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Genética e Imunologia Material Teórico Responsável pelo Conteúdo: Profa. Dra. Aline Dal’Olio Gomes Revisão Textual: Profa. Dra. Selma Aparecida Cesarin Introdução ao Estudo de Imunologia • Princípios Básicos Da Imunologia • Funções do Sistema Imune • Celulares do Sistema Imune · Apresentar visão geral sobre a Imunologia, destacando os tipos de respostas imunes e os tipos celulares que a compõem. OBJETIVO DE APRENDIZADO Introdução ao Estudo de Imunologia Orientações de estudo Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem aproveitado e haja uma maior aplicabilidade na sua formação acadêmica e atuação profissional, siga algumas recomendações básicas: Assim: Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e horário fixos como o seu “momento do estudo”. Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo. No material de cada Unidade, há leituras indicadas. Entre elas: artigos científicos, livros, vídeos e sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você também encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão sua interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados. Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discussão, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e aprendizagem. Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte Mantenha o foco! Evite se distrair com as redes sociais. Mantenha o foco! Evite se distrair com as redes sociais. Determine um horário fixo para estudar. Aproveite as indicações de Material Complementar. Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma Não se esqueça de se alimentar e se manter hidratado. Aproveite as Conserve seu material e local de estudos sempre organizados. Procure manter contato com seus colegas e tutores para trocar ideias! Isso amplia a aprendizagem. Seja original! Nunca plagie trabalhos. UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Contextualização Você sabia que o corpo humano pode, por meio de um sistema de reações químicas e físicas, proteger-nos frente a agentes estranhos (patógenos) e até mesmo contra nossas próprias células quando (por mutação) elas e tornam malignas (cânceres) e, assim, podem evitar o surgimento de algumas doenças? Atualmente, diversas células especiais que podem retirar e destruir esses patógenos são conhecidas. O sistema capaz de fazer o que foi descrito acima é denominado Sistema Imunológico, que é composto por uma porção de células e órgãos cuja principal função é proteger o indivíduo frente a patógenos, por meio de diversos mecanismos de defesa. O Sistema Imunológico pode ser definido como o conjunto de moléculas, células, tecidos e órgãos presentes nos seres humanos e em outros seres vivos capaz de eliminar agentes ou moléculas estranhas ao corpo, inclusive o câncer, preservando a homeostase. Os mecanismos fisiológicos capazes de desempenhar essa função consistem em uma resposta coordenada (moléculas e células) que culmina em respostas que podem ser tanto específicas quanto seletivas, gerando até uma memória imunitária, que pode ocorrer naturalmente, como foi dito, mas também artificialmente, por meio das vacinas. Na ausência de um sistema imune, as infecções, que antes não eram percebidas, podem levar à morte do organismo. No entanto, mesmo com um sistema imune funcional, as doenças ocorrem, pois os patógenos também desenvolvem mecanismos para fugir da resposta imunológica. Portal PUC Minas Gerais – Portal Explorando o Sistema Imunológico. https://goo.gl/UIlOsX Fiocruz, Introdução à Imunologia https://goo.gl/QavQ4Y Ex pl or Como apresentado, a Imunologia torna-se de extrema importância para a Humanidade, já que é por meio de seu estudo que se entende como se dão as interações dos microrganismos com o corpo humano e por meio disso auxiliam- se diversas áreas do conhecimento como a Biologia, a Biomedicina, a Farmácia e a Medicina, haja vista que é por meio dela que se elaboram remédios, como é o caso da elaboração da vacina da dengue que, atualmente, passa por uma fase de teste. Isso demonstra que a Imunologia é uma importante ferramenta para a Humanidade frente aos diversos desafios que estão presentes e que podem surgir. 8 9 Princípios Básicos Da Imunologia A definição de Imunologia vem do latim immunitas, que se relaciona à proteção contra as demandas judiciais que os senadores romanos sofriam. Do ponto de vista histórico, o termo imunidade denotava a proteção contra doenças infecciosas. Desse modo, o Sistema Imunológico abrange as células e as moléculas que são responsáveis pela imunidade, que ocorre devido à resposta imunológica, que é coletiva e coordenada pelo Sistema Imunológico a substâncias estranhas. A função fisiológica do sistema imunológico, como mencionado no parágrafo anterior, é defender o organismo contra agentes infecciosos (microrganismo), além de moléculas que podem causar respostas imunológicas. Por outro lado, os mecanismos que protegem os indivíduos frente às infecções e às substâncias estranhas também são capazes de provocar danos ao próprio organismo em algumas situações, e quando isso ocorre chamamos de doenças autoimunes. Desse modo, a imunologia é o estudo de diversos componentes e de mecanismos em nível celular e molecular que ocorrem após o contato de um indivíduo com microrganismos e/ ou outras moléculas estranhas ao corpo. Edward Jenner (Figura 1) é o cientista ao qual é atribuído o início dos estudos de Imunologia. No final do Século XVIII, Edward observou que a varíola bovina ou vacínia desempenhava ação de imunidade contra a doença da varíola humana. Então, em 1796, ele conseguiu mostrar para a comunidade científica que a inoculação da varíola bovina em seres humanos protegia contra a varíola humana. Esse método foi chamado de vacinação, termo que é utilizado até hoje e que, atualmente, é usado para descrever a inoculação de amostras de agentes patológicos enfraquecidos ou atenuados em indivíduos sadios, com a finalidade de protegê-los contra doenças que antes os ameaçavam. Quando a vacinação foi introduzida, Jenner não tinha conhecimento dos agentes infecciosos. Apenas no século XIX, Robert Koch provou que as doenças infecciosas eram causadas por microrganismos patogênicos, cada um responsável por uma determinada enfermidade ou patologia. Atualmente, são reconhecidas quatro grandes ca- tegorias de microrganismos ou patógenos. São eles os vírus, as bactérias, os fungos patogênicos e outros organismos eucarióticos, chamados de parasitas. Após isso, em 1880, Louis Pasteur projetou uma vacina contra a cólera aviária e desenvolveu uma vacina antirrábica. No início da década de 1890, Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato descobri- ram que o soro de animais imunes à difteria ou ao tétano continha “atividade antitóxica” específica que possibilitava proteção em curto prazo contra os efeitos das toxinas dessas duas doenças. Atu- almente, chamamos essa atividade de anticorpos. Figura 1 – Edward Jenner (Google, 2010) Fonte: Wikimedia Commons 9 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Tipos de Resposta Imune A resposta imune apresenta duas respostas básicas, uma específica, que corres- ponde à síntese de anticorpos frente ao patógeno específico ou aos produtos por ele metabolizados. Essa resposta é conhecida como resposta imunológica adap- tativa, já que se desenvolve e pode prolongar-se durante a vida de um organismo, ou seja, assemelhando-se a uma resposta de adaptação à infecção causada pelo patógeno. Em muitos casos, a resposta imunológica adaptativa resulta, adicional-mente, em um processo denominado memória imunológica, que possui identidade imunológica protetora, por toda a vida do indivíduo, a novas infecções causadas pelo mesmo patógeno. Esse importante mecanismo de resposta não observada na outra resposta é a imunológica, que é chamada de resposta imunológica inata. Essa resposta é intimamente ligada a uma resposta imediata, auxiliando, assim, no combate a uma grande gama de patógenos em primeira instância. Entretanto, essa característica imediata não conduz a uma imunidade duradoura e nem específica para nenhum patógeno individual. Historicamente, a imunidade inata era muito estudada pelo imunologista russo Elie Metchnikoff, que descobriu que muitos patógenos podem ser engolidos e digeridos por células fagocíticas, as quais ele denominou de “macrófagos”. Os macrófagos estão sempre presentes e prontos para atuar e por isso são células importantíssimas na composição da linha de frente da resposta imunológica. Diante do que foi dito acima, fica claro definir que uma das principais diferenças entre as respostas imunológicas inata e adaptativa é que a resposta imunológica adaptativa necessita de tempo para se desenvolver, já que ela é específica para um determinado patógeno; a inata é inespecífica e, por isso, já está presente mesmo em organismos saudáveis. Com o prosseguimento dos trabalhos, ficou claro que os anticorpos poderiam ser induzidos contra um grande número de substâncias, que foram chamadas de antígenos, já que podem estimular a produção de anticorpos. Posteriormente, detectou-se que a produção de anticorpos não é a única função da resposta imunológica adaptativa e, assim, o termo antígeno é utilizado para mencionar qualquer substância que pode ser reconhecida e combatida pelo sistema imunológico adaptativo. Sistema imunológico: https://youtu.be/JzaQaFVNi3o Ex pl or 10 11 Funções do Sistema Imune A ação da resposta imunológica inata e a da adaptativa desempenha quatro funções básicas em um organismo, como demonstrado na Tabela 1. A primeira relaciona-se ao reconhecimento imunológico: que é a detecção de uma infecção, cuja função é atribuída às células sanguíneas brancas do sistema imune inato e também pelos linfócitos do sistema imune adaptativo. A segunda função é desempenhada pelas funções imunológicas efetoras, ou seja, pelo sistema do complemento composto por moléculas de proteínas sanguíneas como os anticorpos que, juntamente com os linfócitos, têm a capacidade de destruir os patógenos, e também por outras células sanguíneas brancas. O terceiro é chamado de regulação imunológica, ou a capacidade do sistema imunológica de se autorregular. Esse é um importante mecanismo da resposta imunológica, pois o Sistema Imunológico tem de se controlar para não causar dano ao próprio organismo. Quando o Sistema Imunológico não se autorregula, é possível que haja desenvolvimento de determinadas condições, como as alergias e as doenças autoimunes, como, por exemplo, o lupus. A quarta e última função é a proteção do indivíduo contra uma doença que já o atingiu. Nesse caso, a função específica do Sistema Imunológico Adaptativo é arma- zenar o reconhecimento de um patógeno por meio de uma memória imunológica. Atualmente, os imunologistas trabalham para tentar produzir de forma artificial imunidade de longa duração contra patógenos que ainda não provocam essa imunidade naturalmente. Tabela 1 – Imunidade Inata X Adaptativa Características Inata Adaptativa Especificidade Moléculas compartilhadas por grupos de microrganismos e Moléculas produzidas por células do hospedeiro lesionados antígenos microbianos e não microbianos Diversidade Limitada; Muito grande Memória Nenhuma Sim Não reatividade ao próprio Sim Sim Componentes Barreiras Celulares e Químicas Pele; epitélios das mucosas; moléculas antimicrobianas Linfócitos nos epitélio; anticorpos secretados nas superfície epiteliais Proteínas do sangue Complemento, outras Anticorpos Células Fagócitos (macrófagos, neutrófilos), células destruidoras naturais Linfócitos Fonte: Modificado de Murphy, 2010 11 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Resposta Imune Inata Neste tópico, vamos abordar com mais detalhes a resposta imunológica inata, que também pode ser chamada de imunidade natural ou nativa. Ela consiste na linha de defesa inicial contra os microrganismos e também aos produtos das células lesionadas. Essa resposta é formada por: mecanismos bioquímicos e físicos de defesa celular existentes que anteriormente ao contato com o patógeno já estão prontos para responder rapidamente. Por sempre estar pronto para gerar a resposta, o mecanismo de combate aos patógenos sempre será igual, mesmo se as infecções forem repetidas. Existem quatro componentes do Sistema Imunológica Inato (Figura 2): • Barreias físicas e químicas: São os epitélios e as substâncias químicas antimicrobianas sintetizadas nas superfície dos epitélios; • Células fagocitárias: São os macrófagos e os neutrófilos; as células dendríticas e as células assassinas naturais (natural killer – NK); • Proteínas do sangue: Compostas por membros de sistema de compri- mento e também por outros mediadores da inflamação, que veremos em Unidade posterior; • Proteínas chamadas de citosina: Regulam e coordenam diversas atividades celulares imunes. Resposta Imune Adaptativa A forma de resposta imune adaptativa refere-se à especificidade de moléculas e à capacidade de lembrar e responder com mais intensidade em exposições repetidas frente a um mesmo microrganismo. Ela pode, também, diferenciar uma gama de substâncias microbianas, não microbianas e microrganismo e, devido à isso, é denominada imunidade específica ou imunidade adquirida, porque muitas das respostas apresentadas são “adquiridas” por experiência. Suas principais células são linfócitos e seus produtos secretados, como os anticorpos. As substâncias estranhas que induzem as respostas imunológicas específicas reconhecidas pelos linfócitos ou os anticorpos são os antígenos. Os mecanismos de defesa contra microrganismos estão de alguma maneira em todos os seres multicelulares. Essa resposta corresponde às respostas inatas. As respostas mais elaboradas como a imunológica adaptativa ocorrem apenas para os vertebrados. Dois modos de ação de resposta imune adaptativa, com características similares, foram selecionados durante a evolução. 12 13 .A primeira surgiu há 500 milhões de anos: o grupo de peixes sem maxilas (agnatha), como as lampreias e as feiticeiras, que desenvolveu resposta com diversas células semelhantes aos linfócitos de espécies mais derivadas de vertebrados, na qual atuavam como linfócitos e até respondiam à imunização. Os receptores de antígenos dessas células eram ricos em leucinas capazes de reconhecer uma elevada gama de antígenos, mas eram diferentes dos anticorpos e dos receptores de células T (segundo modo), que sugiram mais tarde no processo de evolução. A evolução dos linfócitos e os diversos receptores de antígenos altamente diversos, os anticorpos e os tecidos linfoides especializados, ocorreram em um espaço de tempo curto e, de certo modo, coordenado nos vertebrados não agnatha, como nos tubarões, há cerca de 360 milhões de anos. As respostas imunológicas dos hospedeiros, tanto a inata quanto a adquirida, têm seus mecanismos de ação integrados. No entanto, os microrganismos patogênicos evoluíram concomitantemente, tornando-se resistentes às respostas do hospedeiro, cada vez mais específicas e complexas. Diante disso, as relações das respostas inata e adaptativa estimulam uma à outra. A resposta adaptativa frequentemente atua intensificando os mecanismos protetores, tornando-os capazes de combater com maior eficiência os patógenos. A resposta imune adaptativa possui duas respostas distintas, a imunidade humoral e a imunidade celular (Figura 2). Essas respostas são mediadas por componentes distintos do Sistema Imunológico. A função delas consiste na eliminação demicrorganismos patogênicos. Especificando uma pouco mais, a imunidade humoral é basicamente mediada por moléculas do sangue e pelas secreções das mucosas, que são denominadas anticorpos e são capazes de reconhecer os antígenos microbianos, de neutralizar sua capacidade de infecção e, por fim, eliminá-los. Os anticorpos, que são agentes vitais para a resposta imunológica adaptativa, é sintetizado nos linfócitos B (também podem ser chamados de células B). A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos e suas toxinas, já que ela é capaz de ativar diversas vias de sinalização de defesa e, como diferentes tipos celulares de anticorpos, promovem a ingestão de microrganismo pelas células do hospedeiro (fagocitose). A outra imunidade mencionada no parágrafo anterior é a imunidade celular, que também é chamada de imunidade. Essa resposta é realizada por células, provindas dos linfócitos T (também denominadas células T). Ela é importante porque alguns vírus e bactérias sobrevivem e se proliferam no interior das células que a fagocitaram e em outras células do hospedeiro; então, a defesa é realizada dentro dela, promovendo a destruição de microrganismos que residem nos macrófagos e no nutrófilo ou em células infectadas. 13 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Célula Função ativada Macrófago Célula dendrítica Neutró�lo Eosinó�lo Basó�lo Mastócito Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas Apresentação de antígeno Fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas Matar anticorpos cobertos por parasitas Desconhecida Liberação de grânulos contendo histamina e agentes ativos Captura do antígeno na periferia Apresentação de antígeno Figura 2 – Célula mieloides da imunidade inata e adaptativa Fonte: Murphy, 2010 14 15 Figura 3 – Tipos de imunidade adaptativa Fonte: Abbs, 2012 Na imunidade humoral, os linfócitos B secretam anticorpos para impedir a proliferação de microrganismos extracelulares e os eliminam. Na imunidade celular, os linfócitos T auxiliares ativam os macrófagos para a destruição dos microrganismos fagocitados, ou os linfócitos T citotóxicos destroem diretamente as células infectadas. Nessa resposta da resposta, a imunidade frente ao microrganismo pode ser obtida pelo contato do hospedeiro com esse patógeno. Essa resposta à exposição a um antígeno é denominada imunidade ativa (Figura 3), já que o organismo infectado desempenha papel ativo na resposta ao antígeno. Dessa forma, os organismos e os linfócitos que nunca foram infectados são denominados virgens, ou seja, imunologicamente inexperientes, e os que já foram expostos a um microganismo e apresentam resposta a esse patógeno são considerados imunes. Outra forma de obter a imunidade pode ser pela transferência para um organismo por meio do soro ou de linfócitos de um organismo imunizado, tornando o receptor imune também. Essa forma de imunidade é denominada imunidade passiva (Figura 4). Um exemplo desse processo é a transferência de anticorpos maternos para o feto, que o protege contra infecções não adquiridas. Há, ainda, outra forma, que é a passagem de anticorpos de animais imunizados para pacientes letais, com tétano e com picadas de cobra, por exemplo. 15 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Ao longo do tempo, a imunidade humoral foi definida como um tipo de imunidade que poderia ser transferida de indivíduos de organismos previamente imunizados para indivíduos não imunes ou virgens por meio da transfusão de sangue que não possui células, mas com anticorpos, ou seja, o plasma ou o soro. A diferença da imunidade celular e que nesta ocorre a passagem de células (linfócitos T) para organismos não imunes, mas não por meio de plasma ou sangue. Vacinação na maternidade: https://goo.gl/Oo2lAQ Ex pl or Figura 4 – Imunidade Ativa e Passiva Fonte: Abbs, 2012 Principais Características da Resposta Imune Adaptativa As características das respostas humorais e celulares refletem as propriedades dos linfócitos que mediam as respostas. São elas: • Especificidade e diversidade (Figura 5): As respostas imunológicas são específicas para cada antígeno. A porção do antígeno que é reconhecida na célula linfoide determina o antígeno ou epítopos. Os receptores dos linfócitos identificam diferenças sutis nas regiões dos epítopos, gerando uma gama de especificidade denominada repertório dos linfócitos, que chega entre 107 a 109. Essa capacidade de reconhecer um grande número de antígenos é chamada de diversidade; • Memória (Figura 5): Com a ocorrência de um contato com um antígeno, ocorre eficiência na sua resposta imunológica, caso o organismo seja futuramente exposto a esse mesmo antígeno novamente. De forma geral, as respostas que ocorrem pela segunda exposição são chamadas de respostas imunológicas secundárias. Elas são mais rápidas, possuem maior magnitude de resposta e qualitativamente são frequentemente melhores que a da primeira resposta ou resposta imunológica primária. A memória imunológica ocorre porque, depois da exposição (primeira) ao antígeno, as células que foram geradas possuem vida 16 17 longa e são mais numerosas que as células T virgens. Adicionalmente, essas células apresentam características que as tornam mais efetivas que as células virgens (o que gera resposta de maior eficiência que na resposta imunológica primária); por exemplo, as células B de memória se ligam com maior afinidade que as células envolvidas na resposta imunológica primária; Figura 5 – Especifi cação, memória e concentração das respostas imunes adaptativas Fonte: Abbs, 2012 • Expansão clonal: Após a exposição a um antígeno, os linfócitos sofrem profunda proliferação, o que caracteriza a expansão clonal, que se refere à proliferação das células com receptores idênticos para o mesmo antígeno, ou seja, clones. Isso permite que a resposta imunológica seja mais rápida; • Especialização: A diversa e específica característica de resposta do Sistema Imune gera maximização da eficiência das respostas. Devido à isso, a imunida- de humoral e a celular são decorrentes de diferentes microrganismos, ou pelo antígeno, mas com diferentes estágios de infecção (intracelular ou extracelular). Desse modo, os linfócitos T ou anticorpos gerados podem variar entre uma clas- se ou outra de microrganismo, dependendo da imunidade humoral ou celular; • Concentração e homeostasia (Figura 5): Todas as respostas imunes dimi- nuem com o passar do tempo após a exposição, chegando a um estado basal chamado de homeostasia. Isso ocorre porque a resposta desencadeada atua para eliminar o antígeno e, por isso, elimina o estímulo para a sobrevida e para a ativação dos linfócitos. Com exceção das células de memória, os linfó- citos são os primeiros a morrerem por apoptose; • Não reatividade ao próprio (Figura 6): Uma das características do sistema imune de um organismo saudável é a capacidade de reconhecer e eliminar um antígeno estranho e não o próprio. Essa capacidade é denominada tolerância. Esse mecanismo inclui a inativação dos linfócitos, que têm a expressão de um receptor específico para que os antígenos do próprio organismo sejam 17 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia eliminados. A deficiência desse mecanismo pode gerar respostas imunológicas dirigidas contra antígenos próprios, o que se denomina doenças autoimunes. Essas características geram a especificidade e a eficiência, gerando fases distintas na resposta imune adaptativa que vai do reconhecimento do antígeno até a memória. Doenças Autoimunes: https://goo.gl/GrPH3q HIV 20 anos depois: https://goo.gl/g6q1ai Lupus: https://goo.gl/I1tsOA Ex pl or Figura 6 – Fases da resposta imune adaptativa Fonte: Abbs, 2012 Celulares do Sistema Imune As células que compõem as duas respostas imunológicas, a inata e a adaptativa, são originárias na medula óssea, lá se desenvolvendo e se maturando (Figura 7). Posteriormente ao seu desenvolvimento e à maturação, as célulasvão realizar a proteção dos tecidos periféricos, sendo que algumas delas permanecem no interior dos tecidos e outras circulam na corrente sanguínea e também em um sistema de vasos especializados denominado sistema linfático. A função desse sistema é drenar os fluidos extracelulares e as células livres dos tecidos, transportando-as pelo corpo como linfa e assim devolvendo-as para a corrente sanguínea. 18 19 As células do tronco hematopoiéticas pluripotentes, nas quais são formadas as células do Sistema Imunológico Adaptativo, dividem-se em duas formas de células- tronco. Uma é a progenitora da célula linfoide comum, gerando diversas células como a linhagem linfoide de células sanguíneas brancas ou leucócitos, as células matadoras naturais (NK) e os linfócitos B e T. A outra é a progenitora mieloide, que dá origem aos demais leucócitos, os eritrócitos (hemácias) e os megacariócitos que produzem as plaquetas, importantes para a coagulação sanguínea (Figura 7). Durante o desenvolvimento e a maturação, os linfócitos T e B são diferen- tes dos macrófagos, medula óssea, sangue, linfonodos, tecidos, células efetoras, célula-tronco hematopoiética pluripotente, progenitor linfoide comum, progenitor mieloide comum, progenitor de macrófago/granulócito, progenitor de eritrócito/ megacariócito, megacariócito eritroblasto, granulócitos (ou leucócitos polimorfonu- cleares), célula B, célula T, célula NK, célula dendrítica imatura, neutrófilo, eosinófi- lo, basófilo, precursor desconhecido de mastócitos, monócito, plaquetas, eritrócito, célula B, célula T, célula NK, célula dendrítica madura, célula dendrítica imatura, mastócito, célula plasmática, célula T ativada, célula NK ativada e outros leucócitos, pela presença de um receptor antigênico. Além dos linfócitos T e B serem diferen- tes dessa gama de células acima descritas, eles se diferenciam no timo e nas demais na medula óssea (Figura 7). Após o contato com o antígeno, as células B vão se diferenciar em células plasmáti- cas secretoras de anticorpos; já as células T em efetoras, cujas atividades são variadas. Como já dito, as células NK não possuem atividade específica para antígeno. Os leucócitos que permanecem serão os monócitos, as células dendríticas e os neutrófi- los, os eosinófilos e os basófilos. As últimas três que irão ficar na corrente sanguínea serão os granulócitos, graças aos grânulos presentes no citoplasmático (Figura 7). As células dendríticas imaturas vão entrar nos tecidos, nos quais se maturam após entrar em contato com um patógeno. Uma subpopulação menor de células dendríticas será gerada pelo progenitor linfoide comum. As células mieloides progenitoras comuns estão em menor quantidade que os progenitores linfoides comuns e a maioria das células dendríticas do organismo se desenvolve a partir de progenitores mieloides comuns. Os monócitos maturam-se em macrófagos ao entrarem nos tecidos. A célula precursora que dá origem aos mastócitos ainda é desconhecida. Os mastócitos também entram nos tecidos nos quais completam sua maturação (Figura 7). 19 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Macrófago Medula óssea Medula óssea Sangue Linfonodos Tecidos Células efetoras Célula-tronco hematopoiética pluripotente Progenitor linfoide comum Progenitor mieloide comum Progenitor de macrófago/ granulócito Progenitor de eritrócito/ megacariócito Megacariócito Eritroblasto Granulócitos (ou leucócitos polimorfonucleares) Célula B Célula T Célula NK Célula B Célula T Célula NK Célula dendrítica Imatura Neutrólo Eosinólo Basólo Precursor desconhecido de mastócitos Monócito Plaquetas Eritrócito Célula dendrítica madura Célula dendrítica imatura Mastócito Célula plasmática Célula T ativada Célula NK ativada Figura 7 - Todos os elementos celulares do sangue, incluindo as células do sistema imune, derivam das células tronco hematopoiéticas pluripotentes da medula óssea Fonte: Murphy, 2010 Percursor das Células de Imunidade Inata Como já dito, o progenitor mieloide comum é o precursor de muitas células da resposta imunológica inata, tais como os macrófagos, granulócitos, mastócitos e células dendríticas, e também de megacariócitos e células sanguíneas vermelhas. Os macrófagos e os monócitos compõem um dos três tipos de fagócitos; os outros dois tipos são os granulócitos (células sanguíneas que compõem a linhagem branca do sangue chamadas de neutrófilos, eosinófilos e basófilos). O terceiro tipo são as células dendríticas. A vida dos macrófagos é relativamente longa e, como já mencionado, uma de suas funções é a de fagocitar e matar microrganismos invasores, sendo a primeira linha na imunidade inata, mas essa célula também desempenha um papel 20 21 na resposta imune adaptativa, coordenando as respostas imunes, auxiliando na indução da inflamação e na secreção de proteínas sinalizadoras, que vão ativar e recrutar outras células para a resposta. Sendo assim, os macrófagos possuem atividade especializada dentro do sistema imunológico, assim como são células limpadoras do organismo, eliminando células mortas e restos celulares. Os granulócitos são assim chamados porque possuem grânulos densamente corados em seu citoplasma ou chamados de leucócitos polimorfonucleares. Existem três tipos de granulócitos: os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos, os quais é possível identificar pela diferente coloração dos grânulos (Figura 2). A vida deles é curta se comparada a dos macrófagos. No entanto, sua produção é em maior quantidade durante a resposta imunológica, na qual eles migraram para o local que está infectado. As células mais numerosas são os neutrófilos fagocíticos, capturando e destruindo uma gama de microrganismos em vesículas intracelulares, destruindo-os pelas enzimas de degradação e outras substâncias antimicrobianas armazenadas em seus grânulos. As funções de proteção dos eosinófilos e dos basófilos não são bem entendidas, mas se acredita que eles sejam importantes na defesa contra parasitas, devido ao seu tamanho, maior que o dos macrófagos ou neutrófilos. Os mastócitos, que não tem definido seu precursor sanguíneo, são diferenciados nos tecidos. Acredita-se que essas células têm ação na proteção das superfícies internas do organismo contra vermes parasíticos. Os grandes grânulos liberados durante a resposta auxiliam na indução do processo de inflamação. A terceira classe das células fagocíticas são as células dendríticas. Elas possuem longos prolongamentos semelhantes a dedos, semelhantes aos das células nervosas. As células dendríticas imaturas migram da medula óssea para a corrente sanguínea para entrar nos tecidos, nos quais vão amadurecer. Elas são capazes de fagocitar continuamente grandes quantidades de fluído extracelular e seu conteúdo, processo conhecido como macropinocitose. Essas células degradam os patógenos que capturaram, mas sua principal atividade consiste em ativar uma determinada classe de linfócitos, os linfócitos T, ao entrarem em contato com os microrganismos. Entretanto, só o reconhecimento das células dendríticas ao antígeno não é suficiente para ativar um linfócito T virgem. Assim, as células dendríticas maduras possuem propriedades adicionais que permitem apresentar antígenos e inativar e ativar os linfócitos T. Por isso são conhecidas como células apresentadoras de antígenos (APCs), tendo importantíssima ligação entre a resposta imune inata e a resposta imune adaptativa. Células da Imunidade Adaptativa Assim como as células da imunidade inata, na medula óssea, o progenitor linfoide comum é que dá origem aos linfócitos específicos (Figura 7) do Sistema Imune Adaptativo e, também, às células NKs, da resposta inata (Figura 7), que são capazes de reconhecer e matar algumas células anormais, como algumas células tumorais e células infectadas com o vírus herpes. 21 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Os linfócitos permitem ao sistema imune produzir resposta contra uma grande variedade de patógenosgraças às variedades dos receptores epítopos que reconhecem e se ligam aos antígenos. Na ausência de uma infecção, a maioria dos linfócitos circulantes é pequena e não tem sinais diferenciados; possuindo poucas organelas; sua cromatina nuclear em grande parte está inativa (são os linfócitos conhecidos como virgens). Esses linfócitos virgens não possuem atividade funcional até o momento em que entram em contato com seu antígeno-específico. Já os linfócitos que já encontraram seu antígeno específico anteriormente tornaram-se ativados, são funcionais e denominados linfócitos efetores. Para os linfócitos B (células B), após o contato com o seu antígeno-específico, eles se ligam a um receptor de antígeno de células B ou também chamado de receptor de células B, e aí se proliferam para se diferenciarem em células plasmáticas. A forma é a efetora dos linfócitos B e seus anticorpos produzidos. Dessa forma, o antígeno que ativa uma determinada célula B se torna o alvo dos anticorpos produzidos pela progênie dessa célula. A classe de moléculas de anticorpos, produzidas pelas células B, são conhecidas como imunoglobulinas (Ig); já os receptores de antígeno dos linfócitos B são chamadas de imunoglobulinas de membrana (mIg) ou imunoglobulina de superfície (sIg). O receptor de antígeno de células T ou receptor de células T (TCR), que é relacionado à imunoglobulina, torna-se efetor do mesmo modo que as células B, com a distinção na sua estrutura e na propriedade de reconhecimento. Com o primeiro contato com o antígeno, a célula T se transforma nos tipos funcionais de linfócitos T efetores e com três classes de função: morte, ativação e regulação. Para realizar essas três classes, as células T se dividem em células T citotóxicas, que matam as células infectadas com o patógeno intracelular e as células T auxiliares que produzem outros sinais adicionais essenciais na ativação das células B que, ao serem ativadas pelos antígenos, diferenciam-se em anticorpos. Por fim, outra função das células T é ativar os macrófagos que vão se tornar mais eficientes para matar os patógenos capturados. As células T reguladoras suprimem a atividade de outros linfócitos e ajudam a controlar as respostas imunes. 22 23 Material Complementar Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade: Vídeos Sistema imunológico https://youtu.be/JzaQaFVNi3o Leitura Vacinação na maternidade https://goo.gl/Oo2lAQ Doenças Autoimunes https://goo.gl/GrPH3q HIV 20 anos depois https://goo.gl/g6q1ai Lupus https://goo.gl/I1tsOA 23 UNIDADE Introdução ao Estudo de Imunologia Referências MURPHY, K.; TRAVERS, P., WALPORT, M. Imunologia de Janeway. 7.ed. Porto Alegre: Artmed, 2010. ABBS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 7.ed. Elsevier. (Edição Digital). 2012. 24
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