CIRCULAÇÃO DOS LEUCÓCITOS E MIGRAÇÃO PARA OS TECIDOS

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Circulação dos leucócitos e migração para os 
tecidos 
- A propriedade única do sistema imune que o distingue 
de todos os outros sistemas teciduais no corpo é o 
movimento constante e altamente regulado de seus 
principais componentes celulares através do sangue, 
para os tecidos e frequentemente de volta para o 
sangue. Este movimento tem três funções principais: 
A. Neutrófilos e monócitos que chegam à medula óssea 
circulam no sangue e são recrutados para os locais teciduais 
de infecção ou lesão, onde eles eliminam os patógenos 
infecciosos, limpam os tecidos mortos e reparam o dano. 
B . Linfócitos naïve que surgem na medula óssea ou no timo 
migram para órgãos linfoides secundários, tais como 
linfonodo (ou baço, não mostrado), onde se tornam ativados 
pelos antígenos e se diferenciam em linfócitos efetores. 
C. Linfócitos efetores que se desenvolvem nos órgãos 
linfoides secundários migram para os locais teciduais de 
infecção, onde participam da defesa microbiana. 
1- Distribuição de leucócitos de linhagem mieloide 
(principalmente neutrófilos e monócitos) da circulação 
para os tecidos e locais de infecção ou lesão, onde as 
células realizam suas funções protetoras de eliminar 
patógenos infecciosos, limpando tecidos mortos e 
reparando o dano. 
2- Distribuição de linfócitos dos seus locais de 
maturação (medula óssea ou timo) para órgãos linfoides 
secundários, onde eles reconhecem antígenos e se 
diferenciam em linfoides efetores. 
3- Distribuição de linfócitos efetores dos órgãos linfoides 
secundários nos quais eles são produzidos para locais 
de infecção em qualquer tecido, onde eles realizam 
suas funções protetoras. 
Conceitos/nomenclaturas: 
- Homing ou endereçamento: migração do leucócito 
específico ao tecido lesionado. 
- Recrutamento: movimento das células do sangue para 
o tecido. 
Esse recrutamento depende tanto da adesão dos 
leucócitos ao endotélio do vaso quanto do movimento 
dos leucócitos para o tecido extracelular. 
- Moléculas de adesão e quimiocinas. 
Moléculas de adesão nos leucócitos e células 
endoteliais envolvidas no recrutamento de leucócitos 
- A adesão de leucócitos circulantes e o endotélio do 
vaso é mediada por duas classes de moléculas, 
denominadas selectinas e integrinas, e seus ligantes. 
A expressão destas moléculas varia dentre diferentes 
tipos de leucócitos e em vãos sanguíneos de diferentes 
localizações, e estas diferenças influenciam quais tipos 
celulares migram preferencialmente para qual tecido. 
SELECTINAS 
- As selectinas são moléculas proteicas de adesão 
ligadas a carboidratos de membrana plasmática que 
medeiam um passo inicial de adesão de baixa afinidade 
dos leucócitos circulantes nas células endoteliais . As 
selectinas e seus ligantes são expressos nos leucócitos 
(na sua membrana) – selectina L - e nas células 
endoteliais – selectinas P e E. 
- Ligantes de P e E selectinas: carboidratos e 
glicoproteínas expressas em leucócitos; 
 
Agressão e defesa 
 
 
INTEGRINAS 
- As integrinas são proteínas da superfície celular que 
medeiam legações das células e outras células e /ou a 
matriz extracelular, por meio de interações específicas 
de ligação com vários ligantes. 
- Ligantes de integrinas: proteínas e glicoproteínas no 
endotélio. 
- Essas proteínas se expressam na membrana dos 
leucócitos e se ligam fortemente no endotélio do vaso. 
- Ocorre mudança conformacional na sua estrutura 
quanto mais perto da lesão, passando de baixa afinidade 
para alta afinidade, o que implica em maior fixação ao 
endotélio. 
- A ativação das integrinas se dá a partir de um sinal 
dado pelas quimiocinas. Uma vez que, esse processo é 
intermediado pela proteína G, que utiliza da energia de 
um GTP e posterior liberação de um fosfato para 
mudar a conformação da negrinha de baixa afinidade 
para alta afinidade. De modo que, todo esse processo é 
mediado pelos receptores de integrinas. 
 
 
QUIMIOCINAS E RECEPTORES 
- As quimiocinas são uma grande família de citocinas 
estruturalmente homólogas que estimulam o 
movimento dos leucócitos e regulam a migração 
dos leucócitos do sangue para os tecidos. 
- As quimiocinas estão classificadas 
em quatro famílias baseadas no número e localização e 
número de resíduos de cisteína no N-terminal. 
- Embora existam exceções, o recrutamento de 
neutrófilos é mediado principalmente pelas quimiocinas 
CXC, o recrutamento de 
monócitos é mais dependente das quimiocinas CC e o 
recrutamento de linfócitos é mediado por ambas as 
quimiocinas CXC e CC. 
- As quimiocinas das subfamílias CC e CXC são 
produzidas pelos leucócitos e por 
vários tipos de células teciduais, tais como células 
endoteliais, células epiteliais e 
fibroblastos. Em muitas destas células, a secreção das 
quimiocinas é induzida pelo 
reconhecimento dos microrganismos através de vários 
receptores celulares do sistema imune inato. 
- Ações biológicas das quimiocinas: 
1. As quimiocinas são essenciais para o recrutamento de 
leucócitos 
circulantes dos vasos sanguíneos para os locais 
extravasculares; 
2. Adesão aumentada dos leucócitos ao endotélio; 
3. Migração dos leucócitos para locais de infecção ou 
tecido danificado; 
4. As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento 
dos órgãos linfoides e regulam o tráfego dos linfócitos e 
outros leucócitos através das diferentes 
regiões dos tecidos linfoides periféricos; 
 5. As quimiocinas são necessárias para a migração das 
células dendríticas dos locais de infecção para a 
drenagem dos linfonodos. 
Interações leucócito-endotélio e recrutamento de 
leucócitos para os tecidos 
- Selectinas, integrinas e quimiocinas trabalham em 
conjunto para regular a migração dos leucócitos para 
os tecidos. 
 
 
 
 
 
RESUMO: Múltiplos passos da interação leucócito 
endotélio mediando o recrutamento de leucócitos para 
os tecidos. Nos locais de infecção, os macrófagos que 
encontraram microrganismos produzem citocinas 
(como TNF e IL-1) que 
ativam as células endoteliais de vênulas próximas a 
produzirem selectinas, ligantes para integrinas e 
quimiocinas. As selectinas medeiam a fraca ligação dos 
leucócitos sanguíneos ao endotélio, e a força de 
cisalhamento do fluxo sanguíneo faz os leucócitos 
rolarem ao longo da superfície endotelial. As quimiocinas 
produzidas nos tecidos infectados 
vizinhos ou pelas células endoteliais são mostradas na 
superfície endotelial e se ligam a receptores nos 
leucócitos em rolamento, o que resulta em ativação das 
integrinas do leucócito a um estado de alta afinidade de 
ligação. As integrinas ativadas se ligam às suas 
superfamílias de Ig ligantes nas células endoteliais, o que 
medeia a firme adesão dos leucócitos. Os leucócitos 
passam, então, pelas junções 
entre as células endoteliais e migram através da parede 
venular. Neutrófilos, monócitos e linfócitos T utilizam 
essencialmente os mesmos mecanismos para migrar 
para fora do sangue. 
1. Rolamento de leucócitos no endotélio mediado por 
selectina. 
As células endoteliais que revestem as vênulas pós-
capilares são ativadas em resposta aos 
microrganismos, citocinas produzidas pelos macrófagos 
e outras células teciduais que encontram os 
microrganismos, e outros mediadores, 
tais como histamina e trombina, que podem ser 
produzidos durante várias reações 
inflamatórias. Nos locais de inflamação, os vasos 
sanguíneos se dilatam e o fluxo sanguíneo fica mais 
lento. Como resultado, os leucócitos, sendo maiores do 
que as hemácias, tendem a se mover para fora do eixo 
axial central do fluxo e mais próximos do revestimento 
do vaso, um processo conhecido como marginação. 
Isso permite que os ligantes expressos nos microvilos 
dos leucócitos se liguem às selectinas 
nas células endoteliais. Os leucócitos repetitivamente 
desligam e se ligam novamente e, assim, 
rolam ao longo da superfície endotelial. 
2. Aumento na afinidade das integrinas mediada pela 
quimiocina. 
As quimiocinas apresentadas nas células endoteliais das 
vênulas pós-capilaresno local de uma 
infecção se ligam a seus receptores nos leucócitos em 
rolamento. Isso resulta em ligação mais forte das 
integrinas dos leucócitos a seus ligantes na superfície 
endotelial. 
3. Adesão estável de leucócitos ao endotélio mediada 
Em paralelo à ativação das integrinas, a expressão de 
seus ligantes nas células endoteliais é regulada 
positivamente pelas citocinas inflamatórias e produtos 
microbianos nos locais de infecção. Assim, os 
leucócitos se ligam firmemente ao endotélio, seu 
citoesqueleto é reorganizado e eles se espalham para 
fora da superfície endotelial. 
4. Transmigração dos leucócitos através do endotélio 
Os leucócitos transmigram entre as bordas das células 
endoteliais, para alcançar os tecidos extravasculares. 
Esse processo depende das integrinas nos leucócitos e 
seus ligantes nas células endoteliais Este processo 
necessita de um rompimento transiente e reversível 
das proteínas das junções aderentes.; quebra de 
caderinas 
Migração de neutrófilos e monócitos para locais de 
infecção ou lesão tecidual 
- Após a maturação na medula óssea, neutrófilos e 
monócitos entram no sangue e 
circulam por todo o corpo. Embora estas células 
possam realizar algumas funções 
fagocíticas dentro do sangue, seus principais papéis, 
incluindo a fagocitose e a destruição dos 
microrganismos e de células teciduais mortas, ocorrem 
em locais extracelulares de infecção em virtualmente 
qualquer local do corpo. 
- Neutrófilos e monócitos sanguíneos são recrutados 
para os locais teciduais de infecção ou lesão por 
processos de múltiplos passos dependentes de 
 
 
selectina, integrina e quimiocina, que seguem uma 
sequência básica comum para a migração de todos os 
leucócitos para os tecidos. Os neutrófilos são os 
primeiros tipos de leucócitos a serem recrutados do 
sangue para o local de infecção ou lesão tecidual. O 
recrutamento de monócitos segue horas depois 
e continua, talvez por dias, após a parada no 
recrutamento dos neutrófilos. Além 
disso, em alguns locais inflamatórios, os neutrófilos não 
são recrutados, mas os monócitos são. 
Migração e recirculação de linfócitos T 
- Recirculação – timo para o sangue – para os tecidos -
para o sangue; objetivo de encontrar antígenos 
 
-Migração – endereçamento dos linfócitos T virgens do 
sangue para os órgãos linfáticos 
1. Rolamento por selectinas “L” - O rolamento das células 
T naïve nas HEVs nos órgãos linfoides periféricos é 
mediado pela L-selectina na ligação dos linfócitos ao seu 
ligante carboidrato. 
2. Adesão por integrinas - - Assim como na migração 
do leucócito para outros locais, a subsequente e firme 
adesão das células T naïve para as HEVs é mediada 
pelas integrinas, principalmente a LFA-I. 
3. Rolamento pelo VEA – não há deslocamento pelo 
fluxo sanguíneo; (rastejamento); - 
4. Extravasamento para tecido extravascular. 
- As células T naïve que chegaram aos linfonodos, mas 
falharam em reconhecer o antígeno e não estão 
ativadas retornarão à corrente sanguínea. 
Este retorno ao sangue completa uma alça de 
recirculação e fornece às células T 
naïve outra chance de entrar nos tecidos linfoides 
secundários e procurar pelos antígenos que elas 
podem reconhecer. 
- A saída das células T naïve dos linfonodos é 
dependente de um lipídio quimioatraente denominado 
esfingosina 1-fosfato (SIP), que se liga a um 
receptor de sinalização nas células T chamado de 
receptor de esfindosina. O S1P está presente em 
maiores concentrações no sangue e linfa do que nos 
tecidos. Este gradiente de concentração é mantido 
porque a enzima de degradação de S1P, a S1P liase, está 
presente na maioria dos tecidos; 
assim, o lipídio é mais catabolizado nos tecidos do que 
na linfa e no sangue. O S1PR1 é um receptor acoplado à 
proteína G. Sinais gerados pela ligação de S1P aos 
S1PR1 nas células T naïve estimulam o movimento 
direcionado das células em direção ao gradiente de 
concentração de S1P para fora do parênquima do 
linfonodo. 
- Em síntese, ao entrar no gânglio e não ser 
apresentado a nenhum antígeno o linfócito parte para 
outro rumo. Uma vez que, a saída desses linfócitos dos 
gânglios é intermediada por receptores de esfingosinas, 
que estão presentes no linfócito, e se ligam com as 
esfingosinas que estão em maior concentração na 
parte externa. Para permanecer no gânglio, existe uma 
proteína CD69 que impede a atuação dos receptores 
de esfingosinas e posterior saída dos linfócitos. 
 
 
 
- A recirculação de linfócitos é um processo pelo qual 
os linfócitos naive migram continuamente do sangue 
para os órgãos linfoides secundários através das HEVs, 
de volta ao sangue através dos linfáticos e para outros 
órgãos linfoides secundários. Este processo maximiza a 
chance da célula naïve se encontrar com 
o antígeno que ela reconhece e é crítico para o início 
das respostas imunes.