IMUNOLOGIA DA MUCOSA II

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IMUNIDADE ADAPTATIVA NO 
TRATO GASTRINTESTINAL 
A principal forma de imunidade 
adaptativa no intestino é a imunidade 
humoral dirigida aos microrganismos 
no lúmen. Essa função é mediada 
principalmente por anticorpos IgA 
diméricos secretados no lúmen 
intestinal ou, no caso dos bebês em 
fase de amamentação, a IgA 
secretada no colostro e no leite 
materno e ingerida pelo bebê. O 
anticorpo no lúmen impede que os 
comensais e patógenos colonizem e 
invadam cruzando a barreira epitelial 
mucosa 
A dominância da IgA nas secreções 
mucosas, especialmente no intestino, 
é em virtude do fato de as células B 
ativadas nesses sítios tenderem a 
sofrer troca de classe para IgA, e as 
células B produtoras de IgA tenderem 
a residir no intestino 
As respostas imunes celulares 
protetoras contra microrganismos no 
intestino são mediadas por células T 
auxiliares. As células Th17 constituem a 
subpopulação de células T efetoras 
mais numerosa na mucosa intestinal 
Um dos principais mecanismos para 
controlar as reações inflamatórias no 
intestino é a ativação das células T 
reguladoras 
ANATOMIA FUNCIONAL DO SISTEMA 
IMUNE ADAPTATIVO NO TRATO 
GASTRINTESTINAL 
As respostas imunes adaptativas no 
intestino são iniciadas em coleções 
discretamente organizadas de 
linfócitos e células apresentadoras de 
antígeno em estreita associação com 
o revestimento epitelial de mucosa do 
intestino e nos linfonodos 
mesentéricos. Os linfócitos naive são 
expostos aos antígenos nesses sítios 
e se diferenciam em células efetoras. 
Esses tecidos linfoides associados ao 
intestino adjacentes ao epitélio de 
mucosa por vezes são referidos 
como GALT, que é a versão 
gastrintestinal do MALT. 
As estruturas mais proeminentes do 
GALT são as placas de Peyer, 
encontradas sobretudo no íleo distal, 
porém existem muitos agregados 
menores de folículos linfoides ou 
folículos isolados no apêndice e no 
cólon. As placas de Peyer têm a 
estrutura de folículos linfoides, com 
centros germinativos contendo 
linfócitos B, células T auxiliares 
foliculares, células dendríticas 
foliculares e macrófagos. 
Os centros germinativos nos folículos 
estão circundados por células B 
foliculares naive expressando IgM e 
IgD. Uma região chamada cúpula 
(dome) está localizada entre os 
folículos e o epitélio sobrejacente, e 
contém linfócitos B e T, DCs e 
macrófagos. Entre os folículos, estão 
as áreas parafoliculares ricas em 
células T 
 
Uma das principais vias de distribuição 
de antígeno a partir do lúmen para o 
GALT é por meio de células 
especializadas junto ao epitélio 
intestinal, chamadas células de 
micropregas (M). As células M estão 
localizadas em regiões do epitélio 
intestinal chamadas epitélio folículo-
associado (ou cúpula), que se 
sobrepõem às cúpulas das placas de 
Peyer e outras estruturas do GALT 
 
Em adição, o epitélio folículo-associado 
onde as células M estão localizadas 
exibem características distintas 
daquelas do epitélio de absorção, as 
quais promovem estreita associação 
com os antígenos microbianos 
luminais, incluindo uma escassez de 
células caliciformes secretoras de 
muco e de células de Paneth 
secretoras de defensina, bem como 
capacidade diminuída de transportar 
IgA para dentro do lúmen. 
A principal função das células M é o 
transporte transcelular de várias 
substâncias desde o lúmen intestinal, 
através da barreira epitelial e para as 
células apresentadoras de antígeno 
subjacentes. As células M captam os 
conteúdos luminais de modo eficiente 
e diversificado, realizando fagocitose 
de modo semelhante ao realizado 
pelos macrófagos, além de endocitose 
de vesículas cobertas com clatrina ou 
endocitose de fase fluída. 
Diferente dos macrófagos ou DCs, as 
células M não se engajam em um 
extensivo processamento das 
substâncias que englobam, em vez 
disso movimentam as partículas e 
moléculas através de vesículas 
endocíticas ao longo do citosol e as 
distribuem por exocitose à membrana 
basolateral para as DCs ou células B 
nas regiões de cúpula das placas de 
Peyer e folículos linfoides subjacentes 
na lâmina própria. Embora as células 
M exerçam papel importante na 
imunidade protetora aos 
microrganismos luminais, alguns 
microrganismos evoluíram para tirar 
vantagem das células M como uma 
rota de invasão através da barreira de 
mucosa 
 
Os linfonodos mesentéricos coletam 
antígenos originados na linfa a partir 
dos intestinos delgado e grosso e são 
sítios de diferenciação de linfócitos 
efetores e reguladores que retornam 
para residir na lâmina própria. Os 
linfonodos mesentéricos exercem 
algumas das funções do GALT, 
incluindo a diferenciação de células B 
em plasmócitos secretores de IgA e o 
desenvolvimento de células T 
efetoras, bem como de células T 
reguladoras. 
 
As células que se diferenciam nos 
linfonodos mesentéricos em resposta 
à invasão da parede intestinal por 
patógenos ou comensais muitas 
vezes residem na lâmina própria 
Os linfócitos efetores gerados no 
GALT e nos linfonodos mesentéricos 
são marcados com propriedades 
seletivas de homing intestinal 
dependente de receptores de 
integrina e de quimiocina, e circulam a 
partir do sangue de volta para dentro 
da lâmina própria do intestino. 
As funções do sistema imune 
gastrintestinal dependem de um 
grande número de células T e células 
secretoras de anticorpo capazes de 
responder rapidamente aos 
patógenos. Células T efetoras e 
células B secretoras de IgA adquirem, 
ambas, esse fenótipo de homing 
intestinal devido às alterações nas 
moléculas de adesão e receptores de 
quimiocinas adquiridos durante a 
ativação do linfócito no GALT ou nos 
linfonodos drenantes. 
O fenótipo de homing intestinal das 
células B produtoras de IgA e das 
células T efetoras é imprimido pelas 
DCs, por meio da ação do ácido 
retinoico durante o processo de 
ativação da célula T 
A lâmina própria contém linfócitos 
efetores, DCs e macrófagos 
difusamente distribuídos, além de ser 
o sítio da fase efetora das respostas 
imunes adaptativas gastrintestinais. 
Como discutido anteriormente, os 
linfócitos efetores gerados nas placas 
de Peyer, em outras estruturas do 
GALT e nos linfonodos mesentéricos 
voltam a residir na lâmina própria. 
Neste local, as células T podem 
responder aos patógenos invasores, e 
as células B podem secretar 
anticorpos que são transportados para 
dentro do lúmen e neutralizam 
patógenos antes que estes invadam o 
tecido. 
IMUNIDADE HUMORAL NO TRATO 
GASTRINTESTINAL 
A principal função da imunidade 
humoral no trato gastrintestinal é 
neutralizar microrganismos luminais, e 
essa função é mediada principalmente 
pela IgA produzida na lâmina própria e 
transportada ao longo do epitélio da 
mucosa para o lúmen 
Junto ao lúmen, os anticorpos se 
ligam aos microrganismos e toxinas e 
os neutralizam impedindo-os de se 
ligar às células do hospedeiro 
Várias propriedades exclusivas do 
ambiente intestinal resultam no 
desenvolvimento seletivo de células 
secretoras de IgA que permanecem 
no trato gastrintestinal ou, se 
entrarem na circulação, alojam-se de 
volta na lâmina própria dos intestinos. 
O resultado é que as células 
secretoras de IgA se acumulam de 
maneira eficiente nas proximidades do 
epitélio que irá captar a IgA secretada 
e transportá-la para dentro do lúmen. 
A abundância de plasmócitos 
intestinais produtores de IgA é devido, 
em parte, à indução seletiva da troca 
do isotipo IgA nas células B presentes 
no GALT e nos linfonodos 
mesentéricos. A troca de classe de 
IgA no intestino pode se dar por 
mecanismos T-dependentes ou T-
independentes 
Por fim, a produção de IgA pela célula 
B intestinal é, ao menos parcialmente, 
dependente de um metabólito da 
vitamina A, o ácido retinoico all-trans, 
produzido pelas células epiteliais 
intestinais e DCs do GALT, embora 
os mecanismos pelos quais o ácido 
retinoico promove a produção de IgA 
sejamdesconhecidos. O ácido 
retinoico também é importante para o 
homing das células B no intestino. 
A vitamina A é capturada pela DC e 
atinge o linfonodo, onde é processada 
por esta, e ácido retinóico é formado. 
Ele é uma molécula que age no 
linfócito B ou T, que está sendo 
ativado pela DC, e induz a expressão 
de dois receptores, relacionados às 
moléculas de adesão, as integrinas 
a4b7 e a CCR9, que reconhece o 
ligante da célula epitelial do intestino 
O Madcam e o CCL25 são expressos 
nas vênulas que drenam o intestino e 
as células epiteliais, que são os ligantes 
para os receptores previamente 
descritos, o que permite sua 
migração ao epitélio intestinal 
 
O TGF-β e o ácido retinoico são 
abundantes no GALT e nos 
linfonodos mesentéricos, em 
comparação ao observado em 
tecidos linfoides que não são de 
mucosa, como o baço e os linfonodos 
drenantes da pele, contribuindo 
amplamente para a propensão das 
células B no GALT de sofrerem troca 
para produção de IgA. 
A produção de IgA no trato 
gastrintestinal é intensificada ainda 
mais pelas propriedades seletivas de 
homing intestinal das células 
produtoras de IgA que surgem no 
GALT e nos linfonodos mesentéricos. 
Uma parte da IgA transportada ao 
longo do epitélio intestinal pode ser 
produzida por plasmócitos que se 
diferenciaram e permaneceram junto 
aos folículos do GALT subjacentes. 
No entanto, os plasmócitos secretores 
de IgA estão amplamente dispersos 
pela lâmina própria do trato 
gastrintestinal, não só nos folículos 
linfoides. 
Como já discutido, as células B 
ativadas que sofrem troca e se 
tornam células produtoras de IgA no 
GALT e linfonodos mesentéricos 
podem entrar na circulação sistêmica 
e então se alojarem de volta na 
lâmina própria intestinal, onde podem 
residir como plasmócitos. A IgA 
secretada é transportada por meio 
das células epiteliais para dentro do 
lúmen intestinal via um receptor Fc 
chamado receptor de poli-Ig 
Esse receptor é sintetizado pelas 
células epiteliais da mucosa e é 
expresso nas superfícies basal e 
lateral das células epiteliais. Sua 
produção pode ser aumentada por 
estímulos inflamatórios. 
A IgA dimérica (e a IgM pentamérica) 
secretada pelos plasmócitos na lâmina 
própria se liga ao receptor de poli-Ig 
nas células epiteliais da mucosa 
através de um domínio da cadeia J 
O complexo anticorpo-receptor é 
endocitado para dentro da célula 
epitelial e, diferente dos outros 
endossomos que tipicamente 
transitam para os lisossomos, as 
vesículas contendo receptor de poli-Ig 
são dirigidas e se fundem à 
membrana plasmática apical (luminal) 
da célula epitelial. Na superfície celular 
apical, o receptor de poli-Ig é 
proteoliticamente clivado, seus 
domínios transmembrana e 
citoplasmático são fixos à célula 
epitelial, e o domínio extracelular do 
receptor, que carrega a molécula de 
IgA, é liberado no interior do lúmen 
intestinal. Esse processo de transporte 
de IgA ao longo do epitélio é 
chamado transcitose. 
 
A parte clivada do receptor de poli-Ig, 
chamada componente secretor, 
permanece associada à IgA dimérica 
no lúmen. Acredita-se que o 
componente secretor ligado protege 
a IgA (e a IgM) contra a proteólise por 
ação das proteases bacterianas 
presentes no lúmen intestinal, e esses 
anticorpos, assim, conseguem exercer 
sua função de neutralizar 
microrganismos e toxinas nesse sítio. 
OBS: O IgA atua no lúmen, onde 
neutraliza os patógenos; não na 
lâmina própria 
OBS: Como o IgM também possui a 
cadeia J, responsável por se ligar ao 
receptor Poli-Ig, pode compensar a 
falta de IgA 
IMUNIDADE MEDIADA PELA CÉLULA 
T NO TRATO GASTRINTESTINAL 
As células T exercem papéis 
importantes na proteção contra 
patógenos microbianos junto ao 
sistema gastrintestinal e na regulação 
das respostas aos antígenos 
comensais e alimentícios. Além disso, 
as células T contribuem para as 
doenças inflamatórias no trato 
gastrintestinal. 
Como em outras partes do corpo, a 
imunidade da célula T no intestino 
envolve diferentes subpopulações de 
células T e é influenciada de vários 
modos pelas DCs apresentadoras de 
antígeno, as quais também 
pertencem a diferentes 
subpopulações. 
As células T são encontradas junto à 
camada epitelial intestinal, dispersas ao 
longo da lâmina própria e submucosa, 
bem como ao redor e no interior dos 
folículos nas placas de Peyer e outras 
estruturas do GALT. 
As células T da lâmina própria são 
principalmente CD4 + , sendo que a 
maioria tem fenótipo de células T 
efetoras ativadas ou células T de 
memória, com estas últimas exibindo 
fenótipo de células de memória 
efetoras. Muitas células T de memória 
são células residentes teciduais não 
circulantes. Lembre que essas células 
T efetoras e de memória da lâmina 
própria são geradas a partir de 
precursores naive no GALT e nos 
linfonodos mesentéricos, entram na 
circulação e, preferencialmente, 
voltam a residir na lâmina própria. 
As células T junto às placas de Peyer 
e outros folículos adjacentes ao 
epitélio intestinal são principalmente 
células T auxiliares CD4 + , incluindo 
as células T auxiliares foliculares e 
células T reguladoras. DCs e 
macrófagos são abundantes no 
sistema imune gastrintestinal e podem 
participar na estimulação das 
respostas protetoras de célula T ou 
na indução de respostas da célula T 
reguladoras que suprimem a 
imunidade aos antígenos ingeridos e 
organismos comensais. 
Na lâmina própria, as DCs captam e 
processam antígenos proteicos 
oriundos de microrganismos que 
atravessam a barreira epitelial, e 
transportam os antígenos via linfáticos 
para os linfonodos mesentéricos 
No interior dos linfonodos 
mesentéricos, as DCs apresentam os 
antígenos proteicos processados para 
as células T naive e induzem a 
diferenciação dessas células T em 
células efetoras Th1, Th2 ou Th17, ou 
ainda em células Treg FoxP3 + . 
No trato gastrintestinal, diferentes 
subpopulações de células T CD4 + 
efetoras são induzidas por e contra 
diferentes espécies microbianas 
 
CÉLULAS TH17 
As células Th17 parecem exercer 
papel especial na manutenção da 
função da barreira epitelial da mucosa, 
devido às duas citocinas assinatura 
que produzem, IL-17 e IL-22. 
Os receptores para essas duas 
citocinas são expressos nas células 
epiteliais intestinais, e ambos induzem 
a expressão de proteínas importantes 
para a função de barreira, como as 
mucinas e βdefensinas, que protegem 
as células epiteliais contra a lesão 
induzida por microrganismos 
 
CÉLULAS TH2 
As infecções intestinais por helmintos 
induzem fortes respostas Th2, as 
quais são efetivas na eliminação dos 
vermes porque as citocinas Th2 IL-4 
e IL-13 cooperam na intensificação das 
secreções de fluidos e muco, bem 
como na indução da contração da 
musculatura lisa e motilidade intestinal. 
O IgE, aqui presente, é importante às 
respostas de hipersensibilidade 
 
CÉLULAS TH1 
Essas células estão relativamente 
dispersas na lâmina própria sadia, em 
comparação às células Th17 ou Th2, 
mas aumentam numericamente no 
contexto da EI e podem contribuir 
para a patogênese desse distúrbio 
REGULAÇÃO DA IMUNIDADE NO 
TRATO GASTRINTESTINAL POR 
CÉLULAS T REGULADORAS E 
CITOCINAS 
As células T reguladoras são 
abundantes no GALT e previnem 
reações inflamatórias contra 
microrganismos comensais intestinais 
O TLR5, expresso na superfície 
basolateral celular, dificulta o acesso 
aos TLRs e, assim, impede a resposta 
continua a tudo que tem contato 
Várias citocinas, incluindo TGF-β, IL-10 
e IL-2, exercem papéis decisivos na 
manutenção da homeostase do 
sistema imune intestinal, e as 
deficiências dessas citocinas ou de 
seus receptores resultam em 
inflamação intestinal patológica 
O PAPEL DO MICROBIOMA 
COMENSAL NA 
IMUNORREGULAÇÃO 
O microbioma intestinal humano inclui 
todas bactérias comensais que 
normalmente residem nos intestinos 
Os seres humanos e seus 
microbiomasintestinais coevoluíram 
mecanismos para o benefício mútuo, 
incluindo mecanismos para defesa 
contra a invasão por esses 
organismos aliados a mecanismos para 
manutenção do equilíbrio por meio da 
minimização de respostas imunes pró- 
-inflamatórias desnecessárias a 
organismos comensais. 
Uma consequência dessa coevolução 
é uma profunda influência no 
microbioma sobre o sistema imune. O 
microbioma muda com a idade, dieta 
e doença, sendo que estudos 
experimentais indicam que essas 
alterações exercem impacto sobre a 
função imune localmente no intestino, 
e também sistemicamente. 
Os organismos comensais nos 
intestinos são requeridos e regulam as 
respostas imunes inatas no intestino e 
também influenciam a imunidade inata. 
As bactérias comensais são 
necessárias para a proliferação e o 
reparo da barreira epitelial intestinal 
após a lesão, um efeito mediado pelos 
PAMPs da parede celular bacteriana e 
pelos TLRs aos quais se ligam nas 
células epiteliais. A microflora intestinal 
estimula a expressão de mucinas e 
moléculas antimicrobianas (incluindo 
defensinas e a lectina tipo C REGIIIγ) 
que previne a colonização bacteriana. 
Em adição, produtos de bactérias 
comensais presentes no intestino 
influenciam o modo como neutrófilos 
circulantes e macrófagos atuam 
sistemicamente. 
Os organismos comensais intestinais 
influenciam as respostas imunes 
adaptativas local e sistêmica. 
Os antígenos bacterianos comensais 
ativam respostas de IgA específica ao 
induzirem a expressão do fator 
ativador de célula B (BAFF), APRIL e 
ácido retinoico, que são fatores de 
troca de IgA requeridos para a troca 
de classe T-dependente e T-
independente de IgA na célula B. 
 
CÉLULA NÃO RESPONSIVA X 
ANÉRGICA 
A não responsiva não responde por 
algum defeito e a anérgica está 
presente em respostas imunes e são 
tão ativadas que se cansam, de 
maneira que param de responder 
àquele antígeno como forma de 
controle contra uma resposta 
exacerbada 
HIPÓTESE DA HIGIENE 
As doenças alérgicas são muito 
frequentes nas sociedades modernas 
e a prevalência ainda tem vindo a 
aumentar nas últimas décadas. A 
hipótese da higiene sugere que este 
aumento seja uma consequência da 
diminuição do estímulo infeccioso 
providenciado ao sistema imunológico. 
Assim, a resposta imune progressiva 
permite a criação de uma tolerância 
 
DOENÇAS RELACIONADAS COM 
RESPOSTAS IMUNES NO 
INTESTINO 
ENTEROPATIA INFLAMATÓRIA 
A EI consiste em um grupo 
heterogêneo de distúrbios 
caracterizados por inflamação 
remitente crônica no intestino delgado 
ou grosso, a qual é provavelmente 
resultado de respostas 
inadequadamente reguladas a 
bactérias comensais. Os dois tipos 
principais de EI são a doença de 
Crohn, que pode afetar toda a 
espessura da parede em qualquer 
parte do trato gastrintestinal, contudo 
mais frequentemente envolve o íleo 
terminal; e a colite ulcerativa, que é 
restrita à mucosa colônica. Os 
sintomas incluem dor abdominal, 
vômito, diarreia e perda de peso. Os 
tratamentos incluem vários fármacos 
anti-inflamatórios, como sulfassalazina, 
corticosteroides, antagonistas de TNF 
e antimetabólitos. 
É sugerido que esses distúrbios 
resultam de defeitos na regulação das 
respostas imunes a organismos 
comensais no intestino em indivíduos 
geneticamente suscetíveis 
Algumas anormalidades imunológicas 
podem contribuir para o 
desenvolvimento de EI. 
I: Defeitos na imunidade inata aos 
comensais intestinais. 
II: Respostas Th17 e Th1 anormais 
III: Função defeituosa de células T 
reguladoras 
IV: Os polimorfismos de genes 
associados à macroautofagia e à 
resposta de proteína não dobrada ao 
estresse do retículo endoplasmático 
constituem fatores de risco de 
enteropatia inflamatória 
 
DOENÇA CELÍACA 
A doença celíaca (enteropatia glúten-
sensível ou espru não tropical) é uma 
doença inflamatória da mucosa do 
intestino delgado causada por 
respostas imunes dirigidas contra as 
proteínas do glúten ingeridas 
presentes no trigo e em outros grãos. 
A doença celíaca é caracterizada pela 
inflamação crônica na mucosa do 
intestino delgado, levando à atrofia dos 
vilos, má absorção e várias 
deficiências nutricionais que levam a 
manifestações extraintestinais. 
A doença é tratada com dietas 
restritas a alimentos isentos de glúten. 
Os pacientes produzem anticorpos 
IgA e IgG específicos para o glúten, 
bem como autoanticorpos específicos 
para transglutaminase 2A, uma 
enzima que modifica a gliadina, 
proteína do glúten. 
Acredita-se que esses autoanticorpos 
surjam quando células B específicas 
para transglutaminase endocitam a 
transglutaminase do hospedeiro 
covalentemente ligada à gliadina, e as 
células B apresentam peptídeos de 
gliadina para células T auxiliares, as 
quais então ajudam na resposta de 
anticorpos anti-transglutaminase 
Defeitos no MHC tem haver com a 
susceptibilidade à doença 
 
OUTRAS DOENÇAS 
As alergias alimentares são causadas 
por respostas Th2 a numerosas 
proteínas alimentares e causam 
reações inflamatórias agudas 
localmente, no intestino, e também ao 
nível sistêmico, mediante ingesta 
dessas proteínas 
No caso das alergias alimentares, os 
antígenos ambientais são ingeridos e 
há uma falha da imunotolerância 
adaptativa a esses antígenos. Os 
anticorpos antialérgeno se ligam aos 
receptores Fc presentes em 
mastócitos e a exposição 
subsequente ao alérgeno irá causar a 
ligação cruzada de receptores Fc, 
ativação de mastócitos e liberação de 
potentes aminas pró-inflamatórias e 
mediadores lipídicos, bem como de 
citocinas. 
Existem mastócitos em abundância na 
lâmina própria intestinal. Portanto, a 
ingesta de um alérgeno alimentar por 
um indivíduo que tenha montado 
previamente uma resposta Th2 e de 
IgE contra esse alérgeno irá deflagrar 
a ativação dos mastócitos com suas 
consequências patológicas. As citocinas 
produzidas pelas células Th2 também 
estimulam diretamente o peristaltismo 
e podem desencadear sintomas de 
alergias alimentares até mesmo sem 
participação de IgE. 
Essas reações podem causar sintomas 
gastrintestinais, como náusea, vômitos, 
diarreia e dor abdominal, porém o 
alérgeno pode ser absorvido no 
sangue e acabar ativando mastócitos 
em muitos tecidos diferentes, 
produzindo manifestações sistêmicas. 
Ainda, respostas imunes prolongadas a 
microrganismos gastrintestinais podem 
levar ao surgimento de tumores no 
trato gastrintestinal.