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CIÊNCIA, VACINA E PREVENÇÃO: AS ARMAS CONTRA O VÍRUS AULA 1 Prof. Alessandro Castanha da Silva / Profª Ivana Maria Saes Busato 2 O QUE SÃO VÍRUS? Os vírus são as menores estruturas infecciosas que se conhece no mundo com um tamanho entre 10 a 300 nm (nanômetros), que apesar de sua simples estrutura contendo apenas o material genético, um capsídeo e, em alguns vírus, um envelope, pode causar danos irreparáveis às células. O capsídeo é formado por monômeros proteicos que apresentam formas distintas que envolvem o material genético DNA ou RNA, nunca sendo encontrado os dois ao mesmo tempo, com exceção do citomegalovírus. GraphicsRF.com/shutterstock Ainda existem muitas controvérsias se são ou não seres vivos, pois são seres acelulares. Alguns cientistas que defendem a posição de que são seres vivos se apoiam no fato de possuírem uma estrutura que envolve seu material genético e que seria diferenciado de algumas estruturas bacterianas, valendo lembrar que as bactérias são os exemplos celulares mais simples que conhecemos com um tamanho 10 a 15 vezes maiores que os vírus. Àqueles que defendem que não são seres vivos usam o fato de que todos os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, ou seja, necessitam de uma célula viva, todo seu maquinário e energia para criar novos vírus, afirmando assim que se replicam, ou seja, criam cópias de suas estruturas. Seguindo a ideia de que são parasitas obrigatórios, pois não produzem um aparato enzimático que precisam para replicarem, o processo de “reprodução” viral inicia-se a partir do momento da adsorção à célula do 3 hospedeiro, ou seja, a ligação entre as moléculas virais com receptores específicos na célula. É importante lembrar que cada vírus possui afinidade por tipos celulares diferentes, o que chamamos de tropismo viral. Como exemplo, podemos citar o vírus que causa a hepatite que tem afinidade pelas células do fígado. Após a adsorção, ocorre o processo da penetração, que pode ocorrer de duas maneiras diferentes. A primeira chamada de fusão, o envelope viral funde- se à membrana celular e o material genético viral é trazido para o interior da célula. O segundo processo denominado viropexia, cuja penetração ocorre por meio de receptores celulares e virais que causam uma invaginação na membrana permitindo a entrada do vírus. A desnudação, terceira etapa no processo de replicação, ocorre por meio da ação de enzimas celulares que expõe o material genético viral, permitindo que seu genoma possa iniciar a quarta etapa do processo chamada síntese viral. Na síntese viral, os vírus de DNA iniciam a síntese no núcleo enquanto os de RNA realizam no citoplasma celular. Esta etapa é caracterizada pela transcrição e tradução do material genético produzindo as estruturas necessárias para formar novas partículas virais dando início ao processo de montagem e maturação viral. A montagem é constituída pela união das partes que formam os vírus, ou seja, a união do capsídeo e material nuclear, enquanto a maturação é o processo de finalização do vírus. Por fim, os vírus são liberados da célula, o que pode ocorrer de dois modos diferentes: Lise celular, na qual a quantidade de vírus no interior da célula é tão grande que ela se rompe, ou por meio de brotamento, no qual o vírus sai da célula levando parte da membrana que causa um envelopamento viral. O VÍRUS SARS COV-2 – DOENÇA COVID-19 O conhecimento sobre os vírus é relativamente antigo e relatado nos livros de ciência, biologia e história, alguns por causar pandemias na história da humanidade como foi observado na gripe espanhola de 1918, que infectou mais de 500 milhões de pessoas, a Varíola ou “smalpox”, a única doença erradicada por vacina na história e utilizada como arma biológica por Cortez contra os Maias, a AIDS – síndrome da imunodeficiência adquirida que na década de 1980 era considerada um atestado de morte para os portadores. Mesmo assim o reconhecimento dado à Covid-19 e toda a mobilização que causou na mídia e 4 no meio científico, desde o final de 2019, são impressionantes. Nunca a ciência e a pesquisa em âmbito global mostraram-se tão rápidas em produzir conhecimento como vemos hoje. Atualmente conhecemos inúmeras doenças causadas por vírus, que estão em destaque na mídia, mas nenhum conseguiu tanta evidência como o SARS-COV-2, o vírus da síndrome respiratória aguda. Descrito pela primeira vez em 1966 por Tyrell e Bynoe em casos de pneumonia, os coronavírus são vírus de RNA envelopados, com tamanho variando entre 60 a 140 nm de diâmetro, cuja forma repleta de espículas em sua superfície, assemelhando-se a uma coroa, recebeu a denominação de corona (coroa em latim). Cientistas descrevem quatro sorotipos diferentes, assim classificados: alfa, beta, gama e delta, em que o Sars-CoV-2 é um vírus beta encontrado geralmente em mamíferos, mais especificamente em morcegos. Multistock/shutterstock 1705291957 Estrutura do Sars-CoV-2 Quatro cepas virais diferentes, circularam entre humanos, geralmente causando doença respiratória leve, entretanto, houve dois eventos nas últimas duas décadas em que o coronavírus beta resultou em doença grave. O primeiro desses casos foi em 2002-2003, quando um novo coronavírus do gênero β e com origem em morcegos atingiu humanos na província de Guangdong na China. Denominado como síndrome respiratória aguda grave, acabou afetando https://www.shutterstock.com/pt/g/Multistock VIRGINIA BASTOS CARNEIRO Olá! Por algum motivo que desconheço, não houve liberação da marca d’água desta imagem pela plataforma shutterstock. Favor indicar outra opção. 5 8.422 pessoas, principalmente na China e Hong Kong, e levando a morte 916 antes de ser contido. Em 2012, uma variante do coronavírus atingiu o Oriente Médio causando outra síndrome respiratória aguda que foi denominada MERS- CoV surgiu na Arábia Saudita por meio de morcegos e utilizando camelos como hospedeiro intermediário, o qual acabou infectando 2.494 pessoas e levando a óbito 858. Os casos clínicos da atual pandemia mostram diferentes características entre pacientes assintomáticos e sintomáticos. Os pacientes sintomáticos, apresentam variações das manifestações clínicas da doença, as quais geralmente começam após menos de uma semana, consistindo em febre, tosse, congestão nasal, fadiga e outros sinais de infecções do trato respiratório superior. A progressão para doença grave com dispneia e sintomas torácicos graves correspondentes à pneumonia em aproximadamente 75% dos pacientes, sendo identificados por meios de exames mais específicos. Na segunda ou terceira semana, o paciente pode apresentar uma piora no quadro desenvolvendo pneumonia. Os sinais que identificam a pneumonia viral geralmente demonstram diminuição da saturação de oxigênio, desvios dos gases sanguíneos, alterações visíveis por meio de técnicas de imagem, exsudatos alveolares e deterioração interlobular. Como ainda não temos tratamentos para essa infecção, a prevenção é a melhor arma para combater o aumento dos casos. As características virais tornam a prevenção difícil, principalmente por não se apresentarem específicas da doença, como a infecciosidade mesmo antes do início dos sintomas no período de incubação, transmissão de pessoas assintomáticas, longo período de incubação, tropismo para superfícies mucosas como a conjuntiva, duração prolongada da doença e transmissão mesmo após a recuperação clínica. De modo geral, o isolamento de casos confirmados ou suspeitos com doença leve ainda se mostram a resposta mais eficaz no combate. A higiene respiratória por meio do uso de máscaras e a limpeza das mãos com álcool gel a 70% a cada 15-20 minutos, ainda são as melhores formas de profilaxia até que a população seja vacinada. HISTÓRIA DA VACINA NA HUMANINDADEA ciência é baseada em observação, experimentação e resultados, dessa forma chegamos a uma metodologia sobre qualquer assunto pesquisado, e com 6 as vacinas não foi diferente. No século XVIII, observou-se que pessoas que eram infectadas com o vírus da varíola não voltavam a ser infectadas, dessa forma várias culturas tentavam provocar a doença de forma branda, técnica praticada pelos chineses chamada de “variolização”. Seguindo o mesmo pressuposto, em 1716, Edward Jenner notou que ordenhadores sofriam de uma doença semelhante à varíola, conhecida como varíola bovina ou “cowpox”, e testou em seu próprio filho, um menino de oito anos, a inoculação do pus retirado das pústulas presentes nas vacas ordenhadas. Desta forma o menino desenvolveu uma forma suave da doença e tornou-se protegido contra a forma mais grave. Fonte: Fiocruz/BioManguinhos Sendo assim, Jenner iniciou um processo de imunização de crianças, seguindo a mesma técnica realizada em seu filho, e assim então, foi criada a primeira vacina. A classe médica da época criou resistência, além da igreja que pregava a degradação da espécie humana pela técnica que chamavam de “minotaurização”. Porém, com o sucesso da metodologia e o aval da monarquia, em 1802 foi criada a Sociedade Real Jenneriana para extinção da varíola. A partir deste processo a novidade foi sendo espalhada pelo mundo, popularizando a vacina. Don Pedro e seu irmão foram vacinados com esta mesma técnica e, assim, em 1804, o Marques de Barbacena a trouxe para o Brasil. Porém, nem tudo foi sucesso. Uma grande epidemia de varíola em 1820 causou a doença e morte a várias pessoas que haviam sido imunizadas, mostrando deste modo que a vacina não tinha durabilidade vitalícia, e foi desta forma então que descobriu-se a necessidade de revacinação. Muitos cientistas tornaram-se famosos ao longo da história e foram premiados por suas descobertas no campo da imunização, dentre eles podemos citar: Louis Pasteur, considerado o pai da microbiologia moderna, pela 7 descoberta em 1885 da vacina antirrábica, além das descobertas anteriores de imunizantes de vacinas do carbúnculo do gado e cólera em galinhas feitas por meio de metodologia científica o que se permitia, a partir de então, repetir o processo. Outro exemplo é o de Emil Behring1 e Shisaburo Kitasato, em 1891, com a descoberta do tratamento por sorologia da difteria e tétano. Loewenstain e Glenny, em 1904, descobriram que microrganismos poderiam ser inativados por formaldeído mantendo a característica imunizante, porém sem desenvolver a doença. Kendrick, em 1942, combinou as vacinas antitetânica e difteria à vacina para a coqueluche por ele desenvolvida e percebeu que havia assim uma ação melhor sobre o organismo. Desta forma criou-se a primeira vacina combinada na história da ciência, a DPT – tríplice bacteriana. Em 1909, no Instituto Pasteur Clemette e Guerin desenvolveram a vacina BCG que imuniza contra a tuberculose, doença que foi chamada de “mal do século” devido à expressiva quantidade de pessoas que morreram devido à infermidade. Porém, nenhuma causou tanto impacto, quanto a descoberta da vacina criada por Jonas Salk em 1949, a vacina contra a poliomielite. Esta vacina foi produzida com uma técnica nova para a época, pois utilizava-se a cultura em tecido vivo (células de macaco) para desenvolver subespécie do vírus que imitava o vírus selvagem, salvando assim milhares de crianças da trágica doença que assolava os Estados Unidos naquele período. Foto: Emil Von Behring, primeiro Nobel de Medicina Fonte: thefamouspeople.com 1 Emil Behring foi laureado com o Prêmio Nobel de Medicina pelas suas descobertas no campo da ciência. 8 A CIÊNCIA POR TRÁS DAS VACINAS Antes de discutirmos a relação entre ambos é necessário dizer que a ciência é um bem público, que ela é feita em prol da humanidade e de seu desenvolvimento, e por mais que seja realizada com racionalismo exacerbado jamais deve perder seus princípios básicos de busca da saúde e bem-estar de todos. Atualmente, com a condição da pandemia instalada, todos estamos acostumados com os procedimentos de desenvolvimento de uma vacina, pois os protocolos são discutidos e informados abertamente para que toda a comunidade tenha o conhecimento básico sobre seu incremento. Vimos que, ao longo da história, a vacina passou por processos de desenvolvimento por meios de tentativas e erros sem o emprego de uma metodologia específica para sua criação. Entretanto, hoje, a ciência respeita protocolos rígidos que passam por fase inicial de pesquisa, teste em animais, para que então possa vir a ser testada em seres humanos, respeitando todas as premissas do Código de Nuremberg, o qual cita que o ser humano jamais, em hipótese nenhuma, deva ser usado como objeto de estudo sem seu consentimento e conhecimento amplo e irrestrito da pesquisa a qual participará. O processo da produção de vacinas deve obedecer algumas etapas importantes no seu desenvolvimento. E, em um primeiro momento, cientistas avaliam as características do vírus e sua composição molecular. Desta forma, podem testar métodos e táticas para a produção de imunizantes. A partir deste processo estes são testados em ambiente controlado, em cobaias, buscando dados sobre suas teorias. A partir deste ponto passa-se a fase clínica, no qual o teste com um pequeno grupo de humanos é realizado buscando avaliar a eficácia, riscos e reações. É importante ressaltar que na fase de testes com humanos são respeitadas as seguintes etapas: Em um primeiro momento irá se testar em um pequeno grupo de adultos saudáveis a segurança e eficácia em gerar resposta imune; em um segundo momento avalia-se um grupo maior de pessoas com características semelhantes entre si, mantendo as mesmas condições de segurança e eficácia da fase anterior. Por fim, na terceira etapa, busca-se uma população mais ampla, na qual com base nos dados obtidos das fases anteriores, um determinado grupo recebe a vacina que será testada e outro grupo, conhecido como grupo controle, recebe uma substância inócua sem efeitos ao organismo. Por meio de análise qualiquantitativa dos resultados, 9 chega-se a números que expressam a eficácia ou não da vacina. Em uma última etapa, os órgãos regulatórios em saúde recebem os dados que serão avaliados para a possível autorização e produção em larga escala do imunizante. Etapas do desenvolvimento de vacina no Brasil – Fonte: ANVISA ENTENDENDO AS VACINAS As vacinas são produzidas a partir do agente causador da doença, antígeno2, seja vivo, morto ou seus derivados. Estas estruturas estimulam o organismo a ativar suas defesas. Nosso corpo possui barreiras inatas, ou seja, que nascemos com elas, dentre as quais podemos citar a pele, lágrima, saliva, ácido estomacal. Entretanto quando passamos por um processo infeccioso3 em que nossas defesas inatas não combateram, passamos a ativar um sistema imunológico adaptativo, o qual irá, por meio de células especializadas, capturar, reconhecer e apresentar o antígeno ao sistema imunológico por meio de fragmentos deste, para que possamos criar uma resposta específica para o invasor, os anticorpos. 2 Todo e qualquer agente ou substância estranha ao organismo, que não faça parte de sua composição ou estrutura. 3 Penetração, crescimento e proliferação de microrganismos 10 Desta forma, podemos dizer que existem duas formas de ficarmos imunizados, ou seja, ao desenvolver uma doença infecciosa ou por meio da vacinação. A segunda forma estimula nosso organismo a responder tais agressores com o benefício de não passarmos pela doença. Com o progresso da ciência e da tecnologia envolvida, cientistas puderam desenvolver técnicas diferenciadas para a obtenção de vacinas que estimulassem nosso organismo a produzir a memória imunológica.Atualmente existem vários tipos de vacinas: A vacinas atenuadas que são compostas pelos agentes causadores que foram “enfraquecidos” por meio de substâncias em laboratório. As vacinas inativadas apresentam na sua composição o agente causador morto, alterado ou apenas fragmentos de sua composição, que ainda assim irão estimular o organismo a reagir contra. Atualmente, existem no mercado de vacinas alguns tipos diferentes quanto a sua composição. As vacinas únicas são aquelas preparadas a partir de um único antígeno e são indicadas para pessoas que apresentam risco específico devido a ocupação que realiza, como é o caso da antitetânica. As vacinas combinadas são preparadas com mais de um agente infeccioso e são utilizadas em campanhas de imunização da população, como a tríplice viral ou bacteriana. As conjugadas utilizam-se de bactérias como carreadoras de proteínas, combatendo os antígenos e gerando resposta de longa duração. Outras vacinas foram criadas com base na engenharia genética empregando em um microrganismo o gene de outro, produzindo, assim, a resposta esperada. DESENVOLVIMENTO DAS VACINAS PARA COVID-19 Após deixar um rastro de milhões de contaminações, um número expressivo de mortes, além de prejuízos econômicos que passam de milhões de dólares pelo mundo, a atual pandemia atingiu principalmente grupos mais vulneráveis da nossa população como o grupo de idosos acima de 65 anos e pessoas que vivem à margem da sociedade. Desta forma, a vacina se faz necessária para reduzirmos as perdas que vem causando. É extraordinária a velocidade que esta vacina foi desenvolvida, desde o primeiro sequenciamento do SARS-CoV-2 até o início de testes da fase um que ocorreu em apenas seis meses, isso se analisarmos em comparação com um cronograma típico de 3 a 9 anos. O rápido desenvolvimento das vacinas contra Covid-19 foi permitido por inúmeros fatores como o conhecimento prévio do 11 sequenciamento genético do coronavirus em janeiro de 2020, que foi disponibilizado para todos os centros de pesquisa, o conhecimento do papel da proteína “spike” no desenvolvimento da infecção por coronavírus, além das evidências de que o anticorpo neutralizante contra a proteína spike é importante para a imunidade. A evolução de plataformas de tecnologia das vacinas permitiu a criação e fabricação de milhares de doses, uma vez que o sequenciamento do RNA viral é conhecido. Tais situações facilitam a realização de atividades de desenvolvimento em paralelo, que normalmente se realizam em sequência, sem aumentar os riscos para os participantes do estudo. PROGRAMA NACIONAL DE IMUNIZAÇÃO – BRASIL O Programa Nacional de Imunizações (PNI) é um sucesso do Brasil reconhecido no mundo. São mais de 300 milhões de doses anuais distribuídas em vacinas, soros e imunoglobulinas. Foi implantado em 1973, por meio da Lei nº 6.259, de 30 de outubro, sendo anterior ao Sistema Único de Saúde em 1988. Com a implantação do Sistema Único de Saúde por meio da Constituição Federal de 1988, o Programa Nacional de Imunização foi ampliado, ocorreu a operacionalização da vacinação aos Estados e Municípios, porém com centralização do Ministério da Saúde para aquisição de vacinas e insumos e a distribuição aos estados e municípios. O Brasil já alcançou a erradicação da varíola e da poliomielite, além da redução dos casos e mortes derivadas do sarampo, da rubéola, do tétano, da difteria e da coqueluche. O Brasil começou a disponibilizar vacina em 1804, com a chegada da vacina contra a varíola ao Brasil, por iniciativa do Barão de Barbacena. O Barão enviou escravos a Lisboa para que fossem imunizados à maneira jenneriana e, ao retornarem, continuavam a vacinação de braço a braço. Além do sucesso na vacinação, o Brasil, atua na produção e pesquisa de vacina desde 1892, com a Criação do Instituto Bacteriológico em São Paulo (hoje, Instituto Adolpho Lutz), em 1900 com a criação do Instituto Soroterápico do Rio de Janeiro na fazenda Manguinhos, onde era produzida a vacina antivariólica, cuja direção foi confiada a Oswaldo Cruz. O Instituto passou à alçada federal com o nome de Instituto Soroterápico Federal, e depois foi 12 mudado o nome para Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), continuando a fazer parte do Ministério da Saúde. No mesmo ano, houve também a criação do laboratório antipestoso, em São Paulo, na fazenda Butantan, como seção do Instituto Bacteriológico, dirigido por Vital Brazil, o Instituto Butantan, sob administração do estado de São Paulo. Em 1977 foi instituído o primeiro calendário básico de vacinação, com as vacinas obrigatórias para os menores de um ano (contra tuberculose, poliomielite, sarampo, difteria, tétano e coqueluche), em todo o território nacional, por meio de portaria do ministro da Saúde (Portaria nº 452/1977). O planejamento da vacinação nacional é orientado com fulcro na Lei nº 12.401, de 28 de abril de 2011, que dispõe sobre a assistência terapêutica e a incorporação de tecnologia em saúde no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e Lei nº 6.360/1976 e normas sanitárias brasileiras, conforme RDC nº 55/2010, RDC 348/2020 e RDC nº 415/2020 que atribui à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) a avaliação de registros e licenciamento das vacinas. O programa define os calendários de vacinação considerando a situação epidemiológica, o risco, a vulnerabilidade e as especificidades sociais, com orientações específicas para crianças, adolescentes, adultos, gestantes, idosos e povos indígenas. E, para que o programa continue representando um sucesso na saúde pública, cada vez mais esforços devem ser despendidos. Todas as doenças prevenidas pelas vacinas que constam no calendário de vacinação, se não forem alvo de ações prioritárias, podem voltar a se tornar recorrentes. Em 2021, o PNI lança o Plano Nacional de Operacionalização da Vacinação contra a covid-19, após o registro de vacinas para covid-19 realizada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). O Plano Nacional tem por objetivo geral, estabelecer ações e estratégias para a operacionalização da vacinação contra a covid-19 no Brasil, e como objetivos específicos, apresentar a população-alvo e grupos prioritários para vacinação; otimizar os recursos existentes por meio de planejamento e programação oportunos para operacionalização da vacinação nas três esferas de gestão; e instrumentalizar estados e municípios para vacinação contra a covid-19. 13 REFERÊNCIAS BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Programa Nacional de Imunizações (PNI): 40 anos. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. ______. Presidência da República. Lei nº 6.259, de 30 de outubro de 1975. Dispõe sobre a organização das ações de Vigilância Epidemiológica, sobre o Programa Nacional de Imunizações, estabelece normas relativas à notificação compulsória de doenças, e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 31 out. 1995. Disponível em: < http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/L6259.htm > . Acesso em: 19 abr 2021 _______. Presidência da República. Decreto nº 78.231, de 12 de agosto de 1976. Regulamenta a Lei nº 6.259, de 30 de outubro de 1975, que dispõe sobre a organização das ações de Vigilância Epidemiológica, sobre o Programa Nacional de Imunizações, estabelece normas relativas à notificação compulsória de doenças, e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 13 ago. 1976, p. 10.731. Seção 1. Disponível em: < http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/decreto/1970- 1979/D78231.htm#:~:text=DECRETO%20No%2078.231%2C%20DE,doen%C3 %A7as%2C%20e%20d%C3%A1%20outras%20provid%C3%AAncias. >. Acesso em: 19 abr 2021. ______. Ministério da Saúde; Fundação Nacional de Saúde. 100 anos de saúde pública: a visão da Funasa. Brasília, 2004. Disponível em:< www.funasa.gov.br/site/wp-content/files_mf/livro_100-anos.pdf >. Acesso em: 19 abr 2021. CAMARGO, A. C. M. As contradições da política de saúde no Brasil: o Instituto Butantan. São Paulo em Perspectiva [online], São Paulo, v.16, n. 4, p. 64-72, 2002. Disponível em: < www.scielo.br/pdf/spp/v16n4/13577.pdf >. Acesso em: 15 jan. 2013. FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. Agência Fiocruz de Notícias: Saúde e Ciência para Todos. Glossário de doenças: varíola. 2006. Disponível em: <www.fiocruz.br/ccs/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=310&sid=6>. Acesso em: 11 mar. 2013. TRABULSI, Luiz Rachid; ATERTHUM, Flavio. Microbiologia, 6ºed.. 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