REGULAÇÃO E SINALIZAÇÃO CELULAR

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 Clivagens dos blastômeros (anteriormente células 
embrionárias) após a fertilização: 
 
 
–
 A transição da fertilização para clivagem é 
causada pela ativação do fator promotor de 
mitose (MPF) 
 O MPF tem um papel que foi observado 
inicialmente nos sapos durante a produção de 
gameta feminino, e após a fertilização, ela regula 
o ciclo celular dos primeiros blastômeros 
 
 
 Mitógenos: agem nas vias de sinalização 
intracelular, ativando o ciclo da divisão celular, 
agem nos componentes que regulam o ciclo até a 
divisão celular 
► Ex.: ciclinas 
 Inibidores da proliferação: ativam vias de 
sinalização que estimulam a produção ou ativação 
de moléculas que bloqueiam o ciclo, geralmente 
na fase G1 
 Ex.: proteínas NOTCH e DELTA agem por 
inibição por contato e inibem o ciclo celular 
 Células totipotentes 
 Diferenciação a partir de 8 células 
► A célula desenvolve especialização 
morfológica, bioquímica e funcional. 
 Desenvolvimento regulatório: capacidade das 
células embrionárias para adquirirem diferentes 
funções 
 Regulação: Quando um blastômero é retirado do 
embrião, as outras células podem modificar o seu 
destino, para substituir o papel que seria da 
célula retirada 
 Outros conceitos relacionados à diferenciação 
celular: 
► Diferenciação celular: aquisição e expressão 
de funções celulares especializadas dentro de 
cada órgão 
► Morfogênese: formação de um órgão 
 Células diferentes possuem o mesmo DNA devido 
a: 
► Mecanismos Epigenéticos: Regular o padrão 
de expressão dos genes 
 Expressão de um Gene inclui: 
► Sua transcrição em um mRNA 
► Tradução do transcrito em um cadeia 
polipeptídica 
 O Controle da Expressão Gênica inclui 
mecanismos que regulam o processo de 
transcrição do DNA para sintetizar RNA e a 
tradução desses para gerar proteínas 
 Mecanismos Epigenéticos: mudanças genéticas 
herdáveis que não alteram sequência de DNA 
► Metilação do DNA 
► Modificações nas histonas 
► MicroRNAs 
 
1. Metilação do DNA: 
 
 Inibe a ligação dos fatores de transcrição ao DNA 
 Imprinting genômico: a metilação permite que 
apenas um gene paterno ou materno seja 
expresso 
 
2. Modificações nas histonas: 
 Nucleossomos = DNA + proteína 
 
 Em citologia, cromatina é o complexo de DNA 
(RNA) e proteínas que se encontram dentro do 
núcleo celular nas células eucarióticas 
 Eucromatina descompactada, ou seja, ativa 
 Heterocromatina  compactada, ou seja, inativa. 
(colar de pérolas) 
 
3. MicroRNAs (miRNAs): 
 
 Pequenos RNAs (~22nt) não codificantes que 
regulam a expressão gênica através do 
silenciamento dos genes alvo, reduzindo a 
estabilidade e/ou a tradução de mRNAs alvo de 
sequência complementar total ou parcial 
 São expressos de maneira tecido específica e sua 
expressão pode ser regulada por mecanismos 
epigenéticos 
 O miRNA direciona um complexo proteico para 
"parear" com as moléculas de RNAm: 
I. Se a combinação entre o miRNA e seu alvo for 
perfeita, normalmente uma enzima do 
complexo RNA-proteína irá cortar o RNAm 
pela metade, causando à sua separação 
II. Se houver algumas incompatibilidades entre o 
miRNA e seu alvo, o complexo RNAproteína 
poderá se ligar ao RNAm e evitar que seja 
traduzido 
 Fatores de transcrição são proteínas que se ligam 
ao DNA de células eucarióticas para ativar ou 
reprimir o início da transcrição gênica, permitindo 
ou bloqueando o acesso da RNA polimerase ao 
promotor 
 Fatores de transcrição podem ser: 
► Gerais: em todos os tipos celulares 
► Específicos: em certos tipos de células e em 
determinadas fases do desenolvimento 
 Promotores e enhancers (ou acentuadores) fazem 
a ligação dos fatores de transcrição ao DNA e 
regulam o tempo da expressão de um gene e a 
sua localização específica em um tipo celular 
 
 A RNA polimerase só se liga ao TATA box na 
presença de fatores de transcrição que regulam a 
expressão gênica 
 
 Enhancers (ou acentuadores) podem atuar para 
alterar a expressão de um mesmo gene em 
tecidos diferentes 
► Ex: O fator de transcrição PAX6, que participa 
do desenvolvimento do pâncreas, dos olhos e 
do tubo neural, contém três acentuadores 
distintos, de modo que cada tecido tem seu 
acentuador para regular a expressão deste no 
dado tecido 
 
 São genes reguladores mestres que dirigem o 
desenvolvimento de determinados segmentos ou 
estruturas do corpo 
 Seus produtos gênicos são essenciais para a 
diferenciação celular que ocorre nos estágios 
embrionários 
 A maioria dos genes homeóticos de animais 
codifica o fator de transcrição de proteínas que 
contém uma região chamada homeodomínio e 
são chamados genes Hox 
 Os Genes Hox precisam ser regulados 
cuidadosamente: são ativados em lugares 
específicos por meio da atividade dos genes nessa 
cascata 
 Eles se ativam gradativamente em segmentos do 
tubo neural, nas cristas neurais e no esclerótomo 
dos somitos 
 Genes HOX são homólogos na caixa homeótica: 
nos vertebrados agem na segmentação 
cefalocaudal do corpo 
 As proteínas do homeodomínio formam os fatores 
de transcrição mais importantes 
 O homeodomínio é altamente conservado 
apresenta um segmento de 61 aa com três 
αhélices e está presente em muitos fatores de 
transcrição 
 
 Processamento do RNA: tais como splicing, 
aquisição de revestimento e adição da cauda poli-
A 
 Tradução e tempo de vida do RNA mensageiro 
(RNAm) no citosol 
 Modificações proteicas: tais como adição de 
grupos químicos 
 Splicing alternativo: 
► Duas (ou mais) moléculas de RNAm podem 
ser feitas a partir de um pré-RNAm 
► Controlado por proteínas reguladoras 
► Os mesmos genes podem ter funções 
diferentes em etapas diferentes do 
desenvolvimento e em órgãos diferentes 
 
 Aquisição de revestimento (CAP 5’) e adição da 
cauda poli-A: 
 Tanto o CAP 5’ quanto a cauda poli-A 
protegem o transcrito e ajudam-no a ser 
exportado do núcleo e a ser traduzido nos 
ribossomos encontrados no citosol 
 
 MicroRNAs (miRNA) 
 Modificações proteicas: proteína já foi 
transcrita e traduzida mas ela pode ser 
inativada através de modificações como: 
 
 Indução: quando um grupo de células ou tecido 
faz com que outro grupo de células ou tecido 
alterem o seu destino 
 Indutor: célula ou tecido que produz o sinal 
 Respondedor: célula ou tecido que tem 
competência para responder ao sinal 
 Interações epitélio-mesênquimais: Ocorre 
interação das células dos folhetos epiteliais com 
as células do mesênquima adjacente 
a. Especificidade regional: A epiderme 
(ectoderma) envia sinais (SHH e TGF-β2) para 
a derme, onde o mesênquima responde com 
outros fatores que levam a epiderme a formar 
os anexos 
b. Especificidade genética: O mesênquima pode 
estimular o epitélio mas, ele só vai responder 
se o seu genoma permitir 
 
 Cascata de indução: 
► Eventos indutivos sequenciais e recíprocos 
► Quando um tecido é induzido a formar outro, 
e esse segundo tecido induz a formação de 
um terceiro tecido 
 
► Um tecido responsivo também torna-se um 
tecido indutor 
► Exemplo: formação do cristalino 
 Essencial para: 
► Indução 
► Conferência da competência 
► Comunicação cruzada 
I. Sinalização Parácrina: uma célula sintetiza 
proteínas que percorrem pequenas distâncias 
para interagir com outra célula 
 As proteínas difusíveis responsáveis por 
tal indução podem ser chamadas de 
fatores parácrinos ou fatores de 
crescimento e de diferenciação 
 Ocorre por transdução de sinal tanto para 
ativar uma via diretamente quanto para 
bloquear a atividade de um inibidor de 
uma via 
 
 
II. Sinalização Justácrina: também é mediada por 
vias de transdução de sinal, mas não envolvem 
proteínas difusíveis, as proteínas são fixas nas 
membranas celulares de células sinalizadoras 
 
 Regulam o desenvolvimento e a diferenciação dos 
sistemas e órgãos das mais diversasespécies 
 Os GDFs estão agrupados em quatro famílias: 
1. Família do fator de crescimento de fibroblastos 
(FGF, fibroblast growth factor) 
2. Família Hedgehog 
3. Família Wingless (Wnt) 
4. Superfamília do fator de crescimento 
transformante β (TGF-β, transforming growth 
factor-β) 
1. FAMÍLIA FGF (fator de crescimento 
fibroblástico): 
 
 Já foram identificados mais de 20 genes de FGF 
 Ativam os receptores de tirosinoquinase, 
chamados de receptores de fatores de 
crescimento de fibroblastos (FGFR, fibroblast 
growth factor receptor) 
 Estimulam a angiogênese, crescimento dos 
axônios e diferenciação do mesoderma 
 Exemplos: 
► FGF8: Membros e partes do cérebro 
► Ausência FGF3: Defeitos nos somitos, 
vértebras caudais e ouvido interno 
► Ausência FGF4: Morte embrionária precoce 
► Ausência FGF5: Pelos anormalmente longos 
 
2. FAMÍLIA HEDGEHOG (HH): 
 
 Permite que as células se desenvolvam de forma 
diferente na cabeça ou na cauda, a direita ou a 
esquerda, etc 
 Nos mamíferos originam de genes distintos: 
► Sonic (SHH): formação dos membros, indução 
e formação do tubo neural, diferenciação dos 
somitos, regionalização do intestino 
► Indian (IHH): diferenciação , proliferação e 
maturação dos condrócitos, especialmente 
durante a ossificação endocondral 
► Desert (DHH): diferenciação gonadal dos 
machos e desenvolvimento perineural 
 
3. FAMÍLIA WINGLESS (Wnt): 
 
 Envolvida na organogênese, diferenciação, 
polarização e migração celular 
 Há cerca de 19 genes produtores de Wnt 
 Os receptores do Wnt são membros da família de 
proteínas frizzled 
 Proteínas Wnt estão envolvidas: 
► Desenvolvimento do mesencéfalo 
► Diferenciação dos somitos 
► Diferenciação urogenital 
 
4. SUPERFAMÍLIA TGF-β: 
 
 Possuem ação na proliferação, diferenciação 
celular e outras funções como na formação da 
matriz extracelular, ramificação epitelial no 
desenvolvimento pulmonar, rins e glândulas 
salivares 
 A superfamília TGF-β inclui mais de 30 proteínas, 
sendo elas: 
► Família TGF-β 
► Família activina 
► Proteínas da morfogênese óssea (BMPs) 
► Família Vg1 
► Outras proteínas, incluindo a Dorsalina, o 
fator neurotrófico derivado da glia (necessário 
para a diferenciação dos neurônios entéricos 
e renais) e o fator inibidor Mülleriano 
SEROTONINA: 
 Ou 5-hidroxitriptamina ou 5-HT 
 Regula a proliferação e a migração celular 
 Ajuda estabelecer a lateralidade 
 Auxilia na gastrulação 
 Participa desenvolvimento cardíaco e outros 
processos durante os estágios iniciais da 
diferenciação embrionária 
 
NOREPINEFRINA: 
 Ou Noradrenalina 
 Tem participação na apoptose 
 Atua nos espaços interdigitais e em outros tipos 
celulares 
 
1. Via de Notch 
2. Receptores na matriz extracelular 
3. Junções comunicantes 
 
1. VIA DE NOTCH: 
 É provavelmente a via mais utilizada no 
desenvolvimento animal 
 Atua no desenvolvimento de células embrionárias, 
coordenando a diferenciação celular, proliferação 
celular e apoptose 
 Age na diferenciação neuronal, especificação dos 
vasos sanguíneos e segmentação dos somitos 
 A proteína receptora de notch se estende pela 
membrana e se liga às células que tenham 
proteína delta, serrate ou jagged 
 Tal ligação causa uma modificação 
conformacional na proteína notch resultando em 
clivagem na sua porção citoplasmática 
 A porção clivada se liga a um fator de transcrição 
para ativar a expressão gênica 
 
 
2. RECEPTORES DA MATRIZ EXTRACELULAR: 
 
 Matriz extracelular: colágeno, elastina, 
glicosaminoglicanos, proteoglicanos e 
glicoproteínas 
 Integrinas: proteínas de transmembrânica, que se 
liga a componentes da matriz e à porção do 
citoesqueleto constituído de actina 
 Migração ao longo da matriz 
 Ambiente adequado para a diferenciação celular 
 Indução da expressão gênica e regular a 
diferenciação 
 
3. JUNÇÕES COMUNICANTES: 
 Formam canais entre as células por onde passam 
pequenas moléculas e íons 
 A proteína que forma os canais é a conexina