Imunologia - sistema inato e adaptativo - receptores e anticorpos

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SISTEMA INATO
- Eliminam células danificadas - reparo tecidual. Sinais para o sistema
adaptativo. Resposta imediata, já estão prontas.
- Pode reconhecer cerca de 100 estruturas de microrganismos e moléculas
danificadas (o adaptativo pode reconhecer milhões).
DIFERENÇA ENTRE IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA
PAMP E DAMP E SEUS RECEPTORES
- Defesa inicial; reconhece as estruturas por meio de PAMPs (padrões
moleculares associados à patógenos). Diferentes microrganismos têm
diferentes PAMPs. Também reconhece células endógenas danificadas ou
mortas - DAMPs.
- Das moléculas de reconhecimento há neutrófilos e macrófagos (ambos
fagocíticos), células dendríticas e células epiteliais.
- TLR (toll like receptor) ou lectina são moléculas de reconhecimento padrão,
são expressas na superfície celular e podem se ligar a padrões moleculares
associados a patógenos.
- O domínio citoplasmático do TLR é similar ao da interleucina 1 (IL-1) Existem
9 tipos de TLR, TLR1 ao TLR9. São encontrados na superfície celular e nas
membranas intracelulares.
VIAS DE SINALIZAÇÃO
Receptores de reconhecimento padrão - via de transdução de sinal - resposta
inflamatória - destruição dos microorganismos.
Os receptores do sistema inato são codificados por genes herdados, então há uma
menor diversidade e menor especificidades dos receptores.
RECEPTORES DO TIPO NOD (NLRs)
Bomba de sódio e potássio: muito potássio dentro e pouco fora, muito sódio fora e
pouco dentro.
Quando a célula tenta se matar por
apoptose, ou qualquer dano, a concentração de potássio começa a diminuir dentro da célula
e começa a equilibrar com a concentração de sódio. PERDE POTÁSSIO INTRACELULAR
- célula tá mal.
NLRP3 (receptor de reconhecimento padrão) = identifica a concentração de potássio +
sinal para - Proteína produzida na forma inativa : zimogênio - não consegue ‘’comer’’. Desse
modo, há 2 sinais com contato de microorganismo: um que gera o inflamossomo, gera
citocina pró inflamatória e zimogênio de interleucina 1= um dos principais indutores de
febre. Algumas células acumulam tanto interleucina 1 que elas estouram = piroptose (a
pessoa fica com muita febre, podemos levar a óbito).
- Pertencem a classe de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) e participam
da resposta imune inata. São encontrados em linfócitos, macrófagos, células dendríticas
e também em células que não fazem parte do sistema imune, como em células
epiteliais, que formam uma barreira por qual as bactérias devem atravessar para
estabelecer uma infecção no corpo. Os NLRs e TLRs (Receptores do tipo Toll)
compartilham estruturas semelhantes e cooperam no desencadeamento das respostas
do hospedeiro aos invasores. Como os macrófagos e as células dendríticas também
expressam TLRs que podem reconhecer proteoglicanos bacterianos, nessas células os
sinais do NOD atuam em conjunto com os sinais dos TLRs. A ligação ao NLR ativa a
translocação do NF-κB e desencadeia a transcrição de citocinas pró-inflamatórias.
- Os receptores do tipo NOD apresentam subtipos de acordo com sua estrutura, sítio de
ligação e mecanismo de ação. Ambas as proteínas NOD reconhecem fragmentos de
proteoglicanos da parede celular de bactérias. O NOD1 reconhece o ácido
diaminopimélico γ-glutamínico (iE-DAP), um produto da decomposição dos
proteoglicanos das bactérias gram-negativas. Já o NOD2 reconhece dipeptídeo muramil
e atua como um sensor geral de bactérias gram-positivas e gram-negativas
intracelulares. O NOD2 também desencadeia a produção dos peptídeos antimicrobianos
conhecidos como defensinas.
https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_reconhecimento_de_padr%C3%B5es
https://pt.wikipedia.org/wiki/Imunidade_inata
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3cito
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https://pt.wikipedia.org/wiki/Epit%C3%A9lio
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https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=%C3%81cido_diaminopim%C3%A9lico_%CE%B3-glutam%C3%ADnico&action=edit&redlink=1
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https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Dipept%C3%ADdeo_muramil&action=edit&redlink=1
https://pt.wikipedia.org/wiki/Bact%C3%A9ria_gram-positiva
https://pt.wikipedia.org/wiki/Bact%C3%A9ria_gram-negativa
https://pt.wikipedia.org/wiki/Pept%C3%ADdeos_antimicrobianos
https://pt.wikipedia.org/wiki/Defensina
COMPONENTES CELULARES (barreira epitelial, fagócitos e células dendríticas)
Tipos de linfócitos que não são T e nem B; ILCs (ILC1, ILC2 e ILC3).
- As células epiteliales produzem peptídeos antimicrobianos, como os leucócitos, além
de incluir linfócitos T intra epiteliais; Esses subgrupos são diferenciados pelo tipo de
receptor de antígeno da célula T (TCRs) que eles expressam.
- Fagócitos: depois que rompe-se a barreira epitelial, tem neutrófilos e macrófagos.
- Células dendríticas: reconhecimento essencial e papéis efetores na imunidade inata.
Expressam os mais diferentes tipos de TCRs e podem detectar muitos tipos
diferentes de DAMPs e PAMPs. Únicas capazes de direcionar respostas adaptativas
das células T, que dependem do sistema inato.
- CÉLULAS LINFÓIDE INATAS: (ILCs) São as células do futuro (melhores), mas usam
receptores do passado (receptores de reconhecimento padrão). Não sofrem
expansão clonal, … SOLDADOS DO FUTURO. São derivadas da medula óssea. Os
3 principais subgrupos são:
● ILC-1: contra vírus
● ILC-2: inflamação alérgica
● ILC-3: barreira intestinal e organogênese linfóide.
- Uma das ILC1 é as NK (natural killer) = clones de um linfócito T CD8 + = têm as
mesmas funções efetoras de um linfócito T CD8 +, mas não é específico.
FUNÇÕES DA NK
As células natural killer(NK), as primeiras e mais bem descritas células linfóides inatas, são
um subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis nas respostas imunes
inatas principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. As funções efetoras das células
NK são matar as células infectadas e produzir IFN-y, que ativa macrófagos para destruir
microorganismos fagocitados.
As células NK reconhecem ligantes nas células infectadas ou células submetidas a outros
tipos de estresse e matam as células do hospedeiro. Dessa maneira, as células NK
eliminam os reservatórios de infecção, bem como células disfuncionais.
- Subgrupo ILC-1 tipo I: contra vírus intracelulares e bactérias. As funções são matar
células infectadas e produzir IFN-alfa (que ativa macrófagos a destruir
microorganismos fagocitados). ELAS MATAM CÉLULAS DOENTES.
Linfocitopenia = diminuição dos linfócitos na corrente sanguínea = essa indução por
patógeno causa a diminuição dos NK.
- ILC = células inatas que ajudam os outros componentes inatos a segurar a bronca
da infecção até os outros agentes chegarem.
- Citocina IFN alfa (interferon gama é a maior citocina para ativação contra vírus e
outros agentes infecciosos).
- Célula citotóxica: induz toxicidade na célula alvo dele.
- NK liberam enzimas que vão agir na célula alvo: as perfurinas abrem um poro na
membrana da célula alvo para que a segunda classe entre para dentro do
citoplasma da célula e vão induzir a apoptose da célula alvo (hack).
INIBIÇÃO (ver como funciona). Adaptações dos vírus ao nosso sistema adaptativo e o
sistema adaptativo se adaptou a isso também - então vírus que desligam genes MHC nos
linfócitos TCD8, usamos as NK. BALANÇO ENTRE EXCITAÇÃO E INIBAÇÃO - se não há
inibição, há apenas o sinal excitatório ou apenas o inibitório. CD8 = raqueia a célula e faz
apoptose na célula.
- Divisões da resposta inata:
● Resposta inata inflamatória(AGUDA): sistema imunológico foi ativado;
tipo de inflamação baseada em recrutamento: produção de citocinas,
sensibiliza o endotélio, chama células da corrente sanguínea, …
● Resposta inflamatória inata antiviral: não é baseada em recrutamento;
interferon 100% inato IFN - alfa, mais fraco (o interferon gama é o adaptativo
- molécula mais ‘’power’’). Forma microambiente pró-inflamatório em
proporções diferentes dependendo do tipo de agente infectante. As células
sentem o tipo de citocina e sabem qual o micróbio está infectando. Pode
haver recrutamento, como o de NKs (célula praticamente inata que secreta
citocinas adaptativas).
Linfócitos T e B: A maioria dos linfócitos T e B é componente do sistema imune adaptativo e
se caracteriza por um repertório altamente diverso de especificidades para diferentes
antígenos. Entretanto, certas pequenas populações de linfócitos expressam receptores de
antígenos que são estruturalmente os mesmos daqueles das células T e B, mas esses
receptores têm pouca diversidade. Esses subgrupos de células T e B podem reconhecer
estruturas expressas por muitas espécies microbianas comumente encontradas. Embora
essas células T e B realizam funções similares assim como suas contrapartes clonalmente
diversas, a natureza de suas especificidades as coloca em uma categoria especial de
linfócitos que se assemelham mais a células da imunidade inata do que a células da
imunidade adaptativa.
SISTEMA COMPLEMENTO
Mecanismo inato (existe resistência), geralmente é produzido pelo fígado.
● Opsonização: facilita a fagocitose;
● Principal função do complemento: gerar inflamação (tipo inata); baseada em
recrutamento. C5a atrai e ativa neutrófilos (nesse caso, é possível ter
neutrófilo na fase crônica);
● Monta um poro no alvo (complexo de ataque à membrana - MAC), o alvo não
controla mais a permeabilidade da membrana plasmática, perde o controle
osmótico, incha e explode.
- O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham
juntas para opsonizar os microrganismos para promover o recrutamento de
fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os
microrganismos.
- A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas nas quais uma enzima
precursora inativa, chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma protease
ativa.
- A ativação do sistema complemento pode ser iniciada por três vias diferentes (via
clássica, via alternativa e via da lectina), todas as quais levam à produção de C3b. O
C3b inicia os passos finais da ativação do complemento, culminando na produção de
peptídeos que estimulam a inflamação (C5a) e C9 polimerizado, que forma o
Complexo de Ataque à Membrana (MAC), assim chamado porque ele cria buracos
nas membranas plasmáticas.
O primeiro passo na ativação do sistema complemento é o reconhecimento de moléculas
nas superfícies microbianas, mas não nas células do hospedeiro, o que ocorre de três
maneiras, cada uma se referindo a uma via distinta da ativação do complemento:
● via clássica, assim chamada porque foi descoberta primeiro, utiliza uma proteína
plasmática chamada de C1q para detectar anticorpos ligados na superfície do
microrganismo ou outra estrutura. A via clássica é um dos principais mecanismos
efetores do braço humoral das respostas imunes adaptativas.
● via alternativa, que foi descoberta mais tarde, porém é filogeneticamente mais antiga
do que a via clássica, é disparada quando uma proteína do complemento chamada
de C3 reconhece diretamente certas estruturas da superfície microbiana, tais como
LPS bacteriano. Assim, esta via pode distinguir o próprio normal de microrganismos
estranhos baseando-se na presença ou ausência das proteínas regulatórias.
● via da lectina é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina ligante
de manose (MBL), que reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e
nos glicolipídios microbianos, similarmente ao receptor de manose nas membranas
dos fagócitos.
O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento
resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento
em complexos de proteases. O sistema complemento é um componente essencial da
imunidade inata.
CONSEQUÊNCIAS SISTÊMICAS DA INFLAMAÇÃO
Os leucócitos e as proteínas plasmáticas normalmente circulam no sangue e são recrutados
para os locais de infecção e lesão, onde eles realizam várias funções efetoras que servem
para matar os microrganismos e iniciar o reparo do tecido danificado. Tipicamente, o
leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda é
o neutrófilo, mas os monocitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no tecido, são cada
vez mais importantes ao longo do tempo e podem se tornar a população dominante em
algumas reações. Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais
inflamatórios incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase
aguda. A distribuição destes componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios
é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos infectados ou
danificados. Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas
mediadoras inicialmente derivadas das células residentes nestes tecidos, tais como os
mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e
DAMP. A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda
se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela
envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação
crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e
fibrose. Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o
sistema imune adaptativo também pode estar envolvido porque as citocinas produzidas
pelas células T são potentes indutores da inflamação.
PRODUÇÃO DE IFN
O Interferon (IFN) é uma proteína produzida pelos leucócitos e fibroblastos para interferir na
replicação de fungos, vírus, bactérias e células de tumores e estimular a atividade de defesa de
outras células. Existem três tipos de interferon, classificados de acordo com o receptor celular e
resposta que ativam. Os interferons induzem um estado de resistência antiviral em células
teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar-se, vai ativar o gene codificante do interferon. Após
a síntese proteica, a proteína sai da célula e entra na corrente sanguínea, até chegar às células
vizinhas que ainda não foram atacadas. A proteína liga-se à membrana celular dessas células e
ativa o gene codificante de proteínas antivirais. Estas proteínas antivirais, por sua vez, vão
impedir a replicação do vírus, quando este tentar replicar-se nessas células. Os IFN são
produzidos na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência a muitas
viroses. Um grupo de interferons (IFNalfa e IFNbeta) é produzido por células infectadas por
vírus, e um outro grupo (IFNgama) é sintetizado por células NK ou linfócitos T ativados.
● Interferon tipo I: A forma alfa é produzida por leucócitos e a forma beta por
fibroblastos quando invadidos por vírus. Induz a própria célula infectada e células
próximas a produzirem proteínas que impedem a replicação do vírus. Usado para
tratar hepatite B,hepatite C e esclerose múltipla. Sua produção é estimulada por
interleucina 1 e 2 e pelo fator de necrose tumoral.
● Interferon tipo II: Também conhecido como interferon imune e sempre na forma de
Interferon-gama, é produzido por linfócitos T e células NK quando estimulados por
interleucina 12 ou 18. O Interferon gama é responsável por ativar macrófagos,
estimula a expressão de Complexo maior de histocompatibilidade MHC,
crescimento, maturação e diferenciação de muitos tipos de células, aumenta a
atividade de células NK, regula a resposta inflamatória, potencializa outros
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interferons e modula a atividade dos linfócitos B. Pode ser usado no tratamento da
doença granulomatosa crônica e da osteopetrose.
● Interferon tipo III: Também conhecido como interleucina 28/29, é produzida por
células dendríticas e monócitos sempre na forma lambda. Quando infectadas por
vírus, atua em sinergia e como complementar com a forma alfa para estimular a
produção de proteínas que inferem com a replicação viral pelas células vizinhas.
Estimula mitose de linfócitos. Dependendo do vírus a maior resposta será de tipo I
ou de tipo III.
Citocinas da imunidade inata: -As citocinas da imunidade inata têm algumas importantes
propriedades e funções gerais. Elas são produzidas principalmente por macrófagos
teciduais e células dendríticas, embora outros tipos celulares também as produzam. As
citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação,
inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas
imunes inatas.
SISTEMA ADAPTATIVO
As principais células do sistema imune adaptativo são linfócitos,células apresentadoras
de antígenos (APC) e células efetoras. Os linfócitos são células que especificamente
reconhecem e respondem a antígenos estranhos, constituindo, assim, os mediadores da
imunidade humoral e celular. Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir
anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e
diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como
mediadores da imunidade humoral. Os linfócitos T, as células da imunidade mediada por
célula, reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou
auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. As
células T não produzem moléculas de anticorpo. Os linfócitos T têm uma especificidade
restrita para antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados das proteínas estranhas que
estão ligadas às proteínas do hospedeiro e são denominadas moléculas do complexo
maior de histocompatibilidade (MHC), expressas nas superfícies de outras células. Os
linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos
quais são as células T auxiliares (TCD4) e os linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos – CTLs –
TCD8). Os CTLs matam as células que produzem antígenos estranhos, tais como células
infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares.
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3citos_B
https://pt.wikipedia.org/wiki/Doen%C3%A7a_granulomatosa_cr%C3%B3nica
https://pt.wikipedia.org/wiki/Osteopetrose
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https://pt.wikipedia.org/wiki/Mon%C3%B3cito
https://pt.wikipedia.org/wiki/Mitose
Linfócitos B são extremamente específicos. O linfócito T é mais difícil ainda, pois ele não
enxerga o seu alvo por apresentação direta (precisa ser preparado para apresentação de
antígeno).
ANTICORPOS, TCRs E
ANTÍGENOS
Os anticorpos são proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à
exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos. Os anticorpos são
incrivelmente diversos e específicos em suas habilidades de reconhecer estruturas
moleculares estranhas e constituem os mediadores da imunidade humoral contra todas
as classes de microrganismos.
Quando foi observado que proteínas similares poderiam ser geradas contra muitas
substâncias, não somente toxinas microbianas, elas receberam o nome geral de anticorpos.
As substâncias geradas ou que foram reconhecidas pelos anticorpos foram, então,
denominadas antígenos. Anticorpos, Moléculas do Complexo Maior de
Histocompatibilidade (MHC) e receptores de antígeno da célula T - TCR, são as classes
de moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para se ligar aos antígenos.
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e
existem em duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B
funcionam como receptores de antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas,
previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos. A
eliminação do antígeno frequentemente necessita da interação do anticorpo com outros
componentes do sistema imune, incluindo moléculas tais como proteínas do complemento
e células que incluem fagócitos e eosinófilos. As funções efetoras mediadas por
anticorpo incluem: neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos;
ativação do sistema complemento; opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada;
citotoxicidade mediada por célula é dependente de anticorpo, pela qual os anticorpos têm
como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato; e ativação de
mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.
Quando o sangue ou plasma forma um coágulo, os anticorpos permanecem no fluido
residual, o que é chamado de soro. O soro não possui os fatores da coagulação (que são
consumidos durante a formação do coágulo), mas contém todas as outras proteínas
encontradas no plasma. Qualquer amostra de soro que apresenta moléculas detectáveis de
anticorpo que se ligam a um antígeno em particular é comumente chamada de anti soro. O
estudo dos anticorpos e suas reações com antígenos é, portanto, classicamente chamado
de sorologia.
ESTRUTURA DO ANTICORPO
A maioria dos anticorpos é encontrada no terceiro grupo mais rápido de migração das
globulinas, chamado de globulinas gama para a terceira letra do alfabeto grego. Outro nome
comum para o anticorpo é imunoglobulina (Ig), fazendo referência à porção que confere
imunidade da fração gamaglobulina. Os termos imunoglobulina e anticorpo são usados
indistintamente. Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características
estruturais básicas, mas apresentam marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos
se ligam. Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de
duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.
ISOTIPOS DE ANTICORPOS
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base
nas diferenças na estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de
anticorpo também são chamadas de isotipos e são nomeadas como IgA, IgD, IgE, IgG e
IgM. Em humanos, os isotipos IgA e IgG podem ainda ser divididos em subclasses, ou
subtipos, intimamente relacionadas, chamadas de IgA1 e IgA2 e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
● As regiões C da IgG, IgD e IgA possuem somente três domínios Ig.
● As regiões C da IgE e IgM possuem quatro domínios Ig.
Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras. As
moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que elas se liguem a diferentes
antígenos. Esta flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de dobradiça
localizada entre CH1 e CH2 de certos isotipos.A região de dobradiça varia em comprimento
de 10 a mais do que 60 resíduos de aminoácidos em diferentes isotipos. A maioria das
funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões C das cadeias pesadas, mas
essas funções são disparadas pela ligação dos antígenos ao local de combinação na região
V.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Um tumor de plasmócitos (mieloma ou plasmocitoma), assim como a maioria dos tumores
de qualquer origem celular, é monoclonal e, dessa maneira, produz anticorpos de uma
única especificidade. Na maioria dos casos, a especificidade do anticorpo derivado do
tumor não é conhecida; assim, o anticorpo do mieloma não pode ser usado para detectar ou
se ligar a moléculas de interesse. Entretanto, a descoberta de anticorpos monoclonais
produzidos por esses tumores leva à ideia de que pode ser possível produzir anticorpos
monoclonais similares de qualquer especificidade desejada com a imortalização de células
secretoras de anticorpo individuais de um animal imunizado com um antígeno conhecido.
Os anticorpos secretados por muitos clones de hibridomas são pesquisados para ligação do
anticorpo de interesse, e este único clone com a especificidade desejada é selecionado e
expandido. Os produtos destes clones individuais são anticorpos monoclonais. Os
anticorpos monoclonais são produzidos a partir de um único clone de células B e
reconhecem um único determinante antigênico. Os anticorpos monoclonais têm inúmeras
aplicações práticas na pesquisa e diagnóstico médicos e na terapia. Algumas das suas
aplicações comuns incluem as seguintes:
● Identificação de marcadores fenotípicos únicos aos tipos celulares particulares. A
base para a classificação moderna dos linfócitos e outros leucócitos é o
reconhecimento de populações celulares individuais por anticorpos monoclonais
específicos.
● Imunodiagnóstico. O diagnóstico de muitas doenças infecciosas e sistêmicas se
baseia na detecção de antígenos ou anticorpos particulares no sangue, urina ou
tecidos pelo uso de anticorpos monoclonais em imunoensaios.
● Identificação tumoral. Anticorpos monoclonais marcados e específicos para várias
proteínas celulares são usados para determinar a fonte tecidual de tumores por meio
da coloração de seções tumorais histológicas.
● Terapia. Avanços na pesquisa médica levaram a identificação de células e
moléculas que estão envolvidas na patogênese de muitas doenças. Anticorpos
monoclonais, em razão da sua estranha especificidade, fornecem os meios para que
essas células e moléculas sejam alvo.
- BCR (receptor de célula B) - é um anticorpo (Ig). SÓ ESSA CÉLULA PRODUZ
ANTICORPOS. Transdutor de sinal.
Além do reconhecimento do antígeno, a ativação dos LB depende também de um segundo
sinal ativador. O complexo do receptor de LB (BCR) inclui, além da imunoglobulina de
membrana, duas cadeias peptídicas, Igα e Igβ, que têm função de dar início à sinalização
intracelular após o encontro com o antígeno.
● Como receptor (grudado na célula B) = chamado de BCR. ‘’Gordurinha’’ para
ficar ligado na membrana, mas é igual ao anticorpo livre. Em termos de
função, o BCR e o anticorpo livre são completamente diferentes. Não faz
função efetora (não neutraliza vírus, bactérias, …).
● Como anticorpo livre. Todas as funções efetoras.
- O linfócito B vira plasmócito - que é tecidual - fixo pra sempre.
- TCR (receptor de célula T); nunca é secretado (então não existe livre). Transdutor de
sinal geralmente excitatório.
● MHC1 = presente virtualmente em todas as células nucleadas do organismo
e nas hemácias. Só interage com linfócito T CD8+.
● MHC2 = linfócito B, macrófago e células dendríticas. Só consegue interagir
com linfócito T CD4+.
- TCR reconhece o complexo antígeno MHC.
- O anticorpo é composto de 2 cadeias pesadas e 2 leves. Existem padrões
moleculares dentro do corpo: globulina. Regiões G,A,E,M - receptores específicos =
FCR (receptor para a região FC, que são as cadeias pesadas do anticorpo).
IgE = anticorpo que explode em resposta alérgica - ponte de conexão entre o mastócito e o
alergênico. Quando um linfócito B decide virar IgG, IgA, …o mesmo plasmócito não secreta
o mesmo anticorpo.
Epítopo: região do antígeno ao qual o anticorpo se liga. São produzidos vários anticorpos -
há 1 anticorpo para cada epítopo (são específicos). Um anticorpo IgG, nada mais é que um
anticorpo que possui 1 das 5 variabilidades as quais chamamos de G. Regiões variáveis
interagem com os antígenos. Podemos ter vários anticorpos G, porém podem ser variáveis,
ou seja, cada um deles se liga em um antígeno diferente. A Proteína S do coronavírus
produz 30 epítetos, pois tenho 30 anticorpos. Proteína com 10 epítetos = tenho 10 naives e
no final da resposta tenho 10 anticorpos. Epíteto e determinante são sinônimos.
TIPOS DE EPÍTETOS
Conformacional: A forma dele faz diferença.
Neutralização de um anticorpo: NÃO MATA, Todos os linfócitos B naive. Todos os linfócitos
naive são plasmócitos - recém formados - secretores de IgM - em algumas semanas
morrem.
● IgM — Anticorpo: ativa o sistema do complemento (componente adaptativo que ativa
um componente do sistema inato) e neutraliza.
● IgG — anticorpo máster para qualquer coisa plausível de ser fagocitada.
Opsonização - up na fagocitose.
3 níveis de ativação.
Cortisol é anti inflamatório (distúrbios comportamentais como ansiedade e depressão).
● IgA — secreção para o lado exógeno, fora das barreiras epiteliais. Não tem função
dentro do organismo.
● IgE — Mastócitos possuem FCR que ligam no IgE. Neutraliza e ativa os mastócitos.
Interage com eosinófilos.
● MHC - 1 CD8+
● MHC - 2 CD4 + = ativação de linfócito naive - presente em células dendríticas. Em
macrófago, serve para interação com linfócitos T efetores.
Apresentação de antígenos: quando uma célula, com o MHC - 2, apresenta um antígeno
para um linfócito T CD4 + (primeira célula a ser desenvolvida - ativada pela célula
dendrítica). Célul� dendrític� - apresentador� d� antígen� (APC). HIV - mat� � linfócit� T CD4 +. �c�
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MHCs E APRESENTAÇÃO DE
ANTÍGENOS
CD8 = raqueia a célula e faz apoptose na célula.
● Antígenos: substâncias solúveis, celular ou particulada que pode ser
especificamente ligada por um anticorpo ou por um receptor de antígeno de célula T.
● Linfócitos T: erradicar infecções por microrganismos intracelulares e ativar outras
células de defesa.
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS POR LINFÓCITOS:
● Imunoglobulinas interagem com patógeno e seus produtos tóxicos no espaço
extracelular.
● Linfócitos T (TCR): só reconhece antígenos estranhos que são apresentados na
superfície das próprias células do organismo.
● Antígenos intracelulares (bactérias e vírus): processamento.
● Antígenos patógenos e seus produtos internalizados: via endocitose e
processamento.
RECEPTOR DE CÉLULA T (TCR):
- TCR são semelhantes a anticorpos, mas há diferenças importantes entre esses dois
tipos de receptores. São heterodímeros que consistem de suas cadeias
polipeptídicas transmembranares, designadas TCR alfa e beta, unidas por ponte de
dissulfeto - células T alfa beta.
TIPOS DE MHC: I, II e III (principais são I e II):
- DNA germinal: recombinação DNA, rearranjado, transcrição, processamento,
tradução. Proteína (receptor de célula T), tradução, processamento, transcrição,
DNA rearranjado, recombinação, DNA germinal.
RECEPTOR DE CÉLULAS T (TCR):
- As regiões V das cadeias de TCR alfa e beta contém trechos curtos de variabilidade
entre diferentes TCRs. CDRs ou regiões hipervariáveis: região de diferenciação.
- Complexo TCR: TCR + moléculas coestimulatórias.
- Apresentação de antígenos associadas às células hospedeiras para reconhecimento
por células TCD4 e TCD8 é realizado por proteínas especializadas denominadas
complexo principal de histocompatibilidade (MHC).
- A captura de antígenos e de apresentação para as células T é um processo
especializadoessencial para o desencadear respostas de células T. Processo esse
realizado por células dendríticas, células infectadas, linfócitos B, macrófagos.
COMO AS CÉLULAS T ENXERGAM OS ANTÍGENOS?
- A maior parte dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos pequenos. Os receptores
de células T evoluíram para serem específicos para moléculas de MHC (proteínas
de superfície que reconhecem antígenos são moléculas de reconhecimento de
indivíduos), cuja função normal é apresentar peptídeos.
CAPTURA DE ANTÍGENOS E FUNÇÕES DAS APCS:
- Diferentes tipos de células atuam como APCs para ativar células T imaturas ou
células T efetoras previamente diferenciadas.
- As células dendríticas e macrófagos expressam receptores tipo Toll e outros
sensores microbianos, que respondem a microrganismos através do aumento de
moléculas do MHC e de coestimuladores, melhorando a eficiência da apresentação
de antígenos e ativando as APCs para produzirem citocinas.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
● Capilares linfáticos locais e linfonodos locais.
● Células dendríticas estão presentes na pele, TGI, TR, órgãos linfóides
PORQUE AS CÉLULAS DENDRÍTICAS SÃO MAIS EFICIENTES COMO APCs?
- Porque possuem localização estratégica no TGI e na pele. Expressão de receptores
para capturar antígenos. Expressão de altos níveis de complexos peptídeo-MHC,
moléculas coestimulatórias, citocinas, necessários para ativar linfócitos T virgem.
CONSIDERAÇÕES GERAIS: As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções
por microrganismos intracelulares e ativar outras células, tais como os macrófagos e os
linfócitos B. Para cumprir estas funções, as células T devem superar vários desafios. É
impossível que as poucas células T específicas patrulham constantemente todos os
possíveis tecidos nos quais os antígenos possam entrar ou ser produzidos. A solução para
este problema requer um sistema especializado para capturar antígenos e trazê-los aos
órgãos linfóides, onde circulam células T e podem ser iniciadas respostas. As células
especializadas que capturam e apresentam antígenos e ativam linfócitos T são
chamadas células apresentadoras de antígenos (APCs). As funções da maioria dos
linfócitos T requer que eles interajam com outras células, que podem ser células
dendríticas, macrófagos, linfócitos B, ou qualquer célula hospedeira infectada. Para garantir
que as células T interajam com outras células e não com os antígenos solúveis, os
receptores de antígenos de células T são desenhados de modo a enxergar antígenos
apresentados por moléculas de superfície celular e não antígenos em microrganismos ou
antígenos que estão livres na circulação ou em fluidos extracelulares. Isto está em forte
contraste com os linfócitos B, cujos receptores de antígeno e produtos de secreção, os
anticorpos, são capazes de reconhecer antígenos em superfícies microbianas e antígenos
solúveis, bem como antígenos associados a células. A tarefa de apresentar os antígenos
associados às células hospedeiras para reconhecimento por células TCD4+ e TCD8+ e é
realizado por proteínas especializadas denominadas complexo principal de
histocompatibilidade (MHC), moléculas que são expressas na superfície das células
hospedeiras. As moléculas do MHC possuem um papel crítico na segregação de antígenos
a partir do exterior versus interior das células e na apresentação para as diferentes
populações de células T. Assim, a captura de antígenos e de apresentação para as células
T é um processo especializado essencial para desencadear respostas de células T ótimas.
A descoberta do papel fundamental do MHC no reconhecimento de antígenos pelas células
T CD4+ e T CD8+ revolucionou o campo da imunologia e abriu caminho para a nossa atual
compreensão da ativação e funções dos linfócitos.
PROPRIEDADES DE ANTÍGENOS RECONHECIDAS POR CÉLULAS T:
- A maior parte dos linfócitos T reconhece apenas peptídios pequenos, ao passo que
células B são capazes de reconhecer peptídeos, proteínas, ácidos nucléicos,
carboidratos, lipídios e pequenas substâncias químicas.
- Como resultado, respostas imunes mediadas por células T são normalmente
induzidas por antígenos de proteínas exógenas, ao passo que as respostas imunes
humorais são induzidas por antígenos proteicos e não proteicos.
- CD4+ e CD8+ Os receptores de antígenos de células T e são específicos para
antígenos peptídicos que são apresentados por moléculas do MHC.
FUNÇÕES DAS APCs:
- As APCs apresentam complexos peptídeo-MHC, para o reconhecimento por células
T e também proporcionam estímulos adicionais, que são necessários para as
respostas completas das células T.
- A função de apresentação de antígenos das APCs é aumentada pela exposição a
produtos microbianos.
- As APCs que apresentam antígenos às células T também recebem sinais destes
linfócitos que melhoram sua função de apresentação de antígenos. As células
dendríticas e macrófagos expressam receptores tipo Toll e outros sensores
microbianos que respondem a microrganismos através do aumento de moléculas de
MHC e de coestimuladores, melhorando a eficiência da apresentação de antígenos
e ativando APCs para produzirem citocinas.
CÉLULAS DENDRÍTICAS:
- Possuem função de captura de antígenos, sendo as MAIS eficientes, pois possuem
localização estratégica como: pele, TGI, TR, órgãos linfoides.
- Expressam altos níveis de complexos peptídeo MHC, moléculas coestimulatórias,
citocinas, necessários para ativar linfócitos T virgem.
MHC HUMANO
● Complexo de histocompatibilidade principal: cromossomo 6.
● MHC Humano (HLA): genes responsáveis pela rejeição ao enxerto
GENES DO MHC:
- Os lócus MHC contém dois tipos de genes polimórficos do MHC, os genes de MHC
da classe I da classe II, que codificam dois grupos de proteínas estruturalmente
distintas, mas homólogas, e outros genes não polimórficos, cujos produtos estão
envolvidos na apresentação de antígenos.
- As moléculas do MHC da classe I apresentam peptídeos e são reconhecidos por
células T CD8+ e as moléculas de MHC da classe II apresentam peptídicos para
as células T CD4+; estes tipos de células T possuem diferentes funções na proteção
contra microrganismos.
- Os genes do MHC da classe I e classe II são os genes mais polimórficos presentes
em qualquer genoma de mamíferos. Uma característica notável que surgiu a partir
dos estudos dos genes do MHC humanos é a extensão inesperada de variação
entre os indivíduos, chamada de polimorfismo.
- O polimorfismo do MHC pode ter se desenvolvido porque garante que os indivíduos
serão capazes de lidar com a diversidade de microrganismos e que as populações
serão protegidas contra a perda devastadora da vida devido a infecções
emergentes. Mas as pressões seletivas que preservaram um número tão grande de
alelos como na população não são compreendidas.
- Os genes do MHC são expressos de modo codominante em cada indivíduo. Em
outras palavras, para determinado gene do MHC, cada indivíduo expressa os alelos
que são herdados de cada um de seus progenitores.
- Para o indivíduo, isto aumenta o número de moléculas do MHC disponíveis para
ligarem-se a peptídeos para apresentação às células T.
EXPRESSÃO DE MOLÉCULAS DO MHC:
- Devido às moléculas do MHC serem necessárias para apresentar antígenos aos
linfócitos T, a expressão destas proteínas em uma célula determina se antígenos
exógenos (p. ex., microbianos) nesta célula serão reconhecidos por células T.
- Existem várias características importantes da expressão de moléculas do MHC que
contribuem para o seu papel na proteção dos indivíduos contra diversas infecções
microbianas.
- As moléculas da classe I são expressas em virtualmente todas as células nucleadas,
enquanto as moléculas da classe II são expressas apenas em células dendríticas,
linfócitos B, macrófagos e alguns outros tipos de células.
- A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante
as respostas imunes inata e adaptativa.
- Apesar de moléculas da classe I serem expressas constitutivamente em células
nucleadas, sua expressão é aumentada pelos interferons IFN-a, IFN-ße IFN-y.
- Os interferons são citocinas produzidas durante a resposta imune inata inicial contra
muitos vírus. O IFN-γ pode ser produzido por células NK nas reações imunes inatas
e por células T ativadas por antígenos durante as reações imunes adaptativas. A
capacidade do IFN-γ de aumentar a expressão do MHC da classe II nas APCs
corresponde a um mecanismo de amplificação na imunidade adaptativa.
- Assim, as respostas imunes inatas contra vírus aumentam a expressão das
moléculas do MHC que apresentam antígenos virais para as células T específicas
para vírus.
- Este é um dos mecanismos pelos quais a imunidade inata estimula as respostas
imunes adaptativas. A expressão de moléculas da classe II é regulada por citocinas
e outros sinais em diferentes células.
- O IFN-y é a principal citocina envolvida no estímulo da expressão de moléculas da
classe II em APCs tais como as células dendríticas e macrófagos.
- Os linfócitos B expressam constitutivamente moléculas da classe II e podem
aumentar a expressão em resposta ao reconhecimento de antígenos e citocinas
produzidas pelas células T auxiliares, aumentando assim a apresentação de
antígenos para células auxiliares.
PROPRIEDADES GERAIS DAS MOLÉCULAS DE MHC: Cada molécula do MHC é
constituída por uma fenda de ligação a peptídeos extracelulares, seguida de domínios tipo
imunoglobulina (Ig) e domínios transmembrana e citoplasmáticos. A fenda das moléculas de
MHC liga um peptídeo a cada vez, mas consegue ligar uma diversidade de peptídeos. Os
resíduos de aminoácidos polimórficos de moléculas do MHC estão localizados no interior e
nas adjacências da fenda de ligação do peptídeo. MHC classe I acomoda peptídeos de 8 a
11 resíduos e MHC classe II de 10 a 30 resíduos (ideal de 12 a 16). A dissociação
peptídeo-MHC é lenta. Moléculas de MHC não discriminam entre péptidos exógenos e
autoantígenos. Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm locais
de ligação para as moléculas CD4 e CD8 das células T. As células T auxiliares CD4+
reconhecem moléculas do MHC da classe II que apresentam peptídeos, ao passo que as
células T CD8+ reconhecem moléculas do MHC da classe I com peptídeos ligados.
DOMÍNIOS DAS MOLÉCULAS MHC DE CLASSE I
● Alfa 1 e alfa 2: fenda de ligação
● Alfa 3: segmento para ligação ao CD8
● Microglobulina beta 2: gene não presente no MHC
DOMÍNIOS MHC DE CLASSE II
● Alfa 1 e beta 1: fenda de ligação
● Alfa e beta 2: liga CD4
APRESENTAÇÃO DE MHC
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T
DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS:
- O desenvolvimento dos linfócitos T maduros a partir de progenitores comprometidos
envolve o rearranjo sequencial e a expressão de genes do TCR, a proliferação
celular, a seleção induzida por antígeno e o comprometimento com subgrupos
fenotípicamente e funcionalmente distintos. Isto se assemelha à maturação das
células B de várias maneiras. No entanto, a maturação das células T possui algumas
características únicas que refletem a especificidade da maioria dos linfócitos T aos
antígenos peptídicos próprios associados ao MHC e à necessidade de um
microambiente especial para a seleção de células com esta especificidade.
- O timo é o principal local de maturação das células T.
ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO DAS CÉLULAS T:
- Durante a maturação das células T, há uma ordem precisa pela qual os genes do
TCR são rearranjados e pela qual o TCR e os co receptores CD4 e CD8 são
expressos.
- Os linfócitos B e T surgem a partir de um precursor derivado da medula óssea
comum que se torna comprometido com a linhagem de linfócitos.
- A maturação das células B continua na medula óssea, ao passo que os progenitores
das células T iniciais migram e completam sua maturação no timo. A
- A maturação inicial é caracterizada pela proliferação de células induzida por
citocinas, principalmente IL-7, que leva a uma expansão do número de linfócitos que
acabaram de se comprometer com determinadas linhagens.
- A maturação das células T no timo também progride em estágios, que se distinguem
pelo padrão de expressão dos genes dos receptores de antígenos, pelas moléculas
dos co receptores CD4 e CD8 e pela localização dos eventos de desenvolvimento
dentro do timo.
VISÃO GERAL DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS:
- A imunidade celular é o tipo de defesa do hospedeiro que é mediada por linfócitos T
e que serve como um mecanismo de defesa contra microrganismos intracelulares e
fagocitados.
- As células T CD4+ efetoras são geradas pelo reconhecimento do antígeno nos
órgãos linfóides secundários, mas a maioria deles deixa esses órgãos e migra para
os locais periféricos da infecção onde funcionam na eliminação dos
microrganismos.
- Algumas células T CD4+ que são ativadas nos órgãos linfóides secundários não
saem dos órgãos, mas migram para os folículos linfóides no interior dos órgãos,
onde auxiliam as células B a produzir anticorpos de alta afinidade e de diferentes
isotipos.
- As mais bem definidas dessas células T auxiliares são chamadas de células T
auxiliares foliculares; essas células e as suas funções nas respostas imunológicas.
- Nas respostas imunológicas mediadas por células contra microrganismos
fagocitados, as células T reconhecem especificamente os antígenos microbianos,
mas os fagócitos são as células que de fato destroem os CD4+ agentes
patogênicos.
- Assim, as células T efetoras da linhagem de reconhecimento específico de ligação
aos microrganismos com o recrutamento e ativação de outros leucócitos que
destroem os microrganismos.
- A ingestão e a eliminação de microrganismos pelos fagócitos é também uma
importante reação da imunidade inata, mas as células T aumentam
consideravelmente essa função dos fagócitos.
- Toma ‘’banho’’ de citocina pró inflamatória - ativa - passa para fenótipo apresentador.
2ª sinal - muda o estímulo. Muda pro linfonodo e espera passar o linfócito naive
específico para o antígeno. Testa o complexo TCR - deu certo? começam a
trabalhar.
- O linfócito T H1 = chefe da resposta imunológica que se resolve com fagocitose:
bactérias intra e extracelular, fungos, ovos de helmintos.
- ‘’H’’ = linfócito T CD4 efetor.
- Resposta inata inicial precisa ser forte. Achou um pump de bactéria, … HISTERIA.
- Polarização de linfócitos: polarizo para os diferentes subtipos. Condições:
inflamação forte, IL-12 ou interferon.
- LTH2 = contrário do LTH1 - precisa de uma resposta inata inicial fraca - pouca
inflamação e pouca ativação de receptores de reconhecimento de padrão.
- Interferon Gama é a citocina pró-inflamatória mais poderosa dos processos
inflamatórios. Terapias de imunossuprimidos.
- Se tem LTH1 não tem LTH2.
- Principal função: secretar citocinas pró-inflamatórias.
- LTH1 = IFN-gama; LTH2 = IL-4.
- LTH1 e LTH2 controlam a resposta imunológica pela quantidade de citocinas
secretadas. Controlam a intensidade da resposta secretando mais ou menos da
resposta inflamatória.
- IFN-gama inibe LTH2 e a IL-4 inibe o desenvolvimento da LTH1.
- LTH2 = responsável pela alergia.
- LTH2 = envolvido na defesa contra praticamente todas as coisas não fagocitadas,
como helmintos e envolvido em doenças alérgicas - padrão de polarização de LTH2.
- Alergia é um erro imunológico - não houve apoptose - houve inflamação nesse
momento.
- Curar alergia = morte das células de memória.
- LTH17 = citocina anti inflamatória; aumento de IL-6 polariza para LTH17.
- Fungos/bactérias extracelulares - barreiras mucosas (condição especial que envolve
o TGF-beta, que será estudado no próximo semestre).
- Todos os linfócitos H são pró-inflamatórios - ativam o sistema imunológico. LTH =
inflamação.
- Pode secretar anti-inflamatórias, como IL-10, mas não é anti-inflamatório.
- IL- 4 = troca de isotipo para IgE (envolvido com alergia) - LTH2.
- IL - 5 = atratora e ativador de eosinófilos (LTH2 - originalmente para combater
helmintos). Quem tem alergia pode ter eosinofilia (por acidente).
- IL - 13 = aumenta a motilidade do TGI, induz secreção de glândulas - muco.
- IL - 17 = grupo; atratora e ativadora de neutrófilos.
- IL - 22 = ativa função debarreira - função que nossas barreiras respiratórias
desenvolvem para barreira de microorganismos.
- Macrófagos são usinas secretoras de citocinas.
- CD40 - turbo - tudo ou nada.
https://www.univates.br/virtual/pluginfile.php/1917773/mod_resource/content/0/7%20-%20Im
unologia%20-%20Desenvolvimento%20e%20Ativa%C3%A7%C3%A3o%20de%20LTs.pdf
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES
DE LINFÓCITOS T CD4
EFETORES
Três grandes subgrupos de células T efetoras, chamadas de TH1, TH2 E TH17, funcionam
na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes patogênicos infecciosos e estão
envolvidas em diferentes tipos de lesões de tecidos em doenças imunológicas.
https://www.univates.br/virtual/pluginfile.php/1917773/mod_resource/content/0/7%20-%20Imunologia%20-%20Desenvolvimento%20e%20Ativa%C3%A7%C3%A3o%20de%20LTs.pdf
https://www.univates.br/virtual/pluginfile.php/1917773/mod_resource/content/0/7%20-%20Imunologia%20-%20Desenvolvimento%20e%20Ativa%C3%A7%C3%A3o%20de%20LTs.pdf
As propriedades dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17:
- Células T CD4+ consistem em subgrupos de células efetoras que produzem
conjuntos distintos de citocinas, provocam reações bastante diferentes e estão
envolvidas na defesa do hospedeiro contra vários microrganismos, assim como em
tipos distintos de doenças imunológicas.
- Os primeiros subgrupos descobertos foram chamados de linfócitos T auxiliares
tipos 1 e 2, ou TH1 e TH2 (T helper 1 e 2).
- O subgrupo TH17, assim chamado porque a sua citocina característica é a IL-17, foi
descoberto muitos anos após as células TH1 e TH2 terem sido descritas pela
primeira vez. As células TH17 foram identificadas como as células T responsáveis
por alguma resposta mediada por CD4+ células T a doenças inflamatórias que não
pudesse ser atribuída aos subgrupos TH1 e TH2.
- Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em
grande parte, definidos pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que
elas expressam, que os direcionam a migrar para os diferentes locais de infecções.
- Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos
CD4+ linfócitos T imaturos, principalmente em resposta às citocinas apresentadas
na fase inicial das respostas imunológicas e a diferenciação envolve a ativação
transcricional e a modificação epigenética de genes de citocinas.
- As citocinas que direcionam o desenvolvimento das subpopulações de CD4+ células
T são produzidas pelas APCs (principalmente as células dendríticas e os
macrófagos) e outras células do sistema imunológico (tais como as células NK ou
basófilos e mastócitos) presentes no órgão linfóide onde a resposta imune foi
iniciada.
- Estímulos além de citocinas também podem influenciar o padrão de diferenciação da
célula T auxiliares.
- Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem o
seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros
subgrupos. A diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de
microrganismos que o subgrupo é mais capaz de combater.
O SUBGRUPO TH1:
- O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os
ativam, e é a principal população de células T efetoras na defesa do hospedeiro
mediada por fagócitos, a reação central da imunidade mediada por células.
- A diferenciação em TH1 é impulsionada principalmente pelas citocinas IL-12 e
IFN-y (interferon gama) e ocorre em resposta a microrganismos que ativam as
células dendríticas, macrófagos, e células NK.
- O IFN-y e a IL-12 estimulam a diferenciação de TH1.
- A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir
os microrganismos.
- O IFN-y é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas na
imunidade contra microrganismos intracelulares. O IFN-y é também chamado de tipo
II ou interferon imune. O IFN-y promove a diferenciação de células T CD4+ para o
subgrupo TH1 e inibe o desenvolvimento das células TH2 e TH17. O IFN-y estimula
a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a amplificação do
antígeno associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e à iniciação e
amplificação das respostas imunológicas dependentes das células T.
O SUBGRUPO TH2:
- A diferenciação em TH2 é estimulada pela citocina IL-4 e ocorre em resposta a
helmintos e alérgenos.
- As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por
helmintos mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos.
- A Interleucina-4 (IL-4) é a principal citocina do subgrupo TH2 e funciona tanto como
um indutor quanto como uma citocina efetora das células. A IL-4 estimula o
desenvolvimento de células TH2 a partir de células T imaturas, e funciona como um
fator de crescimento autócrino para células TH2 diferenciadas. A IL-4, em conjunto
com a IL-13, contribui para uma forma alternativa de ativação dos macrófagos, que é
distinta da resposta de macrófagos ao IFN-y. A IL-4 (e a IL-13) estimulam o
peristaltismo no trato gastrintestinal e a IL-13 aumenta a secreção de muco das
células epiteliais e das vias respiratórias e do intestino.
- IL-4 e IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, principalmente dos eosinófilos.
- A IL-13 é estrutural e funcionalmente semelhante à IL-4 e também desempenha um
papel fundamental na defesa contra helmintos e nas doenças alérgicas.
- A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativação
de células T e a inflamação eosinofílica. As principais ações de IL-5 são a ativação
dos eosinófilos maduros e a estimulação do crescimento e diferenciação dos
eosinófilos.
Papéis das Células TH2 na Defesa do Hospedeiro: As células TH2 funcionam na
defesa contra infecções por helmintos por vários mecanismos:
● A IgE e as reações mediadas por eosinófilos
● A ativação dos mastócitos
● A defesa do hospedeiro nas barreiras mucosas
● A ativação alternativa dos macrófagos
O SUBGRUPO TH17:
- O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no recrutamento de leucócitos e
na indução da inflamação.
- Estas reações são críticas para destruir as bactérias extracelulares e fungos, e
também contribuem significativamente para as doenças inflamatórias.
- O desenvolvimento das células TH17 é estimulado pelas citocinas pró inflamatórias
produzidas em resposta às bactérias e fungos. Várias bactérias e fungos agem
sobre as células dendríticas e estimulam a produção de citocinas, incluindo a IL-6,
IL-1, e IL-23, as quais promovem a diferenciação de células T CD4+ para o
subgrupo TH17.
- As células TH17 parecem ser abundantes em tecidos de mucosa, em particular do
trato gastrintestinal, o que sugere que o ambiente de tecido influencie na geração do
subgrupo. O desenvolvimento das células TH17 no trato gastrointestinal é
dependente da população microbiana local; algumas bactérias comensais das
espécies de Clostridium são particularmente potentes indutoras das células TH17.
- As células TH17 combatem os microrganismos através do recrutamento dos
leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de infecção.
- Uma vez que os neutrófilos são um dos principais mecanismos de defesa contra as
bactérias extracelulares e fungos, as células TH17 possuem um papel
especialmente importante na defesa contra essas infecções.
- A (interleucina 17) IL-17 é uma citocina incomum porque nem ela nem o seu
receptor são homólogas a qualquer outro par de citocinas e receptor conhecidos. É
uma citocina do subgrupo TH17.
- A IL-17 é um importante elo entre a imunidade adaptativa mediada por células
T e a resposta inflamatória aguda.
- A IL-17 induz a inflamação rica em neutrófilos. A IL-17 estimula a produção de
substâncias antimicrobianas. A principal função efetora das células TH17 é destruir
as bactérias extracelulares e os fungos, principalmente por indução da inflamação
neutrofílica.
- As células TH1 e TH17 funcionam cooperativamente na eliminação de
microrganismos mediada pelos fagócitos na imunidade celular. As células TH17
contribuem para a patogênese de muitas doenças inflamatórias.Resumo:
Os linfócitos T CD4+ evoluíram a fim de tornarem-se células cruciais nas respostas
imunológicas adaptativas, podendo ser de três classes distintas, de acordo com as citocinas
que as estimulam. As células TH1 são importantes no combate de patógenos intracelulares
por meio da produção de IFN. Já as células TH2 são vitais no combate de helmintos, por
meio da produção de IL-4, IL-5 e IL-13. O TH17, por sua vez, associado à expressão de
IL-17 é recrutado em infecções bacterianas e fúngicas. Além de responderem a helmintos,
as células TH2 estão envolvidas na resposta a alérgenos e reparo tecidual. As citocinas
associadas a TH2 são IL - 4, IL - 5, IL - 9 e IL - 13, dais quais a combinação dirigem as
células B a proliferação e troca de classes de imunoglobulinas para imunoglobulina E (IgE),
eosinofilia e mastocitose, hiperplasia de células caliciformes, polarização de macrófagos
para um fenótipo tipo M2 e músculo liso contração em resposta imune do tipo 2 4,5. O
presente artigo consiste em uma revisão bibliográfica dos novos mecanismos desenvolvidos
e os paradigmas das células TH2 associados aos recentes avanços nesse campo. Os
sinais recebidos pelas células TH2 são diversos e dependem do contexto, no entanto,
nenhum sinal universalmente eficaz foi identificado. As células TH2 mantêm a expressão
PROS1 devido a sinalização de IL-4 prolongando a sensibilidade mediada por PROS1.
Regulação da diferenciação celular TH2 por basófilos: Por mais que as células dendríticas
desempenhem um papel fundamental nas respostas dos linfócitos T, são incapazes de
produzir IL-4. Existem basófilos que produzem IL-4 em resposta à estimulação de IL-3 e
FcεRI e migrarem para as zonas de células T de drenagem durante as respostas imunes.
Regulação da diferenciação de células TH2 por ILCs: ILC são um subconjunto
recentemente identificado de inata semelhante ao tecido-residente. Os principais fatores
ativadores de ILC são os derivados do epitélio (citocinas IL - 33, IL - 25 e TSLP) mas
também podem responder a citocinas como IL-2, IL-7 e IL-9.
Regulação da diferenciação celular TH2 por células epiteliais: Muitos dos antígenos que
promovem o desenvolvimento de células TH2 são detectadas pelo sistema imunológico
inato, incluindo componentes estruturais de fungos e helmintos. Assim, é evidente que as
células TH2 respondem a um complexo matriz de sinais inatos que são transmitidos
diretamente por células estromais ou por linhagens celulares inatas intermediárias em
combinação com apresentação de antígeno.
Embora as células dendríticas sejam as células apresentadoras de antígenos
predominantes, a expressão de MHCII e moléculas co-estimulatórias por células como ILCs
e basófilos sugere que essas células podem potencializar a resposta contribuindo para a
ativação de células T nos tecidos periféricos e gânglios linfáticos. No entanto, a importância
relativa destes vários estímulos de células inatas durante a progressão das respostas
primárias e secundárias continua a ser totalmente determinada e é provável que seja
dependente de estímulos ambientais.
A citocina IL-4 é produzida por células TH2 diferenciadas e é também um sinal instrutivo
chave para sua polarização. Embora o IL-4 seja o principal sinal que impulsiona o GATA3
expressão, as vias independentes de IL-4 também podem induzir GATA3