides.
● Vaptans ou aquaréticos, não são tão usados assim, mas podem ter bons efeitos na
terapia otimizada na tentativa de inibir a AQP2 e promover a vasodilatação. Esses
fármacos vão inibir a ação da vasopressina.
● Fármacos inotrópicos em geral não devem ser usados, mas em caso de choque
cardiogênico, pressão arterial baixa e baixo DC com disfunção orgânica. O objetivo
do uso deles é manter a perfusão para os órgãos e manter a pressão arterial. Em
geral são terapias de suporte e que não são para serem feitas por longos períodos
de tempo, pois podem acabar aumentando a mortalidade intra-hospitalar.
● Digoxina não é tão usada assim, somente em casos de refratariedade. É usada em
ICC crônica, tem muitos efeitos adversos e janela terapêutica pequena. Tem efeitos
inotrópicos positivos e estimula o nervo vago (nervo parassimpático).
● Em geral deve ser evitado fármacos inotrópicos positivos, mas o levosimendan
pode ser usado se a pressão permitir. Pode ser usada junto com BB. Tem efeito
inotrópico positivo associado com vasodilatação arterial e vascular pulmonar.
● Dobutamina é o agente inotrópico mais usado, ela age como agonista do beta 1.
Ela aumenta o débito cardíaco sem causar hipotensão, pode ser associada a
FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA - FARMACOLOGIA 3
noradrenalina em pacientes com choque cardiogênico. Pode ter sua ação reduzida
com o tempo caso tenha uso concomitante com BB. Dobutamina causa tolerância.
● Dopamina pode ser usada também pode conta do seu efeito nos receptores beta 1
em doses média (com os mesmo objetivos do uso da dobutamina), mas em doses
baixas ela provoca vasodilatação por conta da ação em receptores D1.
● Milrinona e inibidores da fosfodiesterase, tem propriedades inodilatadoras,
promove aumento do DC e queda na RVP sistêmica e pulmonar, sem aumentar o
consumo de O2 pelo músculo cardíaco. Pode ser usada em pacientes com uso
prévio de BB, mas tem potencial arritmogênico em pessoas que já tiveram
isquemia.