Resumo Abbas Imunologia

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Resumo abbas imunologia
Imunologia
Universidade Vila Velha (UVV)
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RESUMO DE IMUNOLOGIA ( Abbas Caps
1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,18,19)
CAPÍTULO 1 (Propriedades Gerais das Respostas Imunes)
❖ Imunidade Inata: respostas imediatas que proporciona a linha de
defesa inicial contra micro-organismos. Consiste em mecanismos de
defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da
infecção e que estão prontos para responder rapidamente a infecções.
Os principais componentes da imunidade inata, são: barreiras físicas e
químicas, como os epitélios e as substâncias químicas antimicrobiana
produzida nas superfícies epiteliais; Células fagocitárias (neutrófilos
e macrófagos), células dendríticas e células NK; proteínas do sangue,
incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores de
inflamação e proteínas denominadas citocinas, que regulam e
coordenam muitas atividades da imunidade inata. A resposta imune
inata estimula respostas imunes adquiridas.
 A resposta imune inata consiste em dois principais tipos de
reações: inflamação e defesa antiviral. A inflamação refere-se ao
processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do
sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os
microrganismos. Esse processo envolve citocinas, que são produzidas
por células dendríticas, macrófagos e outras. Os principais leucócitos
que são recrutados são os neutrófilos e monócitos (que são
transformados em macrófagos teciduais). Esses fagócitos expressam em
sua superfície receptores que se ligam à microrganismos e os ingerem e
receptores que reconhecem diferentes moléculas microbianas e ativam
as células. Com ativação desses receptores, os fagócitos produzem
radicais reativos de oxigênio e nitrogênio e enzimas lisossômicas. A
defesa antiviral consiste em reação mediada por citocinas, em que as
células adquirem resistência à infecção viral, e na destruição pelas
células NK das células infectadas por vírus.
 A imunidade inata confia na coevolução de patógenos. Possui todos
os receptores já codificados. Ela identifica Padrões moleculares de
Patógenos (PAMPs).
 
❖ Imunidade Adaptativa: respostas tardias que são estimuladas pela
exposição a agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de
defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado
organismo. Como características importantes, destacam-se sua
notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de
memória celular, que permite responder com mais intensidade em
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exposições repetidas ao mesmo microrganismo. Os principais
componentes são os linfócitos e seus produtos secretados, tais como
anticorpos. A resposta imune adaptativa atua intensificando os
mecanismos protetores da imunidade inata.
 O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias para combater os
microrganismos: Os anticorpos secretados ligam-se a microrganismos
extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do
hospedeiro e promovem ingestão e destruição pelos fagócitos. As
células T Help aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que
ingerem os microrganismos e os destroem. E há também a estratégia dos
linfócitos T citotóxicos, no qual destroem as células infectadas por
microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição
fagocítica.
 A imunidade adaptativa confia na diversidade da imunidade, ou seja,
tem vários segmentos gênicos e há uma enzima (RAG) que sorteia o
segmento VDJ que liga os rearranjos gênicos a alguns segmentos
gênicos para formar seus receptores gênicos, responsáveis pela
aleatoriedade gênica.
➢ Tipos de Resposta Imune Adaptativa
• Imunidade Humoral
→ Mediada por moléculas no sangue e anticorpos produzidos por
linfócitos B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos,
neutralizam sua capacidade de infectar e promovem a sua
eliminação por mecanismos efetores.
→ Principal mecanismo de defesa contra microrganismos
extracelulares e suas toxinas
→ Foi originalmente definida como um tipo de imunidade passível de
ser transferida a indivíduos não imunes, ou virgens, através de
porções do sangue isentas de células contendo anticorpos, obtidas
de indivíduos previamente imunizados
→ Os linfócitos B ativados proliferam e diferenciam-se em
plasmócitos, células que secretam classes de anticorpos, com
funções distintas. A resposta das células B a antígenos proteicos
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exige sinais ativadores das células T CD4. Os antígenos proteicos
após induzirem uma produção inicial de IgM, causam a produção
de diferentes anticorpos (IgG, IgA ou IgE). A produção desses
anticorpor diferentes é denominada mudança de classe e exige a
ação das células T help, estimulando a produção de anticorpos com
afinidade aumentada pelo antígeno
 
• Imunidade Celular
→ Mediada pelos linfócitos T
→ Promove a destruição dos microrganismos que residem nos
macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os
reservatórios de infecção.
→ Foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a
animais não imunes por meio de linfócitos T, mas não por meio do
plasma ou do soro.
→ Os linfócitos T CD4 help ativados proliferam e diferenciam-se com
células efetoras cujas funções são mediadas por citocinas
secretadas. Uma das respostas mais iniciais das células T help CD4
é a secreção de IL-2, que é um fator de crescimento que atua sobre
os linfócitos ativados, além de estimular sua expansão clonal.
→ As células T efetoras da linhagem de células help CD4 secretam
citocinas que estimulam a produção de imunoglobulina E (IgE),
além de ativar eosinófilos, que são capazes de matar parasitas
grandes demais para serem fagocitados.
→ Os linfócitos T CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL
que destroem as células infectadas no citoplasma. Ao destruir as
células infectadas, os CTL eliminam os reservatórios da infecção.
 
 
➢ Principais Características da Resposta Imune Adaptativa:
 
• Especificidade e diversidade: As respostas imunológicas são
específicas para diferentes antígenos. As partes desses antígenos que
são reconhecidas especificamente pelos linfócitos são denominadas
determinantes antigênicos (ou epítopo). Essa especificidade ocorre
porque os linfócitos expressam receptores de membrana que são
capazes de distinguir diferenças sutis na estrutura de diferentes
epítopo. O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos
de um indivíduo chama-se repertório dos linfócitos. Essa capacidade
do repertório linfocitário de reconhecer um número muito grande de
antígenos chama-se diversidade, e resulta da variabilidade de
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estruturas dos sítios de ligação de antígenos presentes nos receptores
dos linfócitos.
 
• Memória: A exposição do sistema imunológico a um antígeno
estranho aumenta a sua capacidade de responder novamente àquele
antígeno específico. Essas respostas imunológicas secundárias
geralmente são mais rápidas, de maior intensidade e frequênciado
que a primeira resposta ao antígeno. A explicação para isso se deve
ao fato de que a exposição a um antígeno gera células de memória
de vida longa específicas para o antígeno. Por exemplo, os linfócitos
B de memória produzem anticorpos que se ligam ao antígeno com
maior afinidade do que os anticorpos produzidos na “resposta imune
primárias”; e as células T de memória reagem muito mais
rapidamente e com mais vigor à estimulação antigênica do que
células T virgens.
 
 
• Expansão clonal: Os linfócitos específicos para determinado
antígeno sofrem considerável proliferação após a exposição a esse
antígeno. Refere-se, portanto, a um aumento no número de células
que expressam receptores idênticos para o mesmo antígeno,
pertencendo então a um clone. Isso permite que a resposta
imunológica possa dar conta do ritmo de divisão dos patógenos.
 
• Especialização: Resposta distinta e especial a diferentes patógenos
maximizam a eficiência dos mecanismos de defesa antimicrobianos.
 
 
• Não reatividade ao próprio: Capacidade do sistema imunológico de
reconhecer muitos antígenos estranhos (não próprios), de responder
a eles e eliminá-los e, ao mesmo tempo, de não reagir de modo
prejudicial às substâncias antigênicas próprias do indivíduo. A
ausência da resposta imunológica é também denominada tolerância.
A tolerância à antígenos próprios (autotolerância) ocorre por
mecanismos como a inativação dos linfócitos que expressam
receptores específicos para alguns antígenos próprios, quer seja
eliminando os linfócitos autoreativos ou suprimindo essas células
através das ações de células reguladoras.
 
OBS: Doenças autoimunes: A ocorrência de anormalidades na indução
ou na manutenção da autotolerância leva a resposta imunológica
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dirigidas contra antígenos próprios.
 
 A especificidade e memória permitem que o sistema imune
desencadeie respostas acentuadas à exposição persistente ou recorrente
ao mesmo antígeno e, assim, combater infecções prolongadas ou que
ocorrem repetidamente. A diversidade é essencial para que o sistema
imunológico possa defender o indivíduo contra os numerosos patógenos
potenciais que existem no meio ambiente. A especialização permite que
o hospedeiro desenvolva respostas “sob medida” para melhor combater
os diferentes tipos de microrganismos. A autotolerância é essencial para
a prevenção de reações prejudiciais contra células e tecidos próprios,
mantendo o amplo repertório de linfócitos específicos para antígenos
estranhos.
 
➢ Componentes Celulares do Sistema Imunológico Adaptativo
 
• Linfócitos: São células que reconhecem e respondem
especificamente a antígenos estranhos e que atuam, portanto, como
mediadores da imunidade humoral e celular. São células originárias
de células tronco na medula óssea.
→ Linfócito B: São as únicas células capazes de produzir
anticorpos. Elas reconhecem antígenos extracelulares e
diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando,
assim, como mediadores da imunidade humoral.
→ Linfócito T: São células da imunidade celular. Elas reconhecem
os antígenos de microrganismos intracelulares e ajudam os
fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células
infectadas. As células T não produzem anticorpos. Seus
receptores de antígeno são moléculas de membrana (distintas dos
anticorpos). Os linfócitos T possuem especificidade restrita para
os antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados de proteínas
estranhas que estejam ligadas a MHCs, que são expressas na
superfície de outras células. As células T reconhecem e
respondem a antígenos associados à superfície celular, mas não à
antígenos solúveis. Existem diferentes tipos de populações das
células T:
✓ Células T Help: Em resposta à estimulação antigênica,
secretam citocinas que são responsáveis por respostas celulares
da imunidade inata e adaptativa, atuando como “moléculas
mensageiras”. Essas citocinas estimulam a proliferação e a
diferenciação das próprias células T e ativam outras células,
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inclusive as células B, os macrófagos e outros leucócitos. Ex:
Linfócitos T CD4 help.
 As células T Help, que geralmente são CD4, expressam
moléculas de superfície, como ligante de CD40.
✓ Linfócitos T citotóxicos (CTL): Destroem as células que
exibem antígenos estranhos, como as células infectadas por
vírus e outros microrganismos intracelulares. Ex: Linfócitos
TCD8 citotóxicos.
 Os CTL
✓ Linfócitos T regulatórios: Atuam na inibição de respostas
imunológicas
✓ Linfócitos TNK: Está envolvida na imunidade natural contra
vírus e outros microrganismos intracelulares. São capazes de
realizar sua função de morte sem a necessidade de expansão
clonal e diferenciação. Usam receptores codificados pelo DNA
para diferenciar células infectadas por patógenos de células
saudáveis. São desativadas por MHCs de classe I.
→ Linfócito de Memória:
OBS: Os linfócitos T e B virgens entram nos órgãos linfoides por uma
artéria, e chegam ao estroma do órgão através da HEV. As citocinas que
determinam em que local as células B e T residirão no órgão linfoide
são do tipo Quimiocinas (citocinas quimioatrativas), as quais se ligam
aos receptores de quimiocinas nos linfócitos.
 
• Células Apresentadoras de Antígenos (APCs): Capturam antígenos
e os apresentam aos linfócitos específicos. As células dendríticas
tem maior grau de especialização, e são elas que capturam “mais
agilmente” os antígenos microbianos provenientes do ambiente
externo, transportando-os até os órgãos linfoides e apresentando-os
aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas.
 
• Células efetoras: Ajudam na eliminação do antígeno. Elas medeiam
o efeito final da resposta imunológica, que é livrar-se dos
microrganismos. São exemplos os linfócitos T ativados, os fagócitos
mononucleares e outros leucócitos.
 
 Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos linfoides, onde
interagem entre si para iniciar as respostas imunológicas. Os linfócitos
também estão presentes no sangue; do sangue podem recircular através
dos tecidos linfoides e ser guiados até os locais de exposição antigênica
nos tecidos periféricos para eliminar o antígeno específico.
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➢ Captura e Apresentação dos Antígenos
• As células dendríticas localizadas nos epitélios e nos tecidos
conjuntivos capturam os microrganismos, digerem suas proteínas em
peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a
molécula de MHC, que é a molécula especializada em apresentação
de antígeno aos linfócitos
.
 
➢ Reconhecimento dos Antígenos pelos Linfócitos
• A ativação dos linfócitos virgens exige o reconhecimento de
complexos peptídeo-MHC apresentados pelas células dendríticas.
Esse complexo ativa as células T e assegura que esses linfócitos
possam interagir apenas com outras moléculas. Para responder, as
células T precisam reconhecer também coestimuladores, que são
induzidos pelos microrganismos a serem expressas nas superfícies
das APCs. O reconhecimento do antígeno fornece especificidade à
resposta imunológica, e a necessidade de coestimulação assegura
que as células T respondam a microrganismos enão a substâncias
inofensivas.
 
CAPÍTULO 2 (Células e Tecidos do Sistema Imune)
 
➢ Fagócitos: Células cuja função primária é identificar, ingerir e digerir
microrganismos. As respostas funcionais dos fagócitos consistem em:
recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e
ativação dos fagócitos pelos microrganismos, ingestão pelo processo
de fagocitose e destruição dos microrganismos. Os fagócitos têm
funções efetoras na imunidade inata.
 
• Neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares)
→ Medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias.
→ Possui citoplasma com dois tipos de grânulos, um é preenchido
por enzimas, tais como lisozima, colagenase e elastase e outro, são
lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbianas,
inclusive defensinas e catelicidinas.
→ São produzidos na medula óssea
→ Migram para os sítios de infecção em poucas horas
→ São atraídos por IL-8 e C5a(proteína do complemeto).
→ Faz explosão respiratória (ROS) e mieloperoxidase
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OBS: Desvio à esquerda: Maior quantidade de bastonetes e/ou células
mais jovens da série granulocítica posicionados à esquerda.
Glicocorticóides podem causar desvios à esquerda. Além de infeções
bacterianas (caracterizada pela grande quantidade de neutrófilos).
 
• Monócitos (Fagócito Mononuclear)
→ Possui citoplasma granular contendo lisossomos, vacúolos
fagocíticos e filamentos de citoesqueleto.
→ Consistem em pelo menos dois subtipos de populações:
inflamatória, porque é rapidamente recrutada do sangue para os
sítios de inflamação tecidual, fonte de macrófagos residentes do
tecido e algumas células dendríticas.
→ Uma vez que entram nos tecidos, os monócitos amadurecem e
tornam-se macrófagos.
→ Macrófagos e suas funções em ambas imunidades:
✓ Ingestão do microrganismo causando sua morte.
✓ Ingestão de células mortas do hospedeiro como parte do
processo de limpeza após resolução da lesão tecidual.
✓ Macrófagos ativados secretam proteínas denominadas
citocinas, que se ligam aos receptores presentes em outras
células instruídas a responderem de maneira efetiva para defesa
do hospedeiro, amplificando a resposta protetora contra
microrganismos.
✓ Atuam como APCs que apresentam antígenos e ativam
linfócitos T.
✓ Promovem o reparo de tecidos lesionados pelo estímulo ao
crescimento de novos vasos sanguíneos e pela síntese de matriz
extracelular rica em colágeno.
→ Para os macrófagos serem ativados, precisam reconhecer
diferentes moléculas microbianas, nas quais ligam-se aos
receptores específicos localizados na superfície ou interior do
macrófago. (Ex: Receptores semelhantes a Toll). Além da ativação
pela ligação de receptores de membrana plasmática e opsoninas
(substâncias que revestem células para a fagocitose) na superfície
do organismo. (Ex: Receptores para componentes do sistema
complemento e receptores para FC de anticorpos). Na imunidade
adaptativa, os macrófagos são ativados por citocinas secretadas e
proteínas de membrana de linfócitos T.
 
• Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos
→ Todos possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários
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mediadores inflamatórios e antimicrobiano.
→ São envolvidos na resposta imune contra helmintos e nas que
causam doenças alérgicas.
• Mastócitos/Basófilos
→ Possui grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários
mediadores inflamatórios e antimicrobiano.
→ Os conteúdos liberados dos grânulos incluem citocinas e
histaminas.
→ Expressam receptores de membrana para a porção FC de
anticorpos IgE e IgG, e outros receptores que reconhecem
proteínas do complemento
→ São importantes na defesa contra helmintos.
 
• Eosinófilos
→ Expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às
paredes celulares de parasitas, porém, pode lesionar tecidos do
hospedeiro.
 
 
➢ Células Apresentadoras de Antígenos
• Células Dendríticas (imunidade adaptativa)
→ São as APCs mais importantes para ativação de células T virgens
→ Possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica
→ São amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das
mucosas e no parênquima dos órgãos
→ Em resposta à ativação induzida por microrganismos, elas tornam-
se móveis e migram para os órgãos linfoides e apresentam
antígenos microbianos aos linfócitos T.
• Macrófagos
→ São mediadas por células T help CD4
→ Apresentam antígenos para os linfócitos T help nos sítios de
infecção
 
• Linfócitos B
→ Apresentam antígenos para as células T help nos órgãos linfáticos
e no baço.
→ OBS: Células Dendríticas Foliculares
✓ São células com projeções membranosas em áreas enriquecidas
com células B ativadas, chamadas centro germinativos
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✓ Não são derivadas da medula óssea e não apresentam antígenos
aos linfócitos T como as células dendríticas comuns
✓ Capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos
do complemento e apresentam esses antígenos em suas
superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B.
Células Proteínas de Superfícies Expressa
Células T help CD4
Células T Citotóxicas CD8
Células B de memória CD27
Células T virgens CD45
 
OBS: Moléculas de superfície celular bem-definidas estruturalmente
utiliza-se uma designação CD numérica. Para ver mais marcadores ver
apêndice III.
 
➢ Baço
• Principais funções: retirar da circulação células sanguíneas
lesionadas, além de iniciar as respostas imunológicas adaptativas
aos antígenos capturados do sangue.
• O parênquima esplênico é dividido em polpa vermelha (circundados
por macrófagos e preenchidos por eritrócitos) e polpa branca (rica
em linfócitos).
• A função da polpa branca é promover as respostas imunes
adaptativas contra antígenos provenientes do sangue.
 
➢ Mecanismos Microbicidas de Fagocitose (No Vacúolo)
1. Enzimas do lisossomo
2. Espécies Reativas de Oxigênio
3. INOS (síntese do óxido nítrico reduzido) converte Arg a Cit
gerando NO
4. Mieloperoxidase (MPO) usa Cl-, H+, gerando oxiácidos
halogenados
5. Superóxido desmutase
6. Geração de Peroxinitritos
 
CAPÍTULO 3 (Migração dos Leucócitos para os Tecidos)
➢ Interações de Leucócitos com as Células Endoteliais e
Extravasamento dos Leucócitos
• Recrutamento de Leucócitos
O recrutamento de leucócitos, inclusive de leucócitos virgens que
entram nos órgãos linfoides por HEV, linfócitos efetores,
monócitos e neutrófilos para os sítios de inflamação é regulado por
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quimiocinas. Essas, ligam-se ao sulfato de heparina dos
proteoglicanos sobre as células endoteliais que revestem as vênulas
pós capilares e são apresentadas, dessa maneira aos leucócitos
circulantes que se ligam às superfícies endoteliais através de
interações com moléculas de adesão. A deposição de quimiocinas
proporciona uma alta concentração desses quimioatraentes nos
leucócitos. Os sinais deflagrados dos receptores de quimiocinaslevam a um aumento da afinidade das integrinas, resultando em
adesão firme do leucócito. (etapa crucial para migração dos
leucócitos dos vasos sanguíneos para dentro do tecido
extravascular).
• Rolamento dos Leucócitos
Em resposta aos microrganismos e às citocinas produzidas por
células que entram em contato com agentes infecciosos, as células
endoteliais aumentam rapidamente a expressão de selectinas em
sua superfície. Os leucócitos circulam próximo dos locais de
resposta imune inata, em consequência da vasodilatação e
lentificação do fluxo sanguíneo. Os ligantes de selectina desses
leucócitos ligam-se às selectinas na superfície das células
endoteliais. Como a interação entre a selectina eo ligante de
selectina é baixa, com rápida taxa de desligamento, elas são
facilmente rompidas. Em consequência, os leucócitos desprendem-
se repetidamente e ligam-se novamente e, dessa maneira rolam ao
longo da superfície endotelial.
• Adesão Estável dos Leucócitos ao Endotélio
Com a produção de quimiocinas no local de infecção, em resposta
a uma variedade de patógenos ou estímulos endógenos, elas serão
secretadas e transportadas até a superfície luminal das células
endoteliais, onde se ligam aos sulfatos de heparina dos
glicosaminoglicanos e são expressos em altas concentrações. Nesse
local, as quimiocinas irão se ligar aos receptores específicos de
quimiocinas dos leucócitos em rolamento. As integrinas
leucocitárias encontram-se em baixa afinidade até o momento em
que não havia a secreção de quimiocinas. Após a sinalização do
receptor de quimiocinas, aumenta a afinidade das integrinas
leucocitárias com seus ligantes. E, simultaneamente haverá
aumento da expressão endotelial desses ligantes de integrina. Outra
consequência dessa sinalização é o agrupamento dessas integrinas
na membrana, resultando em maior interação na ligação entre as
integrinas leucocitárias e seus ligantes na superfície endotelial. O
resultado final dessas alterações consiste na fixação firme dos
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leucócitos ao endotélio (Extravasamento dos Leucócitos).
 
CAPÍTULO 4 (Imunidade Inata)
➢ Imunidade Inata (+ Detalhada)
 
➢ A imunidade Inata desempenha 3 importantes funções:
• É a primeira resposta aos microrganismos que previne, controla ou
elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos
• Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de
células danificadas e mortas do hospedeiro e servem para eliminar
tais células, iniciando o processo de reparo tecidual.
• A imunidade inata estimula a imunidade adaptativa, intensificando
as respostas específicas dessa imunidade e tornando-as mais
eficazes contra diferentes tipos de patógenos.
 
➢ Reconhecimento de Microrganismos Via Padrões Moleculares de
Patógenos (PAMP) e Associados a Danos (DAMP)
• Os receptores da imunidade inata reconhecem os PAMPs, que são
substâncias moleculares expressas por diferentes classes de
microrganismos e DAMPs, que são moléculas endógenas
produzidas por células danificadas ou mortas como resultado de
danos celulares provocados por infecções.
• São exemplos de PAMPs: ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos e
carboidratos complexos (LPS das gram- e ác. Lipoteicoico de
gram+) pertencentes aos microrganismos.
• Os receptores associados às células do sistema imune inato são
expressos, principalmente, por fagócitos, células dendríticas e
células epiteliais. São denominados de Receptores de
reconhecimento de padrões e são expressos em diversas
localizações (na superfície celular ou na membrana intracelular)
permitindo que haja resposta a m-os presentes fora ou dentro das
células.
• Quando há a ligação desses receptores com os PAMPs ou DAMPs,
provoca a ativação da transdução de sinal promovendo a resposta
da imunidade inata.
OBS: Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes
em sua sequência germinativa, enquanto os receptores da imunidade
adaptativa são gerados por rearranjo dos genes. Por isso o repertório de
especificidades da imunidade inata é menor do que da adaptativa.
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➢ Receptores Semelhantes a Toll (TLR)
• Produtos bacterianos que se ligam ao receptor TLR são os LPS, o
ác. Lipoteicoico e as flagelinas. Produtos virais que se ligam a esse
receptor são: RNA de fita dupla e RNA de fita simples. Produtos
como polissacarídeos (fúngicos) também se ligam a esse receptor. 
• Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas
intracelulares, e, assim, são capazes de reconhecer m-os em
diferentes localizações celulares.
→ TLR 1, 2, 4, 5 e 6 -> São expressos na membrana plasmática,
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onde reconhecem diversos PAMPs no ambiente extracelular
→ TLR 2 e 4 -> reconhecem LPS e ác. Lipoteicoico,
respectivamente.
→ TLR 3, 7, 8 e 9 -> são expressos no interior das células, no RE e
nas membranas endossômicas, onde detectam diversos ligantes de
ác. Nucleicos.
 
➢ Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP
• São associados a vias de transdução de sinal que promovem a
inflamação ou a produção de Interferom do tipo 1.
 
➢ Receptores semelhantes a NOD (NLR)
• Percebem PAMPs ou DAMPs citoplasmáticos e recrutam outras
proteínas que deflagram a inflamação.
• Existem 3 subfamílias de NLR, cujos membro usam diferentes
domínios efetores para iniciar a sinalização:
→ NOD 1 e NOD 2: Contém domínios CARD e respondem a
peptideoglicanas da parede celular bacteriana. São importantes
para respostas da imunidade inata a patógenos bacterianos do
trato gastrointestinal.
→ NLRP: Contém domínio de pirina e responde a PAMPs e
DAMPs citoplasmáticos através da formação de complexos de
sinalização chamados inflamossomos, que geram formas ativas de
citocina inflamatória IL-1.
OBS: Inflamossomos
• Quando os NLRPs são ativados pelos PAMPs e DAMPs, eles se
ligam a outras proteínas por interações homotípicas entre domínios
estruturais compartilhados, formando esse complexo de sinalização
(inflamossomo).
• Quando há recrutamento do complexo NLRP – ASC (proteína
adaptadora), a enzima caspase I, que é uma protease com resíduos
de cisteína, torna-se ativa e promove a clivagem de IL-1β (recruta
neutrófilos) e IL-18, gerando formas ativas destas citocinas.
• A ativação do inflamossomo são induzidas por PAMPs, cristais
ambientais (amianto ou sílica) ou endógenos (derivados de células
mortas como urato monossódico=GOTA e pirofosfato desidratado
de cálcio), redução das concentrações citoplasmáticas de K+
(induzida por alguma toxina bacteriana formadora de poros) e
geração de espécies reativas de oxigênio. Além de catepsina B,
cristais de colesterol, ácido úrico, etc.
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• Quando a atividade do inflamossomo é anormalmente estimulada,
há a produção elevada de IL-1β que pode provocar danos teciduais.
• Anaquin (Quinerátia) neutraliza IL-1β. Existe receptores solúveis
para essa substância.
• Participada resposta à microrganismos e a resposta a inflamação
estéreo. EX: Aterosclerose, Alzaimer, Diabete, Gota, Silicose,
Doenças do amianto, etc.
 
➢ Receptores de Lectinas de tipo C
• Reconhecem carboidratos dependentes de Ca2+ na superfície dos m-
os, facilitam a fagocitose desses patógenos e estimulam o
desenvolvimento de respostas imunológicas adaptativas
subsequentes.
• Existem também os receptores que reconhecem: manose, glicose, N-
acetilglicosamina e β- glucanas.
 
 
➢ Receptores Scavenger (CD36)
• Relacionados à captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das
células.
• São padrões de envelhecimento.
• São expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de m-os.
• Localizam-se na membrana dos fagócitos
 
 
➢ Receptores N-FMLP
• Família de receptores de quimiocinas.
• Função: Quimiotaxia dos fagócitos para a direção dos m-os alvos.
• São acoplados à proteína G.
 
➢ Células Dendríticas
• Papel efetor na imunidade inata
• São mais eficientes sensores de PAMPs e DAMPs pois expressam
mais tipos diferentes de TLR e receptores citoplasmáticos de
padrões
• Células dendríticas plasmocitoides: maior fonte de citocinas
antivirais, os Interferons do tipo I, sintetizado em resposta às
infecções virais. Essas células expressam TLR endossômicos que
reconhecem ác. Nucleicos dos vírus que foram internalizados pela
célula. 
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• A resposta inata mediada pelas células dendríticas aos PAMPs é
essencial para aumentar a sinalização por TLR, que induz as células
dendríticas a expressar moléculas, incluindo moléculas
coestimuladores e citocinas.
 
➢ Moléculas Solúveis de Reconhecimento e Moléculas Efetoras da
Imunidade Inata
• Por se ligarem aos m-os, atuam como opsoninas e aumentam a
capacidade de fagocitose pelos macrófagos, neutrófilos e células
dendríticas.
• Componentes: Anticorpos Naturais, Sistema Complemento,
Pentraxinas, Colectinas e Ficolinas.
 
➢ Sistema Complemento
• Ações: Opsonização de m-os, estimulação da inflamação (↑Defesa e
↑recrutamento) e lise por MAC.
• A ativação ocorre por duas maneiras distintas:
→ Via Clássica
✓ Usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar
anticorpos ligados à superfície de um microrganismo.
✓ Após a ligação C1q à porção FC dos anticorpos, duas serinas
proteases associadas são ativadas, C1r e C1s, iniciando uma
cascata proteolítica das demais proteínas do sistema
complemento.
✓ IgM são muito eficientes na ligação C1q
✓ Pentraxinas também podem se ligar a C1q e iniciar a via
clássica
✓ Forma C3 convertase
 
→ Via Alternativa
✓ É desencadeada quando uma proteína do sistema
complemento chamada C3 reconhece, diretamente, certas
estruturas como LPS bacteriano
✓ C3b se hidrolisa espontaneamente e juntamente com o fator
Bb forma a C3 convertase
OBS: O reconhecimento de m-os por qualquer uma das vias do sistema
complemento resulta no recrutamento sequencial e na montagem de
outras proteínas deste sistema em complexos de proteases.
• Complexo de Ataque à Membrana (MAC)
→ Um complexo de protease chamado C3 convertase cliva C3
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produzindo C3a e C3b. O fragmento maior C3b, que é uma
opsonina que promove a fagocitose de m-os,se liga a outras
proteínas do sistema complemento, formando uma protease
chamada C5 convertase, que cliva em C5 gerando C5a e C5b. O
C5b inicia a formação de um complexo proteico do sistema
complemento formado de C6, C7, C8, associados à vários C9, o
MAC.
→ O MAC provoca a lise das células em que o complemento é
ativado.
 
➢ Pentraxinas
• Reconhece PAMPs como
• Moléculas que montam nas pentraxinas: Colectinas, ficobilinas e
Complemento(ligam ao fator C1q)
• Após a montagem, há uma cascata de sinalização para opsionizar a
eliminação do patógeno.
• É uma proteína que serve como sensor de mau funcionamento
tecidual.
 
➢ Colectinas e Ficolinas
• Opsionizam para fagocitose, ativam a via clássica do
complemento.
 
CAPÍTULO 5 (Anticorpos e Antígenos)
➢ Anticorpos e Antígenos
• Antígeno: Uma molécula que se liga a um anticorpo ou a um TCR.
Os antígenos que se ligam aos anticorpos incluem todas as classes de
moléculas. A maioria dos TCRs liga-se somente a fragmentos de
peptídeos de proteínas complexados com moléculas de MHC; ambos
ligantes de peptídeo e proteína nativa dos quais são derivados são
chamados de antígenos de célula T.
• Anticorpos: São proteínas circulantes produzidas nos vertebrados
em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como
antígenos.
• Anticorpos monoclonais: Anticorpo que é específico para um
antígeno e é produzido por um hibridoma de célula B (uma linhagem
celular derivada da fusão de uma célula B única normal e uma
linhagem tumoral de célula B imortal). Os anticorpos monoclonais
são amplamente usados em pesquisa, diagnóstico clínico e terapia.
• Anticorpos policlonais: são anticorpos produzidos por muitos clones
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de linfócitos B que podem, cada um, se ligar a diferentes porções
(epítopos) de um antígeno. 
• Imunidade Humoral: tipo de resposta imune adaptativa mediada
por anticorpos produzidos pelos linfócitos B. É o principal
mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas
toxinas.
Anticorpos, MHCs e receptores de antígeno de célula T são as três
classes de moléculas usadas pelo Sistema Imune Adaptativo para se
ligar aos antígenos. Desses três os anticorpos se ligam a antígenos com
maior força. A ligação Anticorpo-Antígeno é não covalente e reversível,
se dá através das forças intermoleculares conhecidas como ligações de
hidrogênio, ligações de Van Der Waals e também através de ligações
iônicas.
Características da ligação do Antígeno pelas Moléculas do Sistema Imune que Reconhecem o Antígeno
 
 Imunoglobulina (Ig)
 
Receptor de célula T (TCR) Moléculas de MHC
Local de ligação do
antígeno
Composto de até três CDRs
nos domínios VH e três CDRs
nos domínios VL
Composto de até três CDRs
nos domínios V
α
 e três
domínios V
β
Fenda de ligação do peptídeo
composta por domínios α1 E α2 (MHC
de classe I) e domínios α1 e β1 (MHC
de classe II)
Natureza do
antígeno que pode
ser ligado
Macromoléculas (proteínas,
lipídeos, polissacarídeos) e
pequenos reagentes químicos
Complexos peptídeo-MHC Peptídeos
Natureza dos
determinantes
antigênicos
reconhecidos
Determinantes lineares e
conformacionais de várias
macromoléculas e produtos
químicos
Determinantes lineares dos
peptídeos; somente 3 ou 2
resíduos de aminoácidos de um
peptídeo ligado a uma
molécula de MHC
Determinantes lineares dos peptídeos,
somente alguns resíduos de
aminoácidos de um peptídeo
 
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem
de linfócito B e existem em duas formas: anticorpos ligados à
membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de
antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas, previnem a
entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos.
O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas
células B imaturas ativa esses linfócitos a iniciarem uma resposta imune
humoral. As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que
secretam anticorpos da mesmaespecificidade do receptor do antígeno.
As formas secretadas do anticorpo estão presentes no plasma sanguíneo,
nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase
efetora da imunidade humoral, esses anticorpos secretados se ligam aos
antígenos e disparam vários mecanismos efetores que eliminam os
antígenos.
A eliminação do antígeno frequentemente necessita da interação do
anticorpo com outros componentes do sistema imune, incluindo
moléculas tais como proteínas do complemento e moléculas que
incluem fagócitos e eosinófilos. As funções efetoras mediadas por
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anticorpo incluem:
• Neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos
tóxicos;
• Ativação do sistema complemento;
• Opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada;
• Citotoxidade mediada por célula e dependente de anticorpo (pela
qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise
pelas células do sistema imune inato).
• Ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes
parasitas. 
 
➢ Características gerais da Estrutura do Anticorpo
Outro nome comum para anticorpo é imunoglobulina (é a segunda
imunoglobulina mais abundante no soro). Todas as moléculas de
anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas,
mas apresentam marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se
ligam. Essa variabilidade das regiões de ligação do antígeno é
responsável pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um
grande número de antígenos estruturalmente diversos. Cada clone de
célula B produz moléculas de anticorpo com os mesmos locais de
ligação do antígeno e diferentes nestes locais dos anticorpos produzidos
por outros clones.
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo
composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas
idênticas. Ambas as cadeias leve e pesada contêm uma série de
unidades homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de
aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente de um
motivo globular que é chamado de domínio Ig. Um domínio Ig contém
duas camadas de folhas β-pregueada, cada camada composta de três a
cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalela. As duas camadas são
mantidas unidas por pontes de dissulfeto.
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de
aminoterminal (V) que participam no reconhecimento do antígeno e
regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias
pesadas medeiam as funções efetoras. As regiões variáveis são assim
chamadas por causa das suas sequencias de aminoácidos variando entre
os anticorpos produzidos pelos diferentes clones B (Regiões que mudam
de linfócito B para linfócito B). A região V de uma cadeia pesada (V
H
) e
a região contígua de uma cadeia leve (V
L
) formam um local de ligação
do antígeno. Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada
molécula de anticorpo conter duas cadeias pesadas e duas cadeias leves,
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cada molécula de anticorpo tem pelo menos dois locais de ligação do
antígeno.
As regiões C da cadeia pesada interagem com outras moléculas
efetoras e células do sistema imune e, assim, medeiam a maioria das
funções biológicas dos anticorpos. Além disso, as cadeias pesadas
existem em duas formas que diferem nas terminações carboxiterminais:
uma forma das cadeias pesadas ancora os anticorpos ligados à
membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra é
encontrada somente nos anticorpos secretados. As regiões C das cadeias
leves não participam nas funções efetoras e não estão diretamente
ligadas às membranas das células (Os isotipos da região constante da
cadeia leve são: K e λ.
As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por
pontes dissulfeto formadas entre os resíduos de cisteína no
carboxiterminal da cadeia leve e no domínio C
H
1 da cadeia pesada. As
interações não covalentes entre os domínios C
L
 e C
H
1 também podem
contribuir para a associação das cadeias pesadas e leves. As duas
cadeias pesadas de cada molécula de anticorpo estão covalentemente
ligadas por pontes dissulfeto.
➢ Fragmentos proteolíticos de uma molécula de IgG:
• Fab (fragmento, ligação do antígeno): Dois fragmentos
idênticos que consistem em cadeia leve completa (V
L
 C
L
)
associada a um fragmento V
H 
C
H
1 da cadeia pesada. Esses
fragmentos retém a habilidade de se ligar ao antígeno, porque
cada um possui domínios V
L 
e C
L
 pareados. São usados como
antagonistas pois além de não ativar o receptor, eles bloqueiam o
sítio de ligação com o receptor.
• Fc (fragmento, cristalizável): se liga a células que
apresentem receptores Fc, como por exemplo os macrófagos.
Também se ligam a bactérias opsonizadas. Além disso podem
ativar complemento.
• F|(ab’)
2
: apresentam dobradiça e as pontes de dissulfeto
intercadeias intactas e dois locais de ligação do antígeno idêntico.
 Podem ser usados para ativar célula T (agonista) mas não podem
ativar proteínas do complemento.
 
➢ Características Estruturais das Regiões Variáveis do Anticorpo
A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os
diferentes anticorpos está confinada a três pequenos trechos na região V
da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Estes
segmentos de maior diversidade são conhecidos como regiões
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hipervariáveis. Na molécula de anticorpo, as três regiões hipervariáveis
do domínio V
L
 e as três regiões hipervariáveis do domínio V
H
 são
mantidas juntas para criar uma superfície de ligação ao antígeno. Pelo
fato de essas sequencias formarem uma superfície que é complementar à
forma tridimensional do antígeno ligado, as regiões hipervariáveis
também são chamadas de regiões de determinação de
complementariedade (CDRs). Procedentes de cada região
aminoterminal V
L
 ou V
H
, essas regiões são chamadas de CDR1, CDR2 e
CDR3. As CDR3 de ambos segmentos V
H 
e V
L
 são as mais variáveis das
CDRs. A habilidade de uma região V em se dobrar em um domínio Ig é
primordialmente determinada pelas sequências conservadas de regiões
adjacentes aos CDRs.
A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é
primariamente uma função das regiões hipervariáveis de V
H 
e V
L
. O
contato mais extenso com o antígeno ocorre com a região CDR3.
Entretanto, a ligação do antígeno não é primariamente uma função dos
CDRs e os resíduos do arcabouço também podem fazer contato com o
antígeno. As regiões de arcabouço da porção variável da cadeia pesada
são chamadas de (FR).
➢ Características Estruturais das Regiões Constantes do
Anticorpo
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e
subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C
da cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são
chamadas de isotipos e são nomeados como IgA (subtipos: IgA1, 2 (α1
ou α2)), IgD, IgE, IgG (IgG1-4 (γ1, γ2, γ3 ou γ4) e IgM. As regiões C
da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou
subtipo tem essencialmente a mesma sequência de aminoácidos. Esta
sequência é diferente nos anticorpos de outros isotipos ou subtipos.
Diferentesisotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas
funções efetoras. A razão para isso é que a maioria das funções efetoras
dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada
aos receptores Fc (FCRs) nas diferentes células, tais como fagócitos,
células NK e mastócitos r proteínas plasmáticas, como proteínas do
complemento. Os isotipos e subtipos de anticorpo diferem em suas
regiões C e, assim, onde eles se ligam e quais funções efetoras
realizarão. 
As moléculas de anticorpo são flexíveis (ou maleáveis), permitindo
que elas se liguem a diferentes antígenos. Essa flexibilidade é conferida,
em grande parte, por uma região de dobradiça localizada entre C
H
1 e
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C
H
2 de certos isotipos que faz com que se acomode bem as ligações com
o antígeno. Além disso, alguma flexibilidade das moléculas de
anticorpo é decorrente da habilidade de cada domínio V
H
 em sofrer
rotação com respeito ao domínio C
H
1 adjacente. As Igs se associam com
o antígeno formando diferentes ângulos isso se dá porque a molécula de
anticorpo tem rotação no seu próprio eixo.
Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na
sequência de aminoácidos da porção carboxiterminal da região da
cadeia pesada. Na forma secretada, encontrada no sangue e em outros
fluidos extracelulares, a porção carboxiterminal é hidrofílica. A forma
ligada na membrana do anticorpo contém um pedaço carboxiterminal
que inclui dois segmentos: uma região transmembrana hidrofóbica α-
helicoidal, seguida por uma porção carregada positivamente na região
intracelular justamembranar. Nas moléculas IgM e IgD da membrana, a
porção citoplasmática da cadeia pesada é curta, somente três resíduos de
aminoácidos de comprimento: nas moléculas de IgG e IgE da
membrana, ela é um pouco mais longa, até 30 resíduos de aminoácidos
de comprimento.
As formas multiméricas dos anticorpos se ligam aos antígenos mais
avidamente do que as formas monoméricas o fazem, mesmo se ambos
os tipos de anticorpos contiverem regiões Fab que se ligam individual e
igualmente bem ao antígeno.
Os anticorpos anti-TCR são agonistas bivalentes do receptor TCR e
pode ativá-lo pois simula o antígeno na ligação com o TCR.
Doença do soro: Os anticorpos de distintas espécies diferem um dos
outros nas regiões C em partes da região V. Com isso, quando
moléculas de Ig de uma espécie são introduzidas em outra, o recebedor
as enxerga como estranhas, monta uma resposta imune e produz os
anticorpos contra as regiões C da Ig introduzida. Isso limita
grandemente a habilidade em tratar indivíduos com anticorpos
produzidos em outras espécies.
Alótipos: Quando um variante polimórfico encontrado em alguns
indivíduos de uma espécie pode ser reconhecido por um anticorpo, que
é determinado de anticorpo antialotípico.
As diferenças entre as regiões V do anticorpo estão concentradas nos
CDRs e constituem os idiótipos dos anticorpos.
➢ Ligação dos anticorpos a antígenos
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​Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos
específicos ou por anticorpos, somente alguns deles são capazes de
ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são
chamadas de imunógenos. Macromoléculas são efetivas para estimular
os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes humorais, porque a
ativação da célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos
sejam mantidos juntos (ligação cruzada). Qualquer anticorpo se liga a
somente uma porção do antígeno que é chamada de determinante ou
epítopo.
Antígenos polivalentes são importantes pelo ponto de vista da
ativação da célula B, uma vez que muitas funções efetoras dos
anticorpos são disparados otimamente quando duas ou mais moléculas
de anticorpos são mantidas próximas juntas pela ligação a um antígeno
polivalente (imunocomplexos).
Reação cruzada: Alguns anticorpos produzidos contra um antígeno
podem se ligar a um antígeno diferente, mas estruturalmente
relacionado. Os anticorpos que são produzidos em resposta a um
antígeno microbiano algumas vezes tem reação cruzada com os próprios
antígenos, o que pode ser a base de certas doenças imunológicas.
 
CAPÍTULO 6 e 7 (Moléculas do MHC; Apresentação do Antígeno
aos Linfócitos T e Receptores Imunolégicos e Transdução de Sinal)
➢ Apresentação do Antígeno para o Linfócito T
​Para que um linfócito T seja ativado, o antígeno deve ser
apresentado a ele por células apresentadores de antígeno (APCs), que
incluem as células dendríticas, os macrófagos e as células B.
As células dendríticas são as mais efetivas para ativar células T
virgens, enquanto os macrófagos e células B atuam principalmente na
apresentação aos linfócitos Th CD4.
As regiões variáveis das cadeias α e β do TCR contém regiões
hipervariáveis (CDR), onde se concentra a maior taxa de variabilidade.
Três CDR da cadeia α e três da cadeia β formam, em conjunto, a parte
do TCR que reconhece o complexo peptídeo-MHC especificamente.
➢ MHC
​Os linfócitos T reconhecem somente antígenos ligados às
moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHCs) na
superfície das células do hospedeiro via TCR, e não diretamente
antígenos do microorganismo ou antígenos solúveis na circulação, esta
característica é denominada restrição de MHC. Os MHCs ligam-se
apenas à peptídeos, por isso, a maioria dos linfócitos T reconhece
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apenas peptídeos lineares curtos.
As moléculas de MHC são possuem genes extremamente
polimórficos, apresentando grande variedade entre indivíduos, o que
representa a base da rejeição a transplantes. O MHC não é feito de
rearranjo gênico, mas sim de vários segmentos gênicos herdados pelos
pais, codificando genes diferentes entre as pessoas. Cada classe de
MHC tem 3 genes que o codifica.
O MHC de classe I está presente em todas as células nucleadas do
corpo. Apresenta cadeia α, a qual possui a fenda em que se aloja os
peptídeos e uma pequena cadeia β que possui maior função estrutural. É
formado pelos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam três
moléculas com o mesmo nome. Os linfócitos CD8 reconhecem MHC de
classe I. Quando uma célula não apresenta MHC de classe I na
superfície, ela é morta pelas células natural killers (NK).
O MHC de classe II está presente nas APCs. A fenda é formada
pela cadeia α e pela cadeia β. Apresenta os genes HLA-DP, HLA-DQ e
HLA-DR. Os linfócitos CD4 reconhecem MHC de classe II.
A expressão de determinados alelos de MHC de classe II em um
indivíduo que determina a sua capacidade de gerar resposta para
antígenos específicos.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos estão localizados na
fenda de ligação ao peptídeo e adjacentes a ela. A fenda do MHC é
formada por duas α-hélices e uma lâmina-β pregueada. As α-hélice
constituem a parede da fenda e contactam as regiões CDR1 e CDR2 do
TCR; a lâmina-β pregueada constitui a base da fenda e é onde há
ligação do antígeno. Devido à variabilidade dessa região, os diferentes
MHCs ligam-se e apresentam diferentes antígenos. As regiões variáveis
O interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentam o nível de expressão
de MHC de classe I, que são citocinas produzidas na fase inicial da
resposta imuneinata. O IFN-γ é a principal citocina estimuladora da
expressão de MHC de classe II, que pode ser produzida pelas células
NK durante a resposta imune inata e pelos linfócitos T ativados por
antígenos na resposta imune adaptativa.
 
CAPÍTULO 8 (Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo dos
Genes dos Receptores de Antígenos)
➢ Desenvolvimento de Linfócitos e Rearranjo do Genes dos
Receptores de Antígenos
Os progenitores dos linfócitos (células que não expressam receptores
de antígenos) no timo e na medula óssea passam por um processo de
desenvolvimento em que se diferenciam em linfócitos maduros. Esses
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linfócitos expressam receptores de antígeno altamente diversos que tem
a capacidade de reconhecer uma grande variedade de substancias
estranhas. A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície
celular que tem duas funções principais: eles promovem a proliferação
de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes receptores de antígenos.
➢ Visão geral do desenvolvimento de linfócitos: Eventos de maturação
de linfócitos que ocorrem nos órgãos linfóides:
• O comprometimento de células progenitoras com a linhagem
linfoide B ou T.
→ Células-tronco hematopoiéticas no fígado fetal e na medula óssea,
dão origem aos linfócitos.
→ A maturação das células B a partir dos progenitores comprometidos
com essa linhagem ocorre principalmente na medula óssea e, antes do
nascimento, no fígado fetal. Os precursores dos linfócitos T deixam o
fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida e
circulam até o timo, onde completam sua maturação.
→ O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instruções
recebidas de vários receptores de superfície celular, que induzem
reguladores de transcrição específicos que levam um progenitor
linfoide comum a assumir, de modo específico, o destino de uma
célula B ou uma célula T. No caso de células B em desenvolvimento,
o lócus da cadeia pesada da imunoglobulina (Ig), inicialmente em
uma configuração inacessível à cromatina, é aberto, de modo que
torna-se acessível às proteínas que medeiam o rearranjo e expressão
dos genes das Ig. No desenvolvimento de células Tαβ, o lócus do
gene β do receptor de células T (TCR) é o primeiro a se tornar
disponível.
 
• A proliferação de células progenitoras e células imaturas
comprometidas em estágios iniciais específicos de
desenvolvimento.
→ Durante o desenvolvimento das células B e T, as células progenitoras
proliferam-se, primeiramente, em resposta às citocinas e,
posteriormente, em resposta a sinais gerados por um pré-receptor de
antígeno, que seleciona as células que rearranjaram de maneira
efetiva o primeiro conjunto de genes dos receptores de antígenos.
 
• O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de
antígenos e a expressão de proteínas dos receptores de antígenos.
→ Cada clone de linfócito B ou T produz um receptor de antígeno com
uma estrutura única de ligação a antígenos. Em qualquer um dos
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linfócitos em desenvolvimento, os genes que codificam os diversos
receptores de antígeno são gerados pelo rearranjode diferentes
segmentos gênicos da região variável (V) com segmentos gênicos de
diversidade (D) e junção (J). Diversos receptores de antígenos são
gerados e expressos antes de entrar em contato com os antígenos.
→ Recombinação V(D)J: O processo de recombinação V(D)J em
qualquer lócus de Ig ou TCR envolve a seleção de um gene V, um
segmento D (quando presente) e um segmento J em cada linfócito e o
rearranjo de um desses segmentos, de modo a formar um único éxon
V(D)J que codificará para a região variável uma proteína do receptor
de antígeno. Nos loci da cadeia leve das Ig e das cadeias α e γ do
TCR, nas quais faltam segmentos D, um único rearranjo junta um
gene V selecionado aleatoriamente a um segmento J, também
selecionado aleatoriamente. Os loci das cadeias H das Ig e β e δ do
TCR contêm segmentos D, e nesses loci, dois eventos de rearranjo
distintos devem ser iniciados separadamente, juntando um primeiro
 D a um J e, em seguida, um segmento V para ser fundido a um
segmento DJ.
 
➢ Etapas sequênciais no processo de rearranjo gênico:
• Abertura da cromatina em regiões específicas do cromossomo para
tornar os segmentos gênicos de receptores de antígenos acessíveis às
enzimas que medeiam a recombinação.
• Dois seguimentos gênicos selecionados devem ser aproximados um do
outro, atravessando uma distância cromossômica considerável.
• Quebras são introduzidas na dupla fita nas extremidades codificadoras
destes dois segmentos;
• Nucleotídeos são acrescentados ou removidos nas extremidades
quebradas;
• As extremidades processadas são ligadas para produzir genes
receptores de antígenos clonais únicos, porém diversos, que podem
ser transcritos de maneira eficiente.
A utilização de diferentes combinações dos segmentos V, D, e J e a
adição e remoção de nucleotídeos nas junções contribuem para a
diversidade tremenda dos receptores de antígeno. A maior contribuição
para a diversidade de receptores de antígeno é feita pela remoção ou
adição de nucleotídeos nas junções de segmentos V e D, D e J ou V e J
no momento em que esses segmentos são unidos. Devido à diversidade
juncional, anticorpos e moléculas do TCR mostram a maior
variabilidade nas junções das regiões V e C, que formam a terceira
região hipervariável ou CDR3. 
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➢ Eventos de seleção que preservam as células que produziram
receptores funcionais e eliminam células potencialmente
perigosas que reconhecem fortemente antígenos próprios.
• O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas
etapas intrínsecas, denominadas pontos de controle, nas quais as
células em desenvolvimento são testadas e somente continuam a
amadurecer se a etapa anterior do processo tiver sido concluída de
maneira eficaz. 
• Seleção positiva: processo pelo qual células T em desenvolvimento
no timo (timócitos) cujos TCRs se ligam às próprias moléculas de
MHC são salvas da morte celular programada, ao passo que os
timócitos cujos receptores não reconhecem as próprias moléculas de
MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras
são restritas ao próprio MHC e as células T CD8+ são específicas para
complexos de peptídeos com moléculas de MHC de classe I e células
T CD4+ para complexos de peptídeos com moléculas de MHC de
classe II. As células T maduras cujos precursores tenham sido
selecionados positivamente por moléculas de MHC próprio no timo
são capazes de reconhecer antígenos de peptídeos estranhos
apresentados pelas mesmas moléculas de MHc próprio em células
apresentadoras de antígenos em tecidos periféricos.
• Seleção Negativa: É o processo que elimina ou altera os linfócitos em
desenvolvimento cujos receptores de antígenos (autorreativos) ligam-
se fortemente a antígenos próprios presentes nos órgãos linfóides
geradores. Esse processo contribui para a manutenção da
autotolerância. As células T em desenvolvimento com uma alta
afinidade por antígenos próprios são eliminadas por apoptose, um
fenômeno conhecido como deleção clonal. Células B imaturas
altamente autoreativaspodem ser induzidas a realizar mais rearranjos
no gene das Ig e, assim, evitar a autoreatividade. Fenômeno
conhecido como edição do receptor. Se a edição falha, as células B
auto reativas morrem. A seleção negativa de linfócitos imaturos é um
mecanismo importante para a manutenção da tolerância a muitos
antígenos próprios; isso também é denominado tolerância central
porque se desenvolve nos órgãos linfóides centrais (geradores).
 
➢ Diferenciação das células B e T em subpopulações funcionalmente e
fenotipicamente distintas: (B: células foliculares, da zona marginal,
B-1) (T: αβ CD4+ e CD8+, células NKT e células γδ).
 
• Resposta mediada pelos linfócitos B
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→ Existem dois tipos de respostas:
✓ T dependente
✓ T independente
• Memória: Capacidade de uma segunda resposta de maior magnitude
e rapidez frente a um segundo encontro com um antígeno
específico.
• Antigenos T-independentes do tipo I são tidos por aqueles que são
reconhecidos pela imunidade inata, ou seja, LPS que independe da
especificidade e se liga a Toll 4, e também CPG que são
fragmentos bacterianos ligantes de Toll 9. Já os antigenos T-
independentes do tipo II são carboidratos (apresentam cadeias
repetitivas)
• Respostas humorais T-independentes quando ativadas na ausência
de citocinas iniciam apenas a secreção de IgM. Na presença de
citocinas podem sofrer troca de classe. A célula que passa a
secretar IgG não volta a secretar IgM.
• O linfócito B se forma a partir de progenitores (células
indiferenciadas) com o auxílio de células estromais na medula
óssea. Sua função é produzir anticorpos. O BCR, anticorpo de
membrana, é a molécula que caracteriza o linfócito B.
• Isotipos diferentes de imunoglobulina são expressos na superfície
da membrana do linfócito B. O primeiro isotipo sempre a ser
expresso na medula óssea é o IgM. Além desse, o linfócito B
também expressa outro isotipo de membrana, o IgD, e com isso já
tem condições de sair da medula óssea de forma madura.
• Ao sair da medula, o linfócito B tem dois destinos. Pode virar uma
célula de memória ou atingir um estágio de plasmócito. O
plasmócito é a fase secretora do linfócito B onde ele está
produzindo anticorpos. O linfócito B sai da medula em direção aos
órgãos linfoides secundários e tecidos.
• Fases da resposta imune humoral: A ativação de célula B é iniciada
pelo reconhecimento específico de antígenos por meio de
receptores Ig de superfície das células. O antígeno, além de outros
estímulos, incluindo células T auxiliares, estimulama proliferação e
a diferenciaçãode clones específicos de células B. A progênie do
clonepode se diferenciar em plasmócitos secretores de anticorpos,
pode sofrer maturação da afinidade ou pode persistir como células
de memória. A gigantesca expansão é necessária para manter o
mesmo ritmo dos microrganismos que se dividem rapidamente.
• O linfócito B atua como célula apresentadora de antígeno, participa
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também da supressão de respostas imunes e secreção de anticorpos.
Os linfócitos B maduros após a estimulação antigênica povoam os
órgãos linfóides periféricos, que são locais onde os linfócitos
interagem com antígenos estranhos. O antígeno se liga às
imunoglobulinas M e igD de membrana nas células B virgens
maduras e as ativa. Algumas células B ativadas começam a
produzir outros tipos de anticorpos além da IgM e IgDpelo
processo denominado troca de isotipo (classe) de cadeia pesada.
 
➢ Maturação de Afinidade: Conforme uma resposta imune humoral se
desenvolve, células B ativadas produtoras de anticorpos que se ligam
a antígenos om afinidade crescente passam a dominar
progressivamente a resposta.
• As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o
antígeno seja internalizado por células B específicas, processados e
seus peptídeos apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4+, que
por sua vez ativam as células B. Por isso as proteínas são
classificadas como antígenos T-dependentes. O termo linfócito T
auxiliar se deve ao fato de as células T estimulam ou auxiliam os
linfócitos T a produzir anticorpos.
• A troca de isotipo e a maturação da afinidade são
caracteristicamente observadas em respostas imunes humorais T
dependentes a antígenos proteicos.
• A célula T auxiliar folicular, facilita a formação de centros
germinativos, os quais são estruturas geradas em órgãos linfóides,
onde ocorrem vários eventos relacionados às respostas imunitárias
humorais T-dependentes.
• Em respostas T-dependentes, os plasmócitos migram dos centros
germinativos em órgãos linfóides periféricos, onde são produzidos,
para a medula óssea, pode podem viver por muitos anos. Esses
plasmócitos de vida longa secretam continuamente anticorpos que
proporcionam proteção imediata sempre que um microrganismo
que pode ser reconhecido por esses anticorpos infecta o indivíduo.
• Algumas linhagens de célula B ativadas de forma T dependente
podem se diferenciar em células de memória, que sobrevivem em
um estado de repouso, sem secretar anticorpos, mas montam
respostas rápidas em encontros posteriores com o antígeno. 
• As células dendríticas apresentam muitos MHCs e moléculas co-
estimulatórias (por exemplo o par CD28 – B7 (1e 2)). Ela permite
que o pH no interior do fagolisossomo seja básico e com isso
consegue armazenar antígenos de forma eficiente e assim
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apresenta-los. O linfócito B naive não é bom APC quanto as CD
pois apresentam poucos MHCs e moléculas co-estimulatórias. O
processo de ativação do linfócito B faz com que ele expresse em
sua membrana mais MHCs e moléculas co-estimulatórias
habilitando-o a ser APC.
• As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes (cada
molécula com vários epítopos idênticos) não proteicos com
determinantes repetitivos, tais como polissacarídeos, alguns
lipídeos e ácidos nucleicos, não requerem a participação de
linfócitos T auxiliares antígeno-específicos. São denominados
antígenos T-independentes.
 
➢ A estrutura do complexo protéico BCR
• As IGM e IGD de membrana apresentam caudas citoplasmáticas
curtas e não transduzem sinais gerados após o reconhecimento de
antígeno. Os sinas mediados por Ig são transduzidos por duas outras
moléculas chamadas Igα e Igβ e estão associadas às Ig de forma não
covalente. Essas proteínas contem um motivo ativatório ITAM cada
nas suas caudas citoplasmáticas que apresenta resíduos de tirosinas
que são alvos de fosforilações mediadas por quinases. A fosforilação
dos resíduos de tirosina dos ITAMs aciona todos os eventos de
sinalização subseqüentes do BCR. Igα e Igβ são frouxamente ligadas
a tirosinoquinases da família Src tais como Lyn, Fyn Blk, que
quando fosforilados ativam uma segunda enzima sinal, SyK, que
migra para o núcleo e promove a transcrição de genes relacionados
com a ativação da célula B.
• O linfócito B apresenta um correceptor que reconhece fragmentos do
complemento covalentemente ligados ao antígeno ou fazem parte
dos imunocomplexos contendo o antígeno. Esse receptor aumenta a
força de ativação do linfócito B, potencializando em até 10 vezes. O
correceptor CD2I reconhece o fragmento do complemento C3d que
opsonizao antígeno, levando a ativação da cascata de PI3K que é
um amplificador do BCR. Há outros dois correceptores, o CD19,
que é usado como marcador de linfócito B e também o CD81, cuja a
sua função não é bem elucidada.
• Os receptores inibitórios do linfócito B apresentam motivo ITIM que
recruta fosfatases que geram defosforilações nos resíduos de tirosina
que servem como sinal inibitório para a célula. Um receptor
inibitório do linfócito B é o FCYRII, que é receptor inibitório que se
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liga a porção FC de IgG produzida no decorrer da resposta imune.
 
CAPÍTULO 9 (Ativação dos Linfócitos T)
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
O objetivo da ativação é gerar a partir de um pequeníssimo número
de linfócitos T virgens com o receptor específico para o antígeno e
questão, um grande número de células efetoras funcionais assim como
de uma população de células de memória, que sejam capazes de reagir
rapidamente em um segundo encontro com esse antígeno.
➢ APC
As APCs apresentam o complexo peptídeo-MHC às células T
através do reconhecimento do complexo pelo TCR (1º sinal) e enviam
coestímulos adicionais (2º sinal), necessários para a completa ativação
do linfócito T. Esses coestimuladores são moléculas presentes na
membrana das APCs. Além disso, secretam citocinas essenciais para
que a célula T se torne efetora. Ao ocorrer a apresentação às células T,
as APCs recebem sinais desse linfócito que intensificam a sua função de
apresentação de antígeno.
Na presença de microorganimos, as APCs aumentam a expressão
de MHC de classe II e de coestimuladores, aumentando a eficiência na
apresentação de antígenos e elevando a secreção de citocinas. Esses
eventos amplificam a capacidade das APCs em ativar a resposta de
células T.
 
• Células dendríticas
É a APC mais profissional por se localizarem estrategicamente nas
portas de entrada de patógenos; ter capacidade de migração dos tecidos
para as zonas de células T nos órgãos linfoides secundários; apresentar
grande densidade de MHC em sua superfície uma vez detectado o
antígeno; por apresentar coestímulo; e ter capacidade de manter o pH do
fagolisossomo mais básico, permitindo que a degradação do antígeno
seja lenta, o que faz com a que a apresentação perdure mais.
Os antígenos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos
tecidos são capturados por células dendrítica imaturas; os antígenos
circulantes são capturados por células dendríticas do baço. Ao
reconhecerem um antígeno ligado a um PAMP via receptores PRRs e
endocitá-lo, esse antígeno é degradado pelas enzimas do lisossomo e
adentram o MHCIIC, que é um compartimento contendo os MHCs de
classe II em formação. Então uma enzima é responsável por degradar
toda a cadeia invariante, deixando apenas o peptídeo CLIP na fenda. O
HLA-DM possui alta afinidade por esse peptídeo, logo, ele se liga ao
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peptídeo CLIP instabilizando o MHC. Para que o MHC se estabilize
novamente, o peptídeo do antígeno liga-se a ele na fenda em uma
conformação estendida. Dessa maneira, os MHCs de classe II contendo
o antígeno são levados à superfície das células dendríticas por meio de
vacúolos.
Além de expor os MHCs de classe II na superfície, as células
dendríticas maduras passam a expressar o receptor de quimiocinas
CCR7, que reconhece duas quimiocinas, a CCL19 e CCL21, produzidas
nas zonas de célula T no linfonodo. Desse modo, a célula dendrítica
madura migra do tecido para o linfonodo através da linfa pelos vasos
linfáticos aferentes. As células T virgens também expressam CCR7, por
isso, elas migram para a mesma região do linfonodo através da veia de
endotélio alto (HEV), onde estão concentradas as células dendríticas
com o antígeno. Isso maximiza a probabilidade do encontro entre a
dendrítica com o antígeno e a célula T virgem com o receptor específico
para aquele antígeno. Uma vez ocorrido o reconhecimento do antígeno
pelo TCR, o receptor CD28 do linfócito T reconhece as moléculas
coestimuladoras B7-1 e B7-2 (CD80 e CD86), expressas em altos níveis
na célula dendrítica madura, gerando o 2º sinal. Isso leva à completa
ativação do linfócito T CD4. As células Th CD4 ativadas expressam o
CD40L, que se liga ao CD40 expresso na célula dendrítica, enviando
sinais que aumentam a expressão de B7 na superfície. Essa alça de
retroalimentação serve para amplificar a resposta da célula T. As
proteínas responsáveis pela transdução do sinal são a CD3, que fazem
parte do TCR (receptor propriamente dito + CD3).
OBS: Apenas linfócitos T virgens apresentam selectina (= CD62L) que
permite o processo de rolamento. Ele não recircula para o tecido
periférico pois não apresenta as moléculas de adesão. *Na ausência de
coestimulação, a célula T entra em um estado de anergia, se tornando
não-responsiva.
× Apresentação cruzada: ocorre a fusão do fagossomo contendo os
antígenos ingeridos com o retículo endoplasmático, e então, esses
peptídeos são translocados do RE para o citosol através de vias pouco
conhecidas, onde ocorre a degradação dos peptídeos marcados com
ubiquitina no citoplasma pelo proteossoma. Esses peptídeos são
bombeados para o retículo endoplasmático através da proteína TAP. No
RE há o dobramento de MHC de classe I e nesse processo há interação
com os peptídeos. Então, esses MHCs de classe I já ligados ao peptídeo
são transportados para a superfície por meio de vesículas do Golgi.
Desse modo, as células dendríticas são aptas a ativar linfócitos CD8
virgens via MHC de classe I.
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• Macrófagos
Na resposta imune celular, os macrófagos fagocitam o antígenos e
o apresentam à célula Th1 efetora. Essa células diferenciadas expressam
o CD40L e secretam IFN-ɣ que ativam o macrófago intensificando a
ação microbicida dos macrófagos, caracterizando a via clássica de
ativação dos macrófagos. Os macrófagos ativados matam os
microorganismos fagocitados principalmente pelas ações das espécies
reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossômicas. Todos esses
agentes microbicidas são produzidos dentro do lisossomo. Esses
macrófagos ativados também estimulam a inflamação por meio da
secreção de citocinas e mediadores lipídicos de curta duração.
Os macrófagos ativados pela Th2 contribuem para o
remodelamento tecidual e formação de tecido fibroso. Isto pois a IL-4 e
IL-13 ativam os macrófagos para expressar enzimas que promovem a
síntese de colágeno e fibrose (via alternativa). As citocinas da Th2
suprimem a ativação dos macrófagos pela via clássica.
 
· Células B
Na resposta imune humoral, os linfócitos B internalizam os antígenos
e apresentam peptídeos derivados desse antígeno à célula T helper. Essa
apresentação é essencial para a produção de anticorpos de dependentes
de células Th.
 
➢ Respostas funcionais dos linfócitos T
 
1) Alterações na expressão de moléculas de superfície
Dentro de algumas horas após a ativação, as células T aumentam a
expressão de CD69, que é uma proteína de membrana. Essa proteína é a
responsável por reduzir a expressão do receptor S1PR1, que reconhece
o gradiente de concentração do lipídio S1P. A consequência disso é que
as células T ativadas permanecem tempo suficiente no