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PTC 16/2013 PREVENÇÃO DA DEMÊNCIA Brasília – DF Maio/2013 2 PREVENÇÃO DA DEMÊNCIA Belo Horizonte Dezembro/2012 3 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS PREVENÇÃO DA DEMÊNCIA Belo Horizonte Dezembro/2012 4 Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). Informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852 CEP: 70058-900 Brasília – DF Tel.: (61) 3315-3633 E-mail: ats.decit@saude.gov.br rebrats@saude.gov.br Home Page: http://www.saude.gov.br/rebrats Elaboração: Revisão Técnica: Estevão Alves Valle Carlos Faria Santos Amaral Médico MSc NATS HC/UFMG NATS HC/UFMG Bibliotecária Mariana Ribeiro Fernandes nats@hc.ufmg.br Fone: 31-3409-9988 Alameda Alfredo Balena, 110 Santa Efigênia, Belo Horizonte, CEP 30130100 5 DECLARAÇÃO DE POSSÍVEIS CONFLITOS DE INTERESSE Nenhum dos autores ou revisores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possam ser caracterizados como conflito. 6 RESUMO EXECUTIVO Contexto: A demência é uma relevante preocupação em saúde pública, à medida que o envelhecimento populacional se torna um fenômeno global. São várias suas causas, mas todas com grande impacto na qualidade de vida dos indivíduos e de suas famílias, evolução progressiva e resposta aos tratamentos ainda muito limitada. É por isso que esforços para se encontrar medidas preventivas eficazes têm grande importância, não só no Brasil, mas em escala mundial. Intensidade das Recomendações: Ai Tecnologias: atividade física aeróbica, treinamento cognitivo, vitaminas, gingko biloba, ácidos graxos ômega 3, procaína, estatinas, ácido acetilsalicílico, anti- inflamatórios não esteroides, reposição hormonal em mulheres pós-menopausadas, deiidroepiandrosterona, medicamentos anti-hipertensivos e tratamento intensivo do diabetes mellitus tipo 2. Caracterização das tecnologias: as tecnologias empregadas para possível prevenção de demência procuram atuar, sobretudo, nos seguintes mecanismos fisiopatológicos: redução do estresse oxidativo cerebral, redução do processo inflamatório sistêmico e encefálico, atenuação de fatores de risco cardiovasculares e estimulação dos circuitos cognitivos. As estratégias variam desde o uso regular de medicações, emprego de suplementos vitamínicos e dietéticos, até a prática de atividades físicas e de exercícios de estimulação da cognição. Questão a ser respondida: O emprego de alguma(s) medida(s) não farmacológica(s) e/ou farmacológica(s) diminui a incidência de quadros demenciais e/ou o declínio cognitivo em idosos? Busca e avaliação da qualidade da evidência: Para avaliar a eficácia e efetividade das medidas disponíveis para prevenção do declínio cognitivo em idosos e redução da incidência de demência, foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Lilacs (via Bireme) e Embase. Principais resultados dos estudos selecionados: Foram encontrados sobre o tema 14 revisões sistemáticas e 13 ensaios clínicos randomizados (não cobertos nas revisões mencionadas existentes), até a presente data. Em geral, os estudos têm grandes limitações metodológicas, o que compromete a recomendação de qualquer uma das medidas preventivas. Somente é possível fazer recomendação fraca de atividades físicas aeróbicas e tratamento anti-hipertensivo em idosos com hipertensão arterial sistêmica. Mais estudos são necessários para se ratificar essa recomendação, avaliar definitivamente as demais e identificar possíveis medidas adicionais de prevenção da demência. Recomendações: ( X ) Recomendação fraca a favor das tecnologias: Medicamentos anti-hipertensivos em indivíduos hipertensos; Atividades físicas aeróbicas ( X ) Recomendação fraca contra as tecnologias: treinamento cognitivo; vitaminas; deiidroepiandrosterona; ácido acetil salicílico, estatinas, gingko biloba e ácidos graxos ômega 3. ( X ) Recomendação forte contra as tecnologias: procaína, tratamento intensivo do diabetes, hormônios (estrógeno com ou sem progesterona, anti-inflamatórios não esteroides. i Representa revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, que traduz boa intensidade de recomendação, baseada na tabela de nível de evidência do Oxford Centre for Evidence Based Medicine: http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/texto_introdutorio.pdf 7 SUMÁRIO CONTEXTO ....................................................................................................... 8 PERGUNTA ....................................................................................................... 9 INTRODUÇÃO ................................................................................................. 10 Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais .......................................... 10 Desafios na avaliação de tecnologias relacionadas à prevenção da demência 11 DESCRIÇÃO DAS TECNOLOGIAS A SEREM AVALIADAS ........................... 12 BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA ........................................... 12 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS ............................... 13 AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA ............................................... 15 INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS ......................................................... 31 RECOMENDAÇÕES DE AGÊNCIAS INTERNACIONAIS DE ATS ................. 37 RECOMENDAÇÕES ........................................................................................ 37 REFERÊNCIAS ................................................................................................ 38 8 CONTEXTO Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pelo NATS HC da UFMG, por solicitação da Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS). Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação. 9 PERGUNTA O objetivo deste Parecer Técnico-Científico (PTC) é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre as medidas não farmacológicas e farmacológicas eficazes para a prevenção de demências. Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se apresentada no quadro 1: Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC População Indivíduos com 60 ou mais anos de idade, sem déficit cognitivo prévio Intervenções Medidas farmacológicas e não farmacológicas Comparação Placebo ou conduta expectante/usual Parâmetros Eficácia e efetividade Desfechos (resultados emsaúde) Incidência de demência; redução do declínio cognitivo Pergunta: O emprego de alguma(s) medida(s) não farmacológica(s) e/ou farmacológica(s) diminui a incidência de quadros demenciais e/ou o declínio cognitivo em idosos? 10 INTRODUÇÃO Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais A demência é uma relevante preocupação em saúde pública à medida que o envelhecimento populacional se torna um fenômeno global.1 Pode ser definida como a condição neurológica de comprometimento de múltiplos domínios cognitivos, sobretudo da memória, associado à perda funcional para atividades da vida diária. Existem várias causas de demência, mas a principal delas é a doença de Alzheimer (DA).2 Outras causas frequentes são a demência vascular, a demência por corpos de Lewy, a demência associada à doença de Parkinson e a demência fronto-temporal. Cada qual tem componentes clínicos, fisiopatológicos e terapêuticos distintos, mas de forma geral, têm grande impacto na qualidade de vida dos indivíduos e de suas famílias, evolução progressiva e resposta aos tratamentos ainda muito limitada. É por isso que esforços no sentido de se encontrar medidas preventivas eficazes têm grande relevância, não só no Brasil, mas em escala mundial. Em nosso meio, observa-se um acelerado aumento do contingente de idosos. Em 1950, havia cerca de dois milhões de brasileiros com idade superior a 60 anos, cerca de 4% da população. Em apenas 50 anos, os idosos passaram a representar 8,6% da população, ou seja, um contingente de mais de 14 milhões de brasileiros3. A faixa etária que mais cresce no Brasil é a de adultos com 80 ou mais anos de idade. A consequência positiva é o aumento da expectativa de vida do brasileiro. Por outro lado, a transição demográfica é acompanhada da transição epidemiológica, com grande sobrecarga das doenças crônicas não- transmissíveis, dentre as quais a demência tem grande impacto. Em 2010, estimava-se que mais de 35 milhões de pessoas tinham o diagnóstico de DA no mundo.1,2,4 Espera-se que esse número chegue a 65 milhões no ano 2030. A incidência de demência, descrita na literatura, é de 34,2 por 100.000 pessoas-ano e da DA, de 5 a 8 por 1000 pessoas-ano. Nos Estados Unidos, 10 a 14% das pessoas com mais de 65 anos têm o diagnóstico de algum quadro demencial. O risco de DA dobra a cada cinco anos a partir dos 65 anos. Acima de 80 anos, um em cada três idosos tem 11 chance de desenvolver demência. Em vários estudos, observam-se mais mulheres do que homens com demência (risco cumulativo de 17% vs 9%, respectivamente), provavelmente pela maior longevidade no sexo feminino. Outros fatores de risco bem definidos na literatura são o número reduzido de anos de educação e o baixo nível socioeconômico.1,2,4,5 Recente revisão sistemática sobre de demência no Brasil apontou prevalências de 5,1 a 19%, a partir dos estudos com melhor qualidade metodológica.6 São, portanto, entre 700 mil e 2,7 milhões de brasileiros com suas famílias enfrentando as consequências dessa condição neurológica devastadora. Desafios na avaliação de tecnologias relacionadas à prevenção da demência A pesquisa de tecnologias para prevenção de demência tem grandes desafios. O primeiro deles é definir que tipo de prevenção será avaliado. Tipicamente em medicina preventiva utilizam-se os termos prevenção primária, secundária e terciária.7 A prevenção primária refere-se aos esforços terapêuticos que visam a evitar o surgimento da doença. A prevenção secundária tem por objetivo deter a progressão ou reduzir os sintomas iniciais de uma doença, uma vez que seu processo já tenha se iniciado. A prevenção terciária busca fundamentalmente aliviar sintomas estabelecidos, promover sempre que possível a reabilitação de danos instalados e melhorar a qualidade de vida. Nesse último caso, muitas vezes, não há qualquer interferência no mecanismo fisiopatológico, embora não deixe de ser parte relevante do cuidado em saúde. O foco da presente análise será a avaliação de medidas de prevenção primária e secundária8 – as de prevenção terciária de demência não serão abordadas. Outro ponto relevante é compreender a demência como uma síndrome, que tem vários substratos patológicos, muitas vezes sobrepostos. Uma mesma medida preventiva pode ser benéfica, em certas doenças, ter nenhum efeito ou mesmo ser deletéria em outra. A seleção da população exposta às intervenções, com definição precisa dos critérios de entrada, é crucial para se determinar a efetividade da intervenção.9 12 Vale também considerar que, em relação às doenças neurodegenerativas, não há marcadores diagnósticos bem definidos em fases pré-clínicas. Determinar quando deve ser iniciada e por quanto tempo o indivíduo deve ser exposto à intervenção interfere fundamentalmente nos desfechos.9 Há autores que pregam que qualquer medida preventiva das demências só teria sentido se iniciada precocemente na fase adulta e não apenas poucos anos antes do surgimento dos sintomas.1 Isso quer dizer que todo estudo de prevenção da demência tende a incorrer em erros do tipo 2 ou beta e a interpretação desses estudos requer atenção a esse pormenor. Finalmente, não há consenso sobre qual o melhor método para a avaliação da cognição de idosos saudáveis.11 É por isso que cada estudo de prevenção das demências emprega um método distinto de avaliação e há revisões sistemáticas que chegam a comparar dezenas de métodos distintos. Não há, muitas vezes, como se agrupar os resultados e essa limitação metodológica compromete sobremaneira a sua interpretação. DESCRIÇÃO DAS TECNOLOGIAS A SEREM AVALIADAS A descrição das tecnologias avaliadas está nas seções que seguem. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Embase, Lilacs e CRD. Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontradas, selecionadas e disponíveis estão apresentados na tabela 1. Foram incluídos artigos com publicação até novembro de 2012 e não houve restrição de idioma. 13 TABELA 1. Pesquisa em bases de dados eletrônicas Base Termos Resultados Referências selecionadas Referências utilizadas The Cochrane Library (via Bireme) “dementia and prevention” 225 17 14 Medline (via Pubmed) "("dementia"[MeSH Terms] OR "dementia"[All Fields] OR "alzheimer disease"[MeSH Terms] OR ("alzheimer"[All Fields] AND "disease"[All Fields]) OR "alzheimer disease"[All Fields]) AND ("prevention and control"[Subheading] OR ("prevention"[All Fields] AND "control"[All Fields]) OR "prevention and control"[All Fields] OR "prevention"[All Fields]) AND (systematic[sb] OR Meta-Analysis[ptyp]) 355 72 27 Embase 'dementia'/exp AND 'prevention'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND [aged]/lim AND [humans]/lim AND [embase]/lim 106 22 1 Lilacs “dementia and prevention” 95 13 0 CRD “dementia and prevention” 11 11 3 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS Foram selecionados somente as metanálises, revisões sistemáticas e ensaios clínicos controlados que comparassem medidas de prevenção farmacológicas ou não farmacológicas da demência em idosos sem esse diagnóstico, com placebo ou conduta expectante/usual. Os desfechos deveriam avaliar evolução de medidas de desempenho cognitivo e/ou a incidência de comprometimento cognitivo e demência. Foram excluídos estudos abertos, estudos 14 observacionais,séries de casos, revisões narrativas e estudos de custo- efetividade. O fluxo de seleção pode ser visto no fluxograma 1. FLUXOGRAMA 1 – Fluxograma de seleção de estudos Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados (n = 792) Publicações selecionadas (n = 135) Publicações excluídas porque duplicadas (n = 26) Publicações excluídas com justificativas (n = 64) Estudos incluídos (n = 27 ) Artigos com textos completos, para avaliação de elegibilidade (n =45) Artigos com textos completos excluídos com justificativa (n =18) 15 AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizaram-se os modelos para avaliação da qualidade de revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados propostos por Guyatt e colaboradores. TABELA 2. avaliação da qualidade da evidência: revisões sistemáticas B a lk e t a l, 2 0 0 7 1 3 1 4 E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s A d u lt o s s e m d ia g n ó s ti c o d e d o e n ç a s n e u ro d e g e n e ra ti v a s o u p s iq u iá tr ic a s S u p le m e n ta ç ã o d e v it a m in a B 6 , v it a m in a B 1 2 e /o u á c id o f ó lic o c o m p a ra d o c o m p la c e b o . N e n h u m d e c la ra d o M a lo u f e t a l ,2 0 0 8 1 2 O it o E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s R e a liz a d a p o r d o is p e s q u is a d o re s B a s ta n te h e te ro g ê n e o : - E m q u a tr o e s tu d o s : id o s o s s a u d á v e is , re s id e n te s n a c o m u n id a d e o u e m in s ti tu iç õ e s - E m q u a tr o e s tu d o s : id o s o s c o m c o m p ro m e ti m e n to c o g n it iv o o u d e m ê n c ia - Á c id o f ó lic o 7 5 0 m c g a 1 5 m g i s o la d o - Á c id o f ó lic o a s s o c ia d o a v it a m in a B 1 2 - Á c id o f ó lic o a s s o c ia d o a v it a m in a s B 1 2 e B 6 - Á c id o f ó lic o c o m in ib id o r d e c o lin e s te ra s e C o m p a ra d o s c o m p la c e b o e , e m u m e s tu d o , c o m a s s o c ia ç ã o d e v it a m in a s C , E e á c id o a c e ti ls a lic íl ic o N e n h u m c o n fl it o d e c la ra d o W a ld e t a l, 2 0 1 0 1 7 9 E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s In d iv íd u o s c o m 4 5 o u m a is a n o s d e id a d e , s e m e v id ê n c ia d e d e m ê n c ia . S u p le m e n ta ç ã o d e á c id o f ó lic o e /o u v it a m in a s d o g ru p o B c o m p a ra d a s c o m p la c e b o N e n h u m d e c la ra d o E s tu d o N ú m e ro d e e s tu d o s in c lu íd o s Q u a li d a d e d o s e s tu d o s p ri m á ri o s A v a li a ç ã o P e rf il d o s p a rt ic ip a n te s In te rv e n ç ã o C o n fl it o s d e in te re s s e O b s e rv a ç õ e s 16 S y d e n h a m e t a l, 2 0 1 2 1 6 T rê s E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s In d iv íd u o s c o m 6 0 o u m a is a n o s , re s id e n te s n a c o m u n id a d e , s e m d é fi c it c o g n it iv o o u d e m ê n c ia d ia g n o s ti c a d a S u p le m e n ta ç ã o c o m á c id o s g ra x o s ô m e g a 3 o u e m p re g o d e a lim e n to s d e a lt o te o r d o e le m e n to c o m p a ra d a s c o m p la c e b o o u d ie ta u s u a l N e n h u m d e c la ra d o M c G u in e s s e t a l, 2 0 0 9 1 4 D o is E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s . R e a liz a d a p o r d o is p e s q u is a d o re s In d iv íd u o s d e 4 0 a 8 2 a n o s , in c lu in d o a q u e le s c o m a lt o ri s c o d e d o e n ç a c a rd io v a s c u la r. S in v a s ta ti n a o u P ra v a s ta ti n a c o m p a ra d a s c o m p la c e b o N e n h u m c o n fl it o d e c la ra d o M c G u in e s s e t a l, 2 0 0 9 1 5 Q u a tr o E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , du p lo s c e g o s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s In d iv íd u o s c o m 6 5 o u m a is a n o s , s e m d o e n ç a c e re b ro v a s c u la r, p o rt a d o re s d e h ip e rt e n s ã o a rt e ri a l s is tê m ic a M e d id a s fa rm a c o ló g ic a s e n ã o fa rm a c o ló g ic a s d e tr a ta m e n to d a h ip e rt e n s ã o a rt e ri a l s is tê m ic a c o m p a ra d a s c o m p la c e b o N e n h u m d e c la ra d o L e th a b y e t a l, 2 0 0 8 2 1 1 6 E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s A m a io ri a i n c lu iu m u lh e re s e m p ó s - m e n o p a u s a c o m 6 0 o u m a is a n o s s e m d e m ê n c ia . U m e s tu d o i n c lu iu m u lh e re s a d u lt a s , a p a rt ir d e 2 9 a n o s . E s tr ó g e n o o u e s tr ó g e n o c o m b in a d o c o m p ro g e s tá g e n o c o m p a ra d o s c o m p la c e b o N e n h u m d e c la ra d o E s tu d o N ú m e ro d e e s tu d o s in c lu íd o s Q u a li d a d e d o s e s tu d o s p ri m á ri o s A v a li a ç ã o P e rf il d o s p a rt ic ip a n te s In te rv e n ç ã o C o n fl it o s d e in te re s s e O b s e rv a ç õ e s 17 M a rj o ri b a n k s e t a l 2 0 1 2 2 0 2 3 E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s M u lh e re s e m p e ri m e n o p a u s a o u p ó s -m e n o p a u s a E s tr ó g e n o o u e s tr ó g e n o c o m b in a d o c o m p ro g e s tá g e n o c o m p a ra d o s c o m p la c e b o a d m in is tr a d o s p o r v ia o ra l, tr a n s d é rm ic a , s u b c u tâ n e a , in tr a n a s a l p o r 1 2 o u m a is m e s e s N e n h u m d e c la ra d o S e is e s tu d o s a v a lia ra m e s p e c if ic a m e n te d e s fe c h o s re la c io n a d o s à c o g n iç ã o . V a le n z u e la e t a l 2 0 0 9 1 9 S e te E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , c e g o s p a ra o s p e s q u is a d o re s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s In d iv íd u o s s a u d á v e is c o m 5 0 o u m a is a n o s d e i d a d e P ro g ra m a s d e tr e in a m e n to c o g n it iv o c o m p a ra d o s c o m c o n d u ta e x p e c ta n te N e n h u m d e c la ra d o G ri m le y e t a l, 2 0 0 9 1 8 S e is E s tu d o s i n c lu íd o s e ra m e n s a io s c lí n ic o s ra n d o m iz a d o s , d u p lo c e g o s D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s In d iv íd u o s c o m 4 0 o u m a is a n o s d e id a d e , s e m d é fi c it c o g n it iv o p ré - e x is te n te . D e iid ro e p ia n d ro s te ro n a ( D H E A ) c o m p a ra d o c o m p la c e b o N e n h u m d e c la ra d o G a te s e t a l, 2 0 1 1 2 5 D e z F o ra m i n c lu íd o s e s tu d o s s e m ra n d o m iz a ç ã o D o is r e v is o re s in d e p e n d e n te s In d iv íd u o s c o m 5 5 o u m a is a n o s c o m c o m p ro m e ti m e n to c o g n it iv o l e v e T re in a m e n to c o g n it iv o c o m p a ra d o c o m n e n h u m a in te rv e n ç ã o N e n h u m d e c la ra d o E s tu d o N ú m e ro d e e s tu d o s in c lu íd o s Q u a li d a d e d o s e s tu d o s p ri m á ri o s A v a li a ç ã o P e rf il d o s p a rt ic ip a n te s In te rv e n ç ã o C o n fl it o s d e in te re s s e O b s e rv a ç õ e s 18 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS TABELA 3- Resultados Estudos Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados McGuiness et al, 2009 14 Revisão sistemática Indivíduos entre 40 e 82 anos, incluindo aqueles com alto risco de doença cardiovascular INTERVENÇÃO: Sinvastatina ou Pravastatina comparadas com placebo. Foram randomizados 26340 participantes Primário: mortalidade Secundários: mortalidade por doenças cardiovasculares, doença coronária e acidente vascular cerebral Incidência de demência ou desempenho em diferentes testes neuropsicológicos (entrevista telefônica para status cognitivo (em um estudo), aprendizado de figuras e palavras,miniexame do estado mental, teste de letras e números, teste stroop (em outro estudo) Tempo médio de seguimento: 3,2 a 5 anos; análise por intenção de tratar OR para incidência de demência = 1,00 (IC 95% 0,61-1,65; p = NS) Não se encontrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos tratado e controle em nenhum dos testes de avaliação cognitiva. Malouf et al 2008 12 Revisão sistemática - Em quatro estudos: idosos saudáveis, residentes na comunidade ou em instituições - Em quatro estudos: idosos com comprometimento cognitivo ou demência INTERVENÇÃO: - Ácido fólico 750 µg a 15mg isolado ou Ácido fólico associado a vitamina B12 ou- Ácido fólico associado a vitaminas B12 e B6 ou Ácido fólico com inibidor de colinesterase CONTROLE: placebo e, em um estudo, com associação de vitaminas C, E e ácido acetilsalicílico PRINCIPAL: Diferença média ponderada de testes de avaliação da cognição, antes e após a intervenção SECUNDÁRIOS: Alteração do humor, níveis séricos de homocisteína ou de folato Em geral, não se observaram diferenças nos resultados dos testes de avaliação cognitiva entre os grupos tratados e placebo, especialmente nos subgrupos de indivíduos saudáveis e com níveis normais de folato sérico. Apenas um estudo, com tempo de seguimento maior e dose de 0,8mg, evidenciou que o grupo tratado teve melhora global da cognição (diferença média ponderada = 0,05 (IC 95% 0,004 – 0, 096, p =0,033), da memória de trabalho (diferença média ponderada = 0,14 (IC 95% 0,04 – 0, 24, p = 0,006) e na velocidade de processamento (diferença média ponderada = 0,09 (IC 95% 0,02 – 0, 16, p =0,016). A associação com vitaminas do grupo B não alterou os resultados. Não foi avaliada a incidência de demência em nenhum dos estudos analisados. IC = intervalo de confiança; NS = Não significativo 19 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Wald et al, 2010 17 Metanálise 2835 indivíduos com 45 ou mais anos de idade, sem diagnóstico de demência, foram randomizados INTERVENÇÃO: Ácido fólico diário (doses de 0,2 a 15mg) associado ou não a vitaminas do grupo B (B2, B6 ou B12) CONTROLE: Placebo PRINCIPAL: Diferença média ponderada de testes de avaliação da cognição, antes e após a intervenção Tempo de seguimento: mediana de seis meses Análise por intenção de tratar. A diferença média padronizada geral nos testes de função cognitiva foi de 0,01 (IC de 95% - 0.08 - 0.10). Os resultados foram equivalentes em quatro domínios cognitivos: memória, linguagem, função executiva e velocidade de respostas. Não se observaram diferenças também em subgrupos de faixa etária, dose de ácido fólico ou tempo de tratamento. Balk et al, 2007 13 Revisão sistemática 866 adultos, sem doença neurodegenerativa ou psiquiátrica foram randomizados INTERVENÇÃO: Vitamina B12 ou vitamina B6 ou ácido fólico ou combinação de vitaminas do grupo B CONTROLE: Placebo Utilizaram-se 50 tipos diferentes de testes para se avaliar o desfecho Diferença no desempenho em testes de avaliação cognitiva intragrupos e intergrupos Três estudos com vitaminas B6 e B12 relataram não haver diferença nos desfechos cognitivos, independentemente da dose, via de administração ou subgrupo tratado Apenas um estudo, dos três avaliados, identificou benefício de reposição de ácido fólico em indivíduos com comprometimento cognitivo e baixos níveis de folato sérico na linha de base. Seis ensaios clínicos de combinação de vitamina B concluíram não haver diferenças em relação ao placebo. Em três desses, o placebo foi mais benéfico. IC = intervalo de confiança DA = Doença de Alzheimer 20 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Petersen et al, 2005 26 ECR Adultos com 55 ou mais anos de idade e critérios para comprometimento cognitivo leve 516 participantes receberam vitamina E ou placebo Para diagnóstico de demência, foram utilizadas os critérios do NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) PRINCIPAL: Desenvolvimento de DA possível ou provável SECUNDÁRIOS: Desempenho em testes de avaliação cognitiva e grau de dependência para atividades da vida diária Três anos de seguimento. Análise por intenção de tratar. Não houve diferença entre os grupos na incidência de DA, segundo análise pelo modelo de Cox (HR = 1,02; IC 95% 0,74 – 1,41; p < 0,91). Nenhuma melhora, em nenhum dos domínios cognitivos avaliados, ocorreu em nenhum grupo. Kang et al, 2006 27 ECR Mulheres com 65 ou mais anos de idade e mais de três fatores de risco cardiovasculares 2824 participantes foram randomizadas para desenho fatorial 2x2x2 Intervenção: 400 mg (600 IU) de vitamina E em dias alternados e/ou 500 mg de vitamina C diários e/ou 50 mg de β-caroteno em dias alternados Controle: placebo Utilizou-se entrevista telefônica (adaptação do mini-exame do estado mental) para avaliação da cognição PRINCIPAL: Mudança no escore global de cognição SECUNDÁRIOS: Mudança em escores específicos da cognição: memória imediata, memória recente, fluência verbal 5 anos de seguimento. Análise por intenção de tratar. Nenhum dos grupos tratados com uma das vitaminas teve desempenho global médio significativamente melhor que placebo ao longo do tempo. Nenhum dos grupos tratados com duas ou mais vitaminas teve desempenho global médio significativamente melhor que placebo ao longo do tempo. Esses resultados persistiram, mesmo excluindo mulheres com baixa adesão. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; HR = Hazard ratio; DA = Doença de Alzheimer 21 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Vellas et al, 2012 28 ECR Adultos com 70 ou mais anos de idade e queixa de alteração de memória 2854 participantes INTERVENÇÃO: 120mg de extrato padronizado de Gingko biloba (EGb761) CONTROLE: Placebo PRINCIPAL: Desenvolvimento de DA provável SECUNDÁRIOS:Mortalidade, AVC, hemorragia e doenças cardíacas Cinco anos de seguimento. A incidência de DA no grupo tratado foi de 1,2 caso por 100 pessoas-ano e 1.4 caso por 100 pessoas-ano no grupo placebo. (HR = 0,84, IC 95% 0,60-1,18; p=0,306). Eventos adversos foram equivalentes nos dois grupos. . 76 participantes que receberam Ginkgo morreram, comparados com 82 participantes no grupo placebo (HR = 0,94, IC 95% 0,69-1,28; p=0,68). Snitz et al, 2009 29 ECR Adultos com 72 a 96 anos, residentes na comunidade 3069 participantes INTERVENÇÃO: 120mg BID de extrato padronizado de Gingko biloba (EGb761) CONTROLE: Placebo Mudança dos escores do mini-exame do estado mental modificado, item da escala de avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog) Mediana de seguimento: 6,1 anos. A taxa anual de declínio dos Z escores nos testes de avaliação cognitiva não variou entre os grupos, incluindo a avaliação de cada domínio separadamente (memória, atenção, habilidade visospacial, linguagem e funções executivas). Não houve efeito significativo após ajustes por idade, sexo, raça, Educação, presença doalelo APOE E4 ou comprometimento cognitivo leve na linha de base (p >0,05). DeKosky et al, 2008 30 ECR Adultos com 75 ou mais anos, residentes na comunidade 3069 participantes INTERVENÇÃO: 120mg BID de extrato padronizado de Gingko biloba (EGb761) CONTROLE: Placebo PRINCIPAL: Incidência de demência e DA, segundo opinião de especialistas Mediana de seguimento: 6,1 anos. 523 indivíduos desenvolveram demência (92% com de DA possível ou provável ou mista com demência vascular). A incidência foi semelhante entre os grupos: 3,3 por 100 pessoas-ano no grupo que recebeu gingko e 2,9 por 100 pessoas-ano no grupo placebo. A HR para demência foi de 1,12 (IC 95% 0,94 – 1,33, com p = 0,21) e para DA 1,16 (IC 95% 0,97 – 1,39, com p = 0,11). Não se observou nenhum efeito do tratamento na evolução da demência em pacientes com algum déficit cognitivo de base. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; HR = Hazard ratio AVC = Acidente Vascular Cerebral DA = Doença de Alzheimer 22 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Dodge et al, 2008 31 ECR Adultos com 85 ou mais anos, residentes na comunidade, sem qualquer comprometimento cognitivo prévio 118 participantes INTERVENÇÃO: 120mg BID de extrato padronizado de Gingko biloba (EGb761) CONTROLE: Placebo PRINCIPAL: Declínio cognitivo aferido pela escala de CDR SECUNDÁRIOS: Declínio no teste de recuperação de dez palavras do CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease); Efeitos adversos. 42 meses de seguimento. A taxas de declínio significativo no CDR foi de 80,4 por 1000 pessoas- ano no grupo placebo e de 35,4 por 1000 pessoas-ano no grupo que recebeu gingko. Pela análise das curvas de sobrevida Kaplan-Meyer e modelo de regressão de Cox de risco proporcional, para o desfecho em questão, não se observou diferença estatística (HR = 0,43, IC 95% = 0,17- 1,08, p=0,066). Após controle por aderência à medicação, o medicamento tornou-se significativamente mais efetivo do que o placebo em reduzir a progressão do declínio cognitivo (HR = 0,32, IC 95% = 0,11-0,93, p=0,033). Foi observado número significativo de eventos cerebrais isquêmicos no grupo que recebeu o medicamento. Sydenham et al 2012 16 Revisão sistemática 4080 indivíduos foram randomizados em 3 estudos, sendo 3546 passíveis de análise ao final do seguimento INTERVENÇÃO: Suplementação de ácidos graxos ômega 3 ou dieta enriquecida com o elemento. CONTROLE: Placebo ou dieta usual Duração dos estudos foi de 6, 24 ou 40 meses. PRINCIPAL: Mudança em medidas de avaliação das funções cognitivas SECUNDÁRIOS: Efeitos adversos; aderência à suplementação em idosos. Foram utilizados para avaliação das funções cognitivas o miniexame do estado mental, teste de fluência verbal, de aprendizado de palavras e de recordação de números. Nenhum dos estudos demonstrou diferença nos grupos tratados em relação aos grupos que receberam placebo, em qualquer dos testes de avaliação cognitiva utilizados. O suplemento foi bem tolerado em idosos. A aderência foi superior a 90% naqueles que terminaram o seguimento. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; HR = Hazard ratio CDR = Escala Clinical Dementia Rating 23 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados McGuinness et al 2009 15 Revisão sistemática 15936 indivíduos hipertensos com 65 ou mais anos foram randomizados em 4 estudos INTERVENÇÃO: Medidas farmacológicas e não- farmacológicas de controle da pressão arterial CONTROLE: Placebo Duração mínima dos estudos de seis meses. Foram utilizados para avaliação das funções cognitivas o mini- exame do estado mental, CDR ou Escala de Deterioração Global (GDS – Global Deterioration Scale). Para diagnóstico de demência, foram utilizadas o Manual de Diagnóstico da American Psychiatric Association, a CID 10ª versão e os critérios do NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) PRINCIPAL: Incidência de demência e declínio cognitivo SECUNDÁRIOS: Nível ótimo de pressão arterial para prevenção de demência; classe de anti-hipertensivo mais efetiva; fatores associados à maior efetividade (idade, sexo, nível de pressão arterial, pressão de pulso, tabagismo, doenças cardíacas associadas e diabetes). A análise conjunta dos estudos não demonstrou diferença na incidência de demência no grupo tratado em relação ao grupo controle (OR = 0,89; IC 95% = 0,74 – 1,07). A redução de 11% na pressão arterial resultou em redução do risco relativo de demência em indivíduos sem evidência de doença cerebrovascular, sem alcançar significância estatística (p = 0,21). Houve evidência de benefício no grupo tratado com relação à redução dos escores do o mini-exame do estado mental (diferença ponderada de médias = 0,42; IC 95% = 0,30 – 0,53) A análise conjunta dos estudos não demonstrou diferença na incidência de eventos adversos que incorreram em saída do estudo, quando se comparou o grupo tratado com os controles (OR = 1,01; IC 95% = 0,92 – 1,11 Nenhum dos estudos incluídos teve como desfecho principal a avaliação da cognição. O principal objetivo desses era avaliar mortalidade e incidência de eventos cardiovasculares. Como os benefícios dos tratamentos foram significativos, os autores não recomendam novos estudos com placebo. Significativo percentual dos indivíduos do grupo controle já estava em uso de medicações anti-hipertensivas. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; OR = Odds ratio CDR = Escala Clinical Dementia Rating 24 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Shah et al, 2009 23 Revisão sistemática 18048 indivíduos hipertensos com 45 ou mais anos foram randomizados em cinco estudos INTERVENÇÃO: Medidas farmacológicas de controle da pressão arterial CONTROLE: Placebo Duração mínima dos estudos de seis Para diagnóstico de demência, foram utilizadas o Manual de Diagnóstico da American Psychiatric Association, a CID 10ª versão e os critérios do NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) Incidência de demência não especificada, DA ou de etiologia vascular Apenas dois dos cinco ECR tinham como desfecho principal a incidência de demência ou declínio cognitivo. Há evidências que diuréticos e inibidores da enzima conversora da angiotensina têm efeito protetor em seus usuários. Não se observou que antagonistas de canais de cálcio, beta bloquedores e bloqueadores de receptor de angiotensina II tenham o mesmo efeito. Todos os estudos apresentam limitações: populações heterogêneas, critérios diagnósticos distintos, tempo de seguimento muito variado e dose dos medicamentos também variável. Breitner et al, 2012 32 ECR 2528 indivíduos com 65 ou mais, com história familiar positiva para DA foram randomizados INTERVENÇÃO: 220mg de naproxeno BID ou celecoxib 200 mg BID CONTROLE: Placebo Duração do estudo: até quatro anos de seguimentoPRINCIPAL: Incidência de demência e DA, segundo opinião de especialistas Estudo interrompido precocemente por risco aumentado de DA nos dois grupos que utilizaram AINE A aderência foi muito baixa no estudo: 83 a 85% dos indivíduos forneceram dados pra análise, dos quais mais da metade interrompeu o uso do AINE. 7 indivíduos com demência foram incluídos, o que contaminou os resultados. HR para demência: celecoxibe vs placebo = 4,11 (IC 95% 1,30 – 13,0), naproxeno vs placebo = 3,57 ( IC 95% 1,09 – 11,7). ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; DA = Doença de Alzheimer; HR = Hazard Ratio; AINE = Anti-inflamatório não esteroidal IC = Intervalo de confiança 25 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Thal et al, 2005 33 ECR 1457 indivíduos com 65 ou mais anos e comprometimento cognitivo leve foram randomizados INTERVENÇÃO: rofecoxibe 25 mg CONTROLE: Placebo Duração do estudo: até 48 meses PRINCIPAL: Incidência de demência e DA, segundo opinião de especialistas SECUNDÁRIAS: Medidas de desempenho na Alzheimer Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS- Cog) e na Clinical Dementia Rating Houve baixa incidência de DA, mas se evidenciou risco aumentado no grupo que utilizou rofecoxibe. HR rofecoxibe vs placebo = 1,45 (IC 95% 1,09 – 1,94, p < 0,011). Autores concluem que inibidores seletivos da COX2 não parecem ser úteis na prevenção do declínio cognitivo. Lethaby et al 2008 20 Revisão sistemática 10114 mulheres em pós-menopausa em sua maioria com 60 ou mais anos foram randomizados em 16 estudos INTERVENÇÃO: Estrógenos com ou sem progestágeno associado. Os tipos, modos de administração e doses variaram amplamente. CONTROLE: Placebo Duração mínima dos estudos de doze meses. PRINCIPAL: Desempenho em testes de avaliação cognitiva. Foram utilizados diversos testes de avaliação cognitiva, sendo possível categorizá-los nos seguintes domínios: memória verbal, memória visual, velocidade de processamento, função executiva e motora fina. Testes de avaliação global da cognição, como o miniexame do estado mental, também foram empregados. SECUNDÁRIOS: Incidência de comprometimento cognitivo leve. Para diagnóstico de comprometimento cognitivo leve foi utilizado o Manual de Diagnóstico da American Psychiatric Association IV versão e baixos escores na avaliação do CERAD Tempo médio de seguimento: cinco anos Apenas dois estudos realizaram análise de intenção para tratar. Não se observou diferença entre o grupo tratado e placebo nos escores de avaliação global da cognição, mesmo após avaliação seriada ao longo do tempo de seguimento. Houve evidência de que hormônios combinados poderiam ter efeito deletério em memória verbal e discreta melhora na memória visual. Não foi possível determinar que subgrupos de mulheres poderiam se beneficiar do tratamento, bem como qual subtipo de hormônio seria mais eficaz. Fatores como idade, tipo de menopausa, via de administração e dose não puderam ser adequadamente avaliados quanto ao seu impacto nos resultados. Não houve diferença na incidência de comprometimento cognitivo leve entre os grupos. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; DA = Doença de Alzheimer; COX -2 = cicloxigenase 2 26 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Marjoribanks et al 2012 20 Revisão sistemática 15438 mulheres em peri ou pós- menopausa em sua maioria com 60 ou mais anos foram randomizados em 6 estudos INTERVENÇÃO: Estrógenos com ou sem progestágeno associado. Os tipos, modos de administração e doses variaram amplamente. CONTROLE: Placebo Duração mínima dos estudos de doze meses. Com relação aos desfechos cognitivos, foram avaliados: - mudança em testes globais de avaliação cognitiva (mini- exame do estado mental modificado) - mudanças em teste de memória verbal - incidência de comprometimento cognitivo leve -incidência de demência provável Tempo médio de seguimento: cinco anos Apenas dois estudos realizaram análise de intenção para tratar. Não se observou diferença entre o grupo tratado e placebo nos escores de avaliação global da cognição. Um dos estudos, com mais de 7 mil mulheres, evidenciou que declínios acentuados na cognição foram mais frequentes no grupo que utilizou hormônios combinados (RR = 1,38 (IC 95% 1,08 – 1,75). Um dos estudos, com mais de 4 mil mulheres, evidenciou que a incidência de demência provável foi mais frequente no grupo que utilizou hormônios combinados (RR = 1,97 (IC 95% 1,16 – 3,33). Price et al, 2008 34 ECR 3350 indivíduos com 50 ou mais anos, com risco cardiovascular moderadamente aumentado foram randomizados INTERVENÇÃO: ácido acetilsalicílico 100 mg MID CONTROLE: Placebo Duração do estudo: Cinco Anos Avaliação cognitiva: testes de memória, função executiva, flexibilidade mental, velocidade de processamento de informações, agrupados em um escore geral. Primários: Mortalidade e incidência de doenças cardiovasculares. Secundários: Desempenho em bateria de testes neuropsicológicos Análise por intenção de tratar. Não se observou diferença entre o grupo tratado e placebo na mediana dos escores de avaliação geral (OR = 0,91, IC 95% 0,79 – 1,05; P=0.20), nem em qualquer dos domínios cognitivos individualmente avaliados. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; RR = risco relativo; CERAD = Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease 27 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Kang et al, 2007 35 ECR 6377 mulheres com 65 ou mais anos foram randomizadas INTERVENÇÃO: ácido acetilsalicílico 100 mg em dias alternados CONTROLE: Placebo Avaliação cognitiva telefônica: testes de memória verbal, fluência verbal e geral. Os resultados foram agrupados em um escore geral. Com relação aos desfechos cognitivos, foram avaliados: Desfecho primário: mudança em testes globais de avaliação cognitiva Desfecho secundário: mudanças em teste de memória verbal Estudo de coorte que só incluiu profissionais de saúde do sexo feminino Média de seguimento = 9,6 anos A média de declínio do escore cognitivo foi similar entre os grupos (diferença média = 0,01, IC = -0,02 – 0,04). O risco de declínio acentuado (pior decil de declínio) também foi equivalente. Os achados foram semelhantes para a avaliação de memória verbal. Observou-se um risco 20% menor no grupo tratado em relação aos testes de fluência verbal. Valenzuela et al, 2009 19 Revisão sistemática 3194 indivíduos com 65 ou mais anos foram randomizados INTERVENÇÃO: programas de treinamento cognitivo por período mínimo de três meses CONTROLE: Conduta expectante Avaliação cognitiva pré e pós intervenção, agrupada em diferenças de médias ponderadas. Avaliação cognitiva pré e pós intervenção, agrupada em diferenças de médias ponderadas. Qualidade dos estudos em geral baixa. O desempenho dos grupos submetidos a treinamento cognitivo foi significativamente superior do que nos grupos controle (diferença média ponderada = 1,07, IC = 0,32 – 1,83, p=0,006). ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego;IC = intervalo de confiança; OR = Odds ratio 28 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Willis et al, 2006 36 ECR 2832 indivíduos com 65 ou mais anos e independência para atividades da vida diária foram randomizados INTERVENÇÃO: Dez sessões de treinamento de um dos tipos de treinamento cognitivo: memória verbal, raciocínio indutivo ou velocidade de processamento (cinco a seis semanas de duração); “repique” do treinamento em uma amostra, um a três anos após o primeiro treinamento. CONTROLE: Indivíduos não tiveram nenhum contato com os pesquisadores Desfecho primário: independência para atividades instrumentais da vida diária (AVDI´s) Secundários: medidas de desempenho cognitivo verbal, de raciocínio e velocidade de processamento. 89% dos participantes completaram pelo menos oito sessões Houve perda de seguimento de 11% até o segundo ano e 36% até o 5º ano. Cada grupo submetido aos diferentes tipos de treinamento cognitivo melhorou modestamente sua performance nos testes, mesmo após anos de seguimento (memória: tamanho do efeito = 0,17, p <0,001; raciocínio = 0,26, p < 0,001; velocidade de processamento = 0,87, p < 0,001). Os resultados persistiram até o quinto anos de seguimento. Participantes do grupo de treinamentos de raciocínio tiveram menor declínio de AVDI´s a partir do segundo ano, efeito que persistiu em longo prazo. Esse efeito não foi visto nos outros tipos de treinamento. Grimley et al, 2009 18 Revisão sistemática 571 indivíduos com 40 ou mais anos foram randomizados A duração do tratamento variou de três a 24 meses. INTERVENÇÃO: 50mg/dia de DHEA CONTROLE: Placebo Desempenho em testes de avaliação cognitiva. Avaliação cognitiva pré e pós medicação, agrupada em diferenças ponderadas de médias. Vários métodos foram empregados, avaliando sobretudo memória verbal, memória visual, mini-exame do estado mental modificado, recordação de dígitos, entre outros. Qualidade dos estudos em geral baixa. Apenas um estudo utilizou análise por intenção de tratar. O desempenho dos grupos submetidos a tratamento não diferiu significativamente dos grupos que receberam placebo. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; VO 2 = consumo máximo de oxigênio DHEA = deiidroepiandrosterona 29 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Gates et al , 2011 25 Revisão sistemática 305 indivíduos com 55 ou mais anos e comprometimento cognitivo leve foram submetidos a programas de treinamento cognitivo e de memória. Somente cinco de dez estudos foram randomizados. Desempenho em testes de avaliação cognitiva. Devido à grande heterogeneidade das intervenções e da avaliação dos desfechos, não foi possível agrupar os resultados. Efeitos moderados no desempenho em testes de memória foram observados em sete estudos. Exercícios cognitivos (efeitos que variaram de 0,10 a 1,21) tiveram maior impacto que treinos de memória (efeitos de 0,88 a -1,18). Todos os estudos tiveram amostras pequenas, baixo poder, definição imprecisa dos desfechos e medidas de avaliação dos resultados distintas. Angevaren et al, 2008 24 Revisão sistemática Indivíduos com 55 ou mais anos, sem déficit cognitivo prévio foram randomizados. Intervenção: qualquer programa estruturado de atividades físicas com objetivo de aumentar a capacidade cardiorrespiratória. Controle: nenhuma intervenção ou atividades de alongamento e/ou de melhora do equilíbrio Desfecho primário: melhora no desempenho de testes de avaliação cognitiva Secundários: melhora no VO 2 máximo medido ou calculado ou melhora em escalas de aptidão física. Duração dos estudos em geral com duração menor do que quatro meses. A maioria dos estudos encontrou melhora no desempenho de testes cognitivos, em pelo menos uma dimensão. Entretanto, não se observou consistência de melhora em domínios específicos, nem tampouco esses resultados alcançaram significância estatística. 30 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Lautenshlager et al, 2008 37 ECR 170 Indivíduos com 50 ou mais anos, com queixas de perda de memória, foram randomizados. Intervenção: programa de 24 semanas com material educativo e reforço presencial, incentivando a prática semanal de 150 minutos de atividade física. Controle: material de educação para saúde, que excluía incentivo à pratica de atividade física Desfecho primário: mudança na Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) ao longo de 18 meses Outros desfechos: escores da Clinical Dementia Rating (CDR), sintomas de depressão, qualidade de vida aferida pelo questionário SF- 36. Análise por intenção de tratar. A análise das medidas com 6, 12 e 18 meses de acompanhamento mostrou declínio significativamente menor no grupo de intervenção do que no grupo controle (p = 0,04). Ao final da intervenção, participantes que foram expostos melhoraram 0,26 pontos (IC 95% = -0,89 a 0,54), enquanto o grupo controle piorou 1,04 ponto (IC 95% 0,32 – 1,82) no ADAS-Cog. Não se observou mudança em alguns domínios específicos como linguagem, memória imediata, bem como na escala de qualidade de vida e de depressão. Programas de incentivo à atividade física parecem ter efeito modesto na cognição, que persistem em longo prazo. Szatmari et al, 2010 22 Revisão sistemática 415 indivíduos com 60 ou mais anos, sem doenças neuropsiquiátricas, foram randomizados. Intervenção: preparações contendo procaína Controle: placebo A avaliação da cognição foi variada, incluindo a escala de memória de Wechsler, de inteligência de Wechsler, reconhecimento de figuras, recordação de dígitos, entre outros. Primários: Desempenho em bateria neuropsicológica Secundários: Efeitos adversos Os estudos publicados são anteriores a 1990. A seleção dos indivíduos não foi claramente definida nos estudos, não sendo possível determinar se eram realmente saudáveis. Foi observada melhora significativa em alguns domínios cognitivos, de maneira não uniforme entre os estudos. A incidência de efeitos colaterais graves foi significativamente maior no grupo tratado. ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; VO 2 = consumo máximo de oxigênio 31 Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados Launer et al, 2012 38 ECR “ACCORD-MIND” 2977 indivíduos com 55 ou mais anos e diabetes mellitus tipo 2 e risco cardiovascular aumentado foram randomizados Intervenção: Controle intensivo da glicemia (meta de hemoglobina glicada < 6%) Controle: Meta de controle glicêmico entre 7 e 7,9% O estudo tem desenho fatorial 2x2, sendo que houve randomização adicional para controle intensivo da pressão arterial ou controle padrão. Primários: desempenho no teste de substituição de dígitos (DSST) e símbolos e volume cerebral total medido em RNM Secundários: testes de função executiva, mini-exame do estado mental, teste de aprendizado auditório-verbal e volume de substância branca anormal na RNM Seguimento de 40 meses. Os escores do DSST não diferiram significativamente entre os grupos ao término do seguimento. Não se observou, em nenhum dos demais testes cognitivos,diferenças que alcançassem significância estatística. O volume cerebral total declinou em ambos os grupos, mas significativamente menos no grupo de controle intensivo, mas nesse último detectou-se maior volume de substância branca anormal. O estudo original ACCORD foi interrompido precocemente porque o grupo de tratamento intensivo apresentou maior mortalidade (HR = 1,22) INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS Medidas não farmacológicas Treinamento Cognitivo Os resultados de revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados25, 36 que avaliaram o impacto de treinamento cognitivo no declínio cognitivo em geral apontam modesta melhora no desempenho dos testes aplicados, quando comparados com grupos controle. Há a preocupação de que a melhora observada se deva ao aprendizado dos participantes em fazer os testes e não necessariamente a algum ganho cognitivo.39 A maioria dos estudos tem amostras pequenas, medidas de desfecho heterogêneas, pouco poder para detectar mudanças e pequeno tempo de seguimento. Além disso, nenhum dos estudos teve como desfecho primário a incidência de demência. 32 Atividades físicas aeróbicas A interpretação das revisões sistemáticas e de ensaio clínico randomizado sobre o benefício de atividades físicas aeróbicas na cognição apontam resultados inconsistentes.24,37 Mais uma vez, observam-se estudos com pequenas amostras, testes cognitivos diversos, tipos de intervenções variados e pequeno tempo de seguimento. Não se identificou nenhum trabalho na literatura que avaliou o impacto de prática de atividade física aeróbica na redução da incidência de demência. O estudo de Lautenshlager et al 37, pelo rigor metodológico e tempo de acompanhamento, foi o de resultados mais promissores. Tendo em vista o potencial impacto na prevenção primária, secundária e terciária da demência, mais estudos são necessários para se definir a sua recomendação. Medidas nutricionais e farmacológicas Vitaminas A estratégia de se suplementar a dieta de idosos com vitaminas vem da hipótese de que esses elementos atuariam na redução de radicais livres e compostos reativos ao estresse oxidativo.40 Algumas vitaminas são consideradas agentes antioxidantes, como as vitaminas C e E, portanto candidatas a medidas preventivas da deterioração cognitiva e da demência. Além disso, estudos observacionais apontavam a elevação da homocisteinemia associada tanto ao declínio cognitivo quanto aos quadros demenciais e seu tratamento com ácido fólico e vitaminas do grupo B (B2, B6 ou B12), potencialmente relevantes em termos de prevenção.41 Entretanto, os estudos avaliados no presente trabalho não apontam benefício consistente em termos de manutenção ou melhora da cognição.12,13, 17, 26, 27 Não é possível afirmar tampouco que suplementação das vitaminas mencionadas seja capaz de prevenir a demência. Gingko biloba O estresse oxidativo é aventado como um dos principais fatores de aceleração da cascata patológica da DA e da demência vascular. Tendo em vista o possível mecanismo antioxidante do gingko biloba e ações in vitro reduzindo a 33 amiloidogênese na DA, estudos com o extrato da planta tornaram-se atraentes. No entanto, os ensaios clínicos avaliados não comprovaram benefício, nem em proteção da cognição, nem na redução da incidência de demência.28-31 Há ainda a preocupação com efeitos colaterais do mesmo, sobretudo os hemorrágicos, que limitam sobremaneira sua indicação.42 Ácidos graxos ômega-3 Os ácidos graxos ômega 3, como o ácido alfa-linolênico (que tem cadeia curta), ácido eicosapentaenoico e o ácido docosaexaenoico (ambos de cadeia longa), são ácidos carboxílicos poli-insaturados, em que a dupla ligação está no terceiro carbono a partir da extremidade oposta à carboxila. Muitos deles (e outros ômega 6) são chamados de "essenciais" porque não podem ser sintetizados pelo corpo e devem ser consumidos sob a forma de gorduras. São componentes das membranas celulares e têm possível papel anti-inflamatório e de manutenção da viscosidade celular.43 Estudos com suplementação de graxos ácidos ômega 3 de cadeia longa não evidenciaram benefício em manutenção ou proteção do declínio cognitivo em idosos.16 Não é possível recomendar seu uso exclusivamente por essa indicação. Estatinas Evidências de estudos experimentais e epidemiológicos sugerem que altos níveis de colesterolemia possam estar associados aos processos fisiopatológicos que levam à demência, especialmente à DA e à demência vascular.44 A redução da colesterolemia, em animais experimentais diminui a expressão de marcadores da DA.45 Tratar indivíduos com estatinas, que atuam na hidroximetil-glutaril-coenzima A redutase, potentes inibidoras da produção hepática de colesterol, parecia fazer todo o sentido. Todavia, quando se comparam, nos ensaios clínicos randomizados, os desfechos cognitivos de indivíduos que utilizaram estatina com os daqueles que utilizaram placebo, não se observam diferenças estatisticamente significativas.14 Não se encontrou também diferença na incidência de demência entre os grupos. As indicações de estatinas para prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares já está bem estabelecida,46 mas ainda não se tem elementos 34 para extensão de sua indicação para prevenção de déficit cognitivo e de demência. Anti-inflamatórios não esteroidais O emprego de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) na prevenção de demência parecia bastante promissor, dadas as evidências de estudos observacionais, que sugeriam efeito protetor em seus usuários.47 O presente trabalho, no entanto, que levou em conta dois grandes ensaios clínicos utilizando esses medicamentos, encontrou evidências de aumento da incidência de casos de demência e piora da cognição nos grupos tratados, fato inclusive que levou a interrupção precoce de um dos estudos avaliados.32,33 Não há elementos que justifiquem seu emprego na prevenção de declínio cognitivo e da demência em indivíduos assintomáticos, sem outra indicação para uso de AINE. Ácido acetil-salicílico (AAS) Uma vez que a aterotrombose microvascular tem sido implicada no declínio da cognição e na demência e que indivíduos com doença cardiovascular instalada também têm maior risco, parece plausível supor que as terapias anti- agregantes poderiam ter um papel protetor. Apesar de não serem os principais end-points, dois grandes ECR, que randomizaram mais de 10 mil indivíduos, avaliaram o papel do AAS na prevenção do declínio cognitivo. Os resultados não mostraram diferença entre os grupos que foram tratados em relação aos que receberam placebo.34,35 Apesar de não haver dúvidas na indicação de AAS na prevenção primária e secundário de indivíduos de alto risco para eventos cardiovasculares,41 não há um papel definido para esse medicamento na prevenção da deterioração cognitiva, nem tampouco dos processos demenciais. Procaína Preparações contendo o anestésico procaína estão disponíveis há mais de 50 anos, propalando efeitos de regeneração neuronal, modulação da membrana celular, atividade antioxidante, efeitos que poderiam ser neuroprotetores e 35 preventivos para as demências. Não se encontraram evidências que sustentem essa prática,22 o que corrobora recente parecer do Conselho Federal de Medicina que veda a prescrição de procaína com fins de prevenção de doenças crônico-degenerativas.48 Hormônios A terapia de reposição hormonal foi, por longo tempo, considerada uma medida preventiva potencial para várias doenças crônicas, entre elas as doenças cardiovasculares, a osteoporose e a demência.49Inicialmente, estudos observacionais apontavam que o emprego de estrógeno com ou sem associação de progestágenos estava associado a menor risco de desenvolvimento de distúrbios da cognição. Ainda que os estudos levantados nessa revisão não tivessem como desfecho primário a incidência de demência, as evidências atuais sugerem que mulheres que utilizam esses medicamentos não apresentam melhora da cognição e inclusive podem ter incidência aumentada de casos de demência.20,21 De forma semelhante, ainda não há elementos que sugiram que a reposição de DHEA tenha algum impacto positivo na preservação da cognição e na redução da incidência de demência.18 Medicamentos anti-hipertensivos A hipertensão arterial sistêmica (HAS) parece aumentar o risco de demência, tanto DA quanto demência vascular.50 Por outro lado, não se pode menosprezar o fato de que alguns medicamentos anti-hipertensivos podem ter efeito prejudicial à cognição.51 Daí a necessidade de se avaliar qual o impacto do tratamento da HAS na incidência de declínio cognitivo e de quadros demenciais. O presente trabalho avaliou duas revisões sistemáticas que não demonstraram resultados consistentes de benefício. De fato, a análise conjunta dos ensaios clínicos não evidencia diferença na incidência de demência no grupo tratado em relação ao grupo controle.15,23 Alguns tipos de anti- hipertensivos podem ter um perfil mais benéfico para esse desfecho, como os IECA e os diuréticos, mas a heterogeneidade dos estudos impede conclusões 36 definitivas.23 Um argumento que justificaria o emprego dos anti-hipertensivos em idosos é que há evidências inequívocas de prevenção de eventos cerebrovasculares nos indivíduos adequadamente tratados para a HAS, mesmo aqueles com mais de 75 anos.52,53 Tratamento intensivo do diabetes mellitus tipo 2 Vários são os motivos possíveis para comprometimento cognitivo nos pacientes com diabetes mellitus: têm-se as alterações cognitivas agudas secundárias à hiperglicemia, as lesões cerebrais microvasculares, a associação com morbidades que afetam a cognição, como a insuficiência cardíaca e a doença cerebrovascular, e até mesmo possível desregulação neuronal em áreas de memória e aprendizagem.54 É por isso que há abundante evidência de material oriundo de estudos observacionais apontando para aumento do risco de DA e comprometimento cognitivo aumentado em pacientes diabéticos.55 Até recentemente, não havia ensaios clínicos avaliando que tipo de tratamento para o diabetes seria mais adequado à prevenção de declínio cognitivo e de demência em idosos. O estudo ACCORD-MIND, de Launer et col ,38 foi o primeiro a avaliar a indicação de tratamento intensivo do diabetes, com metas mais agressivas de redução da hemoglobina glicada, com o objetivo de se obter melhora da cognição. Os resultados, no entanto, não mostraram diferenças no desempenho de testes neuropsicológicos do tratamento intensivo com relação ao tratamento usual. Além disso, preocupação com o risco de aumento da mortalidade e de hipoglicemia provavelmente são suficientes para contraindicar essa modalidade de tratamento do diabetes em idosos. 37 RECOMENDAÇÕES DE AGÊNCIAS INTERNACIONAIS DE ATS A AHRQ – Agency for Healthcare Research and Quality, do Governo dos Estados Unidos, publicou em 201056 uma abrangente análise de 25 revisões sistemáticas e 250 outros estudos com objetivo de analisar medidas preventivas para a DA e para o declínio cognitivo em idosos. Incluiu muitos estudos epidemiológicos, além de ensaios clínicos, e sua principal conclusão é a falta de consistência de resultados, com evidências de baixa qualidade. Não foi possível recomendar nenhuma medida preventiva específica e recomendou mais pesquisas em busca de intervenções mais efetivas e definitivas. RECOMENDAÇÕES Com base na presente revisão na literatura, objetivando a prevenção do declínio cognitivo e das demências, as seguintes recomendações são possíveis: Quadro 2: Recomendações segundo força Forte a favor Fraca a favor Fraca contra Forte contra Nenhuma Medicamentos anti- hipertensivos em indivíduos hipertensos Atividades físicas aeróbicas Treinamento cognitivo Vitaminas DHEA AAS Estatinas Gingko biloba Ácidos graxos ômega 3 Procaína Tratamento intensivo do diabetes Hormônios (estrógeno com ou sem progesterona) AINE 38 REFERÊNCIAS 1- Savica R. Prevention of dementia. 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