Reparo Tecidual

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As lesões teciduais que se acompanham de morte celular e/ou 
destruição da Matriz extracelular (MEC) sofrem um processo de cura 
que se dá por regeneração ou cicatrização. Na regeneração, o tecido 
morto é substituído por outro morfofuncionalmente idêntico; na 
cicatrização, um tecido neoformado, originado do estroma (conjuntivo 
ou glia), substitui o tecido perdido. Antes de detalharmos como 
acontece os processos de reparo, vale a pena destacarmos os tipos 
de células (lábeis, estáveis e perenes) que temos e o papel do ciclo 
celular nesse contexto. 
Ciclo celular 
A multiplicação celular, responsável pela formação do conjunto de 
células que compõem os indivíduos, é indispensável durante o 
desenvolvimento normal dos organismos e necessária para repor as 
células que morrem após seu período de vida ou por processos 
patológicos. A diferenciação refere-se à especialização morfológica 
e funcional das células que permite o desenvolvimento do organismo 
como um todo integrado. No seu ciclo vital, as células encontram-se 
em duas fases ou períodos: (1) mitose, quando as células dividem o 
material nuclear e fazem a citocinese; (2) intérfase, período entre 
duas divisões celulares. Essas fases constituem o ciclo celular. 
Em tecidos com renovação contínua (lábeis), encontram-se células 
em mitose, células nas fases G1, S e G2 e células que estão se 
diferenciando. Com exemplos de células lábeis temos: células 
hematopoieticas e células do tecido epitelial de revestimento. As 
células estáveis, como as hepáticas, se diferenciam e deixam o ciclo 
(fase G0), mantendo, no entanto, a capacidade de entrar em G1 se 
forem devidamente estimuladas (células quiescentes). Em tecidos 
perenes, as células atingem a diferenciação terminal e não mais se 
dividem. Se estimuladas por fatores de crescimento em quantidade 
elevada, podem entrar em G1 e sintetizar DNA, mas permanecem 
em G2 ou completam a divisão nuclear, mas sem realizar a divisão 
celular. Formam-se, assim, núcleos poliploides, como acontece com 
neurônios e células musculares estriadas ou cardíacas. 
A proliferação celular resulta da ação coordenada de numerosos 
agentes estimuladores e inibidores da divisão celular. Entre eles 
estão produtos das próprias células, de células vizinhas ou de células 
situadas a distância, além de componentes do 
microambiente extracelular. O balanceamento preciso dessas forças 
opostas em diferentes momentos funcionais é que permite manter a 
população celular normal. 
As células regulam o ciclo celular por mecanismos muito 
conservados na natureza, razão pela qual são semelhantes em 
diferentes espécies. A regulação é feita por: (1) sinais externos, 
chamados fatores de crescimento; (2) moléculas da própria célula 
capazes de: (a) perceber ameaças para a estabilidade do genoma; 
(b) promover o início e a progressão da divisão celular (ciclinas e 
CDK). 
Regulação da proliferação celular 
A proliferação celular resulta da ação coordenada de numerosos 
agentes estimuladores e inibidores da divisão celular. Entre eles 
estão produtos das próprias células, de células vizinhas ou de células 
situadas a distância, além de componentes do microambiente 
extracelular. O balanceamento preciso dessas forças opostas em 
diferentes momentos funcionais é que permite manter a população 
celular normal. 
Numerosas substâncias têm a propriedade de controlar a taxa de 
divisão celular. As mais importantes são os chamados fatores de 
crescimento (FC) polipeptídicos, que têm a capacidade de estimular 
ou de inibir a multiplicação celular. Alguns atuam em células 
específicas; outros agem sobre vários tipos celulares. Os FC têm 
papel importante na proliferação celular durante o período 
embrionário e na manutenção da população celular normal nos 
organismos adultos. Para atuarem nas células, os FC ligam-se a 
receptores, quase sempre localizados na membrana citoplasmática. 
Os fatores de crescimento atuam por mecanismo autócrino, 
parácrino ou endócrino. 
E uma das formas de cessar a divisão celular é através do fenômeno 
de inibição por contato. Essa atividade inibidora da mitose e dos 
deslocamento por contato é um processo complexo que envolve 
moléculas de adesão e várias outras proteínas a elas associadas. 
Toda essa parte introdutória foi necessária para comprender como 
acontece os processos de reparo celular. Dessa forma, 
abordaremos: (1) Regeneração, (2) Cicatrização e (3) Fibrose. 
(1) Regeneração: Em humanos, a regeneração de tecidos adultos 
ocorre facilmente em órgãos com células que se renovam 
continuamente, como os epitélios de revestimento e a medula óssea. 
Ela acontece quando não existe uma grande destruição da matriz 
extracelular, sendo possível a restituição morfofuncional completa. 
No fígado, a regeneração completa é a regra após pequenas lesões 
destrutivas, desde que haja preservação do estroma reticular. A 
regeneração pode ser feita a partir de hepatócitos ou do epitélio biliar 
diferenciado, especialmente em agressões agudas. Após agressões 
agudas, a regeneração de hepatócitos depende de fatores de 
crescimento liberados por células inflamatórias que migram para o 
local onde as células morreram ou por células vizinhas estimuladas 
por diferentes citocinas geradas na inflamação – TNF-α e IL-6 são 
fundamentais para iniciar o processo. 
Os receptores dessas citocinas, uma vez ativados nos hepatócitos 
vizinhos aos que morreram, ativam fatores de transcrição que 
estimulam genes para receptores de EGF, IGF e HGF. Esses 
receptores estimulam os hepatócitos a entrar em G1 e a progredir no 
ciclo celular. Em agressões crônicas, em que muitos hepatócitos 
estão sem condições de entrar em mitose, são acionadas células 
progenitoras e células-tronco residentes ou vindas da circulação, que 
entram em proliferação e se diferenciam em hepatócitos. Se a 
destruição celular afeta apenas pequeno número de hepatócitos, as 
células vizinhas são estimuladas e entram em mitose, ocupando o 
lugar das que desapareceram. Se a necrose é mais extensa, o 
estroma reticular sofre colapso. O colapso da trama reticular impede 
a reorganização da arquitetura lobular, resultando na formação de 
nódulos regenerativos, com trabéculas espessas, com mais de dois 
hepatócitos, e com arquitetura vascular alterada. 
(2) Cicatrização: Cicatrização é o processo no qual um tecido lesado 
é substituído por um tecido conjuntivo vascularizado, sendo 
semelhante quer a lesão tenha sido traumática ou causada por morte 
celular. Em ambos os casos, o primeiro passo é a instalação de uma 
reação inflamatória, cujo exsudato de células fagocitárias reabsorve 
o sangue extravasado e os produtos da destruição tecidual. Em 
seguida, há proliferação fibroblástica e endotelial que forma o tecido 
conjuntivo cicatricial. Posteriormente, o tecido cicatricial sofre 
remodelação, que resulta em diminuição de volume da cicatriz, 
podendo haver até seu desaparecimento. 
Para exemplificar o fenômeno, será descrita a cicatrização de uma 
ferida na pele em duas circunstâncias: (1) ferida cujas bordas foram 
aproximadas por sutura e que não tenha sido infectada; (2) ferida 
mais ampla, com bordas afastadas ou que tenha sido infectada. No 
primeiro caso, a cicatrização é denominada (a) primária ou por 
primeira intenção; no segundo, (b) secundária ou por segunda 
intenção. 
(a) Cicatrização primária: É mais rápida e forma cicatriz menor, 
visto que a fenda da ferida é mais estreita e a destruição tecidual nas 
suas bordas é menor. O exemplo clássico é o de feridas cirúrgicas, 
em que o sangue extravasado pelo corte forma um coágulo que 
ocupa o espaço entre as margens da ferida. Podemos destacar que 
a cicatrização passa pelas seguintes fases: inflamatória, 
proliferação, maturação e remodelamento. 
A reação inflamatória instala-se a partir da liberação de mediadores 
originados do coágulo de fibrina, das células aprisionadas no 
coágulo,do tecido conjuntivo das bordas da ferida e das células 
epiteliais na margem da lesão. 
Citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-1 e TNF-α) são liberadas por 
macrófagos do coágulo e por ceratinócitos da margem da lesão. Tais 
citocinas ativam as células endoteliais, que expõem moléculas de 
adesão (ICAM, VCAM, selectinas), favorecendo a adesão de 
leucócitos. A migração de leucócitos para a área ocupada pelo 
coágulo e para a MEC nas bordas da ferida depende da liberação de 
agentes quimiotáticos: nas primeiras horas, há migração maciça de 
neutrófilos por ação de fatores quimiotáticos gerados a partir da 
fibrina. A partir de 18h, há grande produção de quimiocinas, que 
recrutam linfócitos, os quais predominam no exsudato após 1 
semana. Os leucócitos fagocitam o coágulo, iniciando-se a produção 
do tecido conjuntivo cicatricial e a regeneração do epitélio. 
A proliferação de fibroblastos e a ativação de componentes da MEC 
são feitas por TGF-β e PDGF, sintetizados e liberados por 
macrófagos e linfócitos exsudados. Os fibroblastos proliferam, 
deslocam-se e depositam componentes da matriz, inicialmente com 
grande quantidade de poliglicanos (ácido hialurônico) e de colágeno 
do tipo III. Os fatores de crescimento VEGF, FGF e PDGF e a citocina 
TNF-α atuam sobre células endoteliais, que aumentam a expressão 
de receptores para VEGF. 
A estimulação destes induz a proliferação de células endoteliais. 
Estas, proliferadas, produzem metaloproteases (que digerem a 
membrana basal). As células endoteliais começam a proliferar, então 
vai havendo a formação de um tecido conjuntivo frouxo, rico em 
capilares sanguíneos e contendo leucócitos e matriz extracelular 
formada por fibras colágenas finas (colágeno do tipo III), ácido 
hialurônico e quantidade moderada de proteoglicanos, e esse 
conjunto recebe o nome de tecido de granulação. 
Macroscopicamente, este tecido tem coloração rósea e aspecto 
granuloso. Cerca de cinco dias após a sutura, o tecido de granulação 
preenche todo o espaço da ferida, e o epitélio da epiderme adquire 
sua espessura normal. Ainda durante sua formação, começa a 
remodelação do tecido cicatricial. A quantidade de colágeno aumenta 
com o tempo, e, por volta de duas semanas, suas fibras passam a 
predominar na matriz extracelular. Ao mesmo tempo, começa a haver 
redução na síntese de glicosaminoglicanos, especialmente do ácido 
hialurônico. O colágeno do tipo I passa a predominar em relação ao 
tipo III, e as fibras colágenas tornam-se mais grossas e compactas, 
comprimindo os capilares e reduzindo seu número. As células 
fagocitárias vão desaparecendo (por apoptose), e o tecido de 
granulação passa a ser constituído por um tecido conjuntivo 
progressivamente mais denso e menos vascularizado, situado logo 
abaixo da epiderme regenerada. 
Progressivamente, aumentam as ligações transversais nas 
moléculas de colágeno. Os fibroblastos sintetizam actina, tornam-se 
contráteis e adquirem o fenótipo de miofibroblastos, importantes no 
processo de retração da cicatriz e de aproximação das bordas da 
ferida. Apesar de estar consolidada por volta de 10 dias, a cicatriz 
leva algumas semanas para completar sua remodelação e adquirir 
resistência máxima. A substituição de colágeno do tipo III por 
colágeno do tipo I e as modificações de proteínas não colágenas da 
parte amorfa devem-se ao controle na síntese e na degradação 
desses componentes por metaloproteases. 
O processo de cicatrização é controlado, portanto, por vários fatores 
de crescimento e citocinas sintetizados por macrófagos, plaquetas, 
células endoteliais e linfócitos T, além daqueles produzidos após a 
ação de proteases na MEC. A maior ou menor velocidade de 
cicatrização, o tamanho da cicatriz e a sua maior ou menor retração 
dependem da quantidade e da qualidade de citocinas e de fatores de 
crescimento produzidos durante o processo. O equilíbrio entre 
síntese e degradação da MEC é fundamental para uma cicatrização 
normal. 
(b) Cicatrização secundária: Quando a ferida é extensa e tem 
margens afastadas, forma-se um grande coágulo. Se ocorre 
infecção, surge reação inflamatória exuberante. Nos dois casos, a 
exsudação de fagócitos é muito intensa e forma-se abundante tecido 
de granulação. Como as bordas da ferida são distantes, a 
regeneração da epiderme é mais lenta e demora mais tempo para se 
completar. Nas fases iniciais, o tecido de granulação faz saliência na 
superfície da ferida. Com o passar do tempo, ele sofre as mesmas 
transformações descritas na cicatrização por primeira intenção, 
sendo muito mais intenso e evidenciável o fenômeno de retração da 
cicatriz por miofibroblastos (a transformação de fibroblastos em 
miofibroblastos é muito mais frequente nesse tipo de cicatrização). 
Fatores que influenciam a cicatrização. 
A cicatrização é influenciada por fatores locais e sistêmicos que 
podem reduzir, retardar ou impedir o processo. Eles podem ser: (a) 
locais ou (b) sistêmicos. 
(a) Locais: isquemia local, por lesões vasculares ou por 
compreensão de vasos, além de diminuir o aporte de nutrientes para 
a MEC, reduz a síntese de colágeno e o pH, aumentando a 
quantidade de catabólicos. E isso retarda ou impede a cicatrização. 
Ex: úlcera de decúbitos que ocorrem em pacientes acamados. 
(b) Fatores sistêmicos: Paciente diabético tem cicatrização 
deficiente por causas das lesões vasculares (hipóxia), formando 
produtos de glicação avançada (AGE). Células endoteliais, 
fibroblastos e macrófagos têm receptores específicos (receptores 
RAGE) para glicoproteínas hiperglicadas (AGE). Quando ativados, 
tais receptores induzem citocinas pró-inflamatórias e proteases e 
diminui a expressão de moléculas antiinflamatórias favorecendo a 
ampliação da lesão inflamatória nos processos cicatriciais, o que 
dificulta a cicatrização. Outro exemplo é o tabagismo que pode 
prejudicar a cicatrização por causa da vasoconstrição provocada pela 
nicotina e dos efeitos antiinflamatórios do monóxido de carbono. 
Cicatrização hipertrófica e Quelóide. Cicatrização hipertrófica e 
queloide são duas condições em que há formação excessiva de 
tecido conjuntivo denso em cicatriz cutânea, podendo adquirir volume 
considerável. A cicatriz hipertrófica tende a ser reversível, regredindo 
parcialmente com o passar do tempo. O queloide forma tumorações 
nas áreas de cicatrização, mesmo em feridas pequenas, podendo 
não regredir ou ter regressão muito lenta. Nos dois casos, o aspecto 
microscópico é semelhante: as fibras colágenas são irregulares, 
grossas, e formam feixes distribuídos ao acaso, contendo capilares 
e fibroblastos em maior número do que uma cicatriz normal. Essas 
duas lesões são mais frequentes em jovens negros ou amarelos, mas 
não se conhece o defeito que leva ao descontrole da síntese do 
colágeno nos dois processos. Trata-se de situações em que os 
mecanismos de produção estão exacerbados e/ou os mecanismos 
de degradação da MEC estão reduzidos. 
(3) Fibroses: são condições em que há aumento do estroma 
conjuntivo de um órgão resultante de cicatrização ou de um processo 
reacional em que a produção de MEC não está relacionada com o 
reparo de lesões. 
Mecanismos gerais de fibrose: A primeira fase de uma fibrose é a 
resposta inflamatória, na qual são liberados citocinas e fatores de 
crescimento que desencadeiam a formação excessiva de MEC. Nem 
sempre o processo inflamatório é bem evidente, como ocorre em 
agressões difusas por agentes infecciosos (vírus, parasitos). Em 
muitas circunstâncias, agressão física ou química gera radicais livres, 
que, ao agredirem células e o estroma, induzem a liberação de 
citocinas e de fatores de crescimento. Todos os componentes do 
órgão participam do processo de fibrose, contribuindo para produção 
aumentada de MEC. Em cada órgão, no entanto, as células mais 
envolvidas na síntese e deposição de matriz podem variar. Na fibrose 
hepática, por exemplo, ascélulas que sintetizam MEC podem ter 
diferentes origens: fibroblastos residentes, células estreladas ou 
pericitos existentes em torno de capilares e vênulas menores; células 
precursoras vindas da circulação (células-tronco multipotentes ou 
células mesenquimais indiferenciadas). Os fatores que estimulam a 
proliferação, a diferenciação e a ativação de miofobroblastos são 
numerosos. Algumas citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6, PDGF, IL-4 e IL-
13) e quimiocinas (CCL2, CCL4) são importantes na indução de 
receptores para fatores de crescimento que induzem a proliferação e 
o deslocamento de miofibroblastos (ou seus precursores). A IL-13 e 
a IL-4 têm papel em fibroses associadas a inflamações 
granulomatosas com ativação de linfócitos Th2, como a 
esquistossomose mansônica, mas são menos importantes em 
fibroses associadas a inflamações granulomatosas dependentes de 
estimulação de linfócitos Th1, como a tuberculose. Um fator 
importante na evolução da fibrose é o balanço entre estímulos 
fibrogênicos e fibrolíticos. Metaloproteases são liberadas por 
leucócitos exsudados em inflamações ou por células residentes. 
Macrófagos e miofibroblastos as liberam em grande quantidade, mas 
outras células, inclusive células parenquimatosas e endoteliais, 
também as produzem. 
Conclusão: Conclui-se que a habilidade em reparar a lesão causada 
por lesões tóxicas e inflamação é crítica para a sobrevivência de um 
organismo. A resposta inflamatória não serve apenas para eliminar 
os causadores da agressão, mas também inicia o processo de 
reparo, sendo os principais: regeneração e cicatrização.