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INTRODUÇÃO A MICOLOGIA Fungos são células eucarióticas/eucariontes, contendo membrana plasmática, núcleo. Mas existem algumas estruturas nessa célula que ajudam a deferi-la de outras células eucarióticas. Uma das diferenças é a composição da membrana celular. A membrana celular das células fúngicas apresentam na sua composição lipídeos, proteínas. Dentre esses lipídeos há o esterol que também é presente na célula animal, vegetal. Porém o esterol que faz parte dessa célula fúngica é chamado de ergosterol, enquanto que nas outras células ele é chamado de colesterol. Outra coisa que diferencia a célula fúngica é a constituição da parede celular. No caso das células vegetais, a parede celular delas é formada por celulose e na célula fúngica a parede celular é formada por quitina e glicano. Os fungos podem ser unicelulares (levedura) ou pluricelulares (filamentosos). LEVEDURAS: Fungos unicelulares que sofrem divisões (brotamento ou fissão binária). Por fissão binária a célula inicial vai sofrer divisão nuclear e depois divisão do citoplasma, formando duas células idênticas a primeira. No brotamento há a formação de um broto ligado a célula mãe, que pode se desgrudar ou ficar grudado na célula mãe, sendo ele de menor tamanho, Caso ele fique grudado, a estrutura formada por essa junção é chamada de blastoconídio. Também há a formação das pseudo-hifas, que é quando surge um broto no broto que ja estava grudado na célula mãe. Existem leveduras que se dividem só por fissão binária e existem leveduras que formam blastoconídios por brotamento. Também existem aquelas que formam um tipo de tubo germinativo que é utilizado para que a célula consiga se nutrir. As colônias fúngicas são bem maiores que as de bactérias. FILAMENTOSOS: São fungos multicelulares, formado por hifas, que são como ramificações do fungo. As hifas podem ser classificadas como septadas/cenocíticas ou vegetativas/aéreas. As hifas septadas apresentam septos e núcleos em unidades individuais, como banheiros públicos e as suas cabines, no caso das hifas cenocíticas, elas apresentam septos também mas nos espaços separadas pelos septos há mais de um núcleo, como um banheiro público sem cabines, só mictórios. Também existe hifas aseptadas, ou seja, sem septos. As hifas vegetativas são a parte do fungo que fica pra dentro, escondida, como as raízes de uma árvore, e essa parte serve para o fungo se nutrir. Já as hifas aéreas são a parte visível do fungo, como as folhas de uma árvore, essa parte tem a função de carregar a estrutura de reprodução (conídios). Em relação as colônias dos fungos filamentoso, diferente da colônia das leveduras que é arredondada. as colônias dos filamentoso são filamentosas, aveludadas ou algodonodas. A disseminação da reprodução por meio de brotamento (conídios) é auxiliada pelo ar. Diferentes tipos de fungos tem diferentes formações da cabeça conidial. FUNGOS DE IMPORTÂNCIA MÉDICA São dimórficos, ou seja, podem apresentar em determinado ambiente a forma filamentosa e em outro ambiente a forma de levedura. Exemplo: o fungo é filamentoso quando encontrado na natureza, mas após a inalação de alguém, o fungo vai ser uma levedura no trato respiratório de quem o inalou. A maioria dos fungos realiza respiração aeróbica. Alguns fungos são anaeróbicos facultativos, ou seja, conseguem sobreviver se não tiver oxigênio, sendo assim fungos fermentadores. Também existem fungos estritamente anaeróbicos. O metabolismo dos fungos é heterotrófico. Existem cerca de 200 fungos conhecidos por causarem doenças nos seres humanos. A reprodução desses fungos é por esporos que podem ser sexuados ou assexuados. FUNGOS ASSEXUADOS: São os espongiócitos e os conídios. Os espongiócitos são os esporos assexuados que ficam guardados em uma estrutura chamada de esporângio. Os conídios não estão organizados dentro de uma bolsa, mas sim em forma de cadeia. MICOSES SUPERFICIAIS: Micoses causadas por fungos que tem a capacidade de crescer apenas na superfície da pele e nos pelos, não tendo capacidade de penetrar nos tecidos e degradar queratina, sendo não destrutivas e causando apenas mudança de coloração. Ex: Pitiríase versicolor conhecida como o couro branco (Malassezia furfur) e a Tinea nigra (Hortae werneckii), MICOSES CUTÂNEAS: Fungos tem a capacidade de degradar queratina (pele, pelos e unhas). As infecções são chamadas de dermatofitoses. Ex: Tinea unguium (Trichophyton spp. e E. floccosum) MICOSES SUBCUTÂNEAS: Fungos que tem a capacidade de invadir camadas mais profundas da pele e outros tecidos (tecido muscular conjuntivo, córnea). Ocasiona destruição tecidual. Permanecem localizadas (com rara exceções). Ex: Ceratite micótica (Fusarium spp.) MICOSES ENDÊMICAS: Micoses sistêmicas, verdadeiros patógenos e causam infecções em indivíduos saudáveis. São endêmicas pois estão localizadas em determinados lugares, como países. Tem capacidade de disseminação e são adquiridos por via inalatória. Ex: Peniciliose (Talaromyces Penicilium marneffei) MICOSES OPORTUNISTAS: Podem ser manifestadas por fungos que já existem na microbiota do corpo humano, como cândida, ou vindos diretamente do ambiente. Ocorre em indivíduos imunossuprimidos com aparelhos protéticos implantados e cateteres vasculares. Ex: Candidíase (Candida albicans). Micoses oportunistas São micoses presentes em pessoas já debilitadas ou com alguma comorbidade, por isso são chamadas de oportunistas, pois aproveitam do sistema imunológico fraco como uma oportunidade para se manifestar. Indivíduos submetidos a: transfusão de sangue, transplante de medula e sangue, transplantes de órgãos sólidos, cirurgia de grande porte, portadores de HIV e doença neoplásica, pacientes sob terapia imunossupressora, idosos e crianças prematuras. Agentes mais conhecidos: Candida albicans, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus. CANDIDÍASE: Mais importante grupo de patógenos fúngicos oportunistas. 3° causa mais comum para infecções sanguíneas - causada por: C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis e C. tropicalis. O gênero candida é formado por células leveduriformes ovais, se reproduzem por brotamento, existindo algumas espécies que produzem hifas ou pseudohifas. A candida albicans é capaz de formar tubos germinativos, estruturas formadas para absorver nutrientes. A albicans também forma os clamidoconídios, que são estruturas de resistência desses fungos, sendo esférica e alongadas que se formam em ambientes hostis. Colonizam humanos e outros animais de sangue quente. Colonizam TGI - comensais (vagina, uretra, pele e unhas). A albicans pode ser encontrada na água, no ar, no solo. Os pacientes com candida conseguem essa infecção por meio endógeno, ou seja, pelo fungo que já fazia parte da sua microbiota. Mas a transmissão também pode ser exógena, como pelo uso de cateter. CANDIDÍASE ORAL: Conhecida como sapinho, surge principalmente em bebês. Também aparece na mucosa vaginal como manchas pranchas “queijo cottage”. Quando um paciente chega com indícios de candida na mucosa, é bom pedir para que ele faça um exame de HIV, pois pessoas que tem HIV são propensas a ter candidíase esofágica, CANDIDÍASE PSEUDOMEMBRANOSA: Mucosa sangra quando é raspada CANDIDÍASE ERITEMATOSO: Áreas planas, vermelhas e ocasionalmente doloridas CANDIDÍASE LEUCOPLASIA: Espaçamento esbranquiçado e irremovível do epitélio, comum em pacientes com HIV QUELITE ANGULAR: Fissuras doloridas localizadas nos cantos da boca CANDIDÍASE NAS DOBRAS CUTÂNEAS (OCLUÍDA E ÚMIDA): Região inguinal, axilas, espaços entre os dedos dos pés e dobras das mãos. Erupções vesicopustulosas, eritematosas e pruriginosas. ONICOMICOSE: Micose de unha causada por candida. PARONÍQUIA: Infecção ao redor do tecido da unha. CANDIDÍASE MUCOCUTÂNEA CRÔNICA: Quadro raro causada por deficiência na resposta dos linfócitos T. CANDIDÍASE HEMATOGÊNICA DE ORIGEM ENDÓGENA: Geralmente tem origem no trato gastrointestinal e no trato urinário que pode passar para a via sanguínea e se disseminar para outras regiões, podendo gerar peritonite, pneumonia, endocardite,pericardite, infecções no snc, infecções oculares, infecções dos ossos. CANDIDÍASE HEMATOGÊNICA DE ORIGEM EXÓGENA: Com o uso de um cateter, que entra na corrente sanguínea e o fung atinge diretamente. TRATAMENTO PARA CANDIDÍASE: O tratamento das micoses é feito com medicação. Em infecções mucosas e cutâneas tem medicamentos tópicos (pomadas, loções, cremes, supositórios) e medicamento sistêmico oral (fluconazol, itraconazol). Em infecções da bexiga ou cistite, fluconazol (oral ou via venosa), lavagem com anfotericina B. Infecções mais profundas: fluconazol (vira oral ou via venosa), anfotericina B e equinocandina. PREVENÇÃO: Evitar o uso de antibióticos de amplo espectro, manipular cuidadosamente os cateteres, seguir as regras de controle de infecção. PROFILAXIA: Uso de antimicótico (fluconazol), realizado após o estudo sobre os riscos e benefícios. CRIPTOCOCOSE: Doença das fezes dos pombos. Patologia fúngica leveduriforme, fungo presente nas fezes de aves que são disseminados pelo ar. Micose oportunista. Existem dois tipos de criptocorpos; neoformans (mais presentes nas fezes das aves) e gattii (mais presente em vegetações, principalmente eucaliptos). São leveduras encapsuladas de forma oval ou esférica. Se reproduz por brotamento. Se reproduzem por brotamento. CRIPTOCORPOS NEOFORMANS: Agente mais comum da meningite fúngica. Encontrada no solo contaminado com excreta de aves. Principal patógeno de paciente com AIDS. Apresentação clínica: processo pneumônico ou infecção do SNC - secundária a disseminação hematogênica e linfática a partir de um foco pulmonar. Disseminação - cutânea, mucocutânea, óssea e visceral. Características: Processo assintomático, pneumonia bilateral fulminante, infiltrados nodulares, cavitação (rara). MENINGOENCEFALITE: Forma mais comum da criptococose, curso da doença - pode ser crônica/fatal se não tratado. Se apresenta com febre, dores de cabeça, meningismo. distúrbios visuais, alterações mentais, convulsões. Pode ter acometimento cutâneo. Tratamento da meningite criptocócica: 1. Terapia fúngica: anfoterecina B + fluocitosina (2 semanas) - 8 semanas (fluconazol oral ou itraconazol). RECIDIVA (observada em 26% dos pacientes) consolidação com um azol por 1 ano. Caso de pacientes com HIV-positivo uso de fluconazol ou itraconazol por toda a vida) 2. Controle da pressão do SNC 3. Controle da síndrome inflamatória de reconstituição imune (SIRI) ASPERGILOSE: Patologia causada por fungos do gênero aspergillus. São fungos filamentosos hialinos (necessitam acrescentar corantes pra gente poder visualizar). São formados de hifas ramificadas, septadas com cabeças conidiais. A cabeça conidial ajuda a identificar qual o tipo de aspergillus. São fungos comuns ao redor do mundo. Tem conídios presentes no ar, no solo, material em decomposição, locais hospitalares, chuveiros, tanques de água e plantas de vasos. Sua porta de entrada é o trato respiratório. Pode executar um quadro de reações alérgicas. Em pacientes imunossuprimidos - doença pulmonar invasiva e formas disseminadas. Maioria das infecções: A. fumigatus, A flavus, A niger e A terreus. Manifestações alérgicas. Forma broncopulmonar: asma, infiltrados pulmonares, eosinofilia periférica, níveis elevados de de IgE sérica, hipersensibilidade aos antígenos de aspergillus (teste cutâneo). Sinusite alérgica: hipersensibilidade aos antígenos de aspergillus (teste cutâneo), obstrução nasal, cefaleia, dores faciais. Aspergiloma: bola fúngica é uma acomodação das hifas e mucina nos brônquios. Também pode ser formado nos seios paranasais. A aspergilose também pode ser invasiva, que ocorre em casos de imunossupressão. Sendo aspergilose localizada pulmonar e brônquica, e aspergilose disseminada no TGI, rins, fígado, cérebro, coração, tendo uma mortalidade 70%. Prevenção: pacientes de alto risco - mantidos em locais onde o ar é filtrado. Tratamento: terapia fúngica - voriconazol e anfotericina B. Ressecção cirúrgiac (bola fúngica). MUCORMICOSE Micose oportunista. Ocorre no mundo todo. Seu agente etiológico principal é o Rhizopus arrhizus. Também tem o Rhizopus, Rhizomucor, Lichtheimia e Cunninghamella. São fungos filamentosos, aseptados ou com poucos septos. Tem esporângio com espongiócitos. Fungos: causa doença invasiva em indivíduos hospitalizados. Ubíquos no solo e na vegetação em decomposição. Infecções nosocomiais. Presente em ar condicionados. Infecção por: inalação, ingestão ou contaminação de ferimentos com os espongiócitos do ambiente. Fatores de risco: insuficiência renal, processos malignos hematogênicos, mielossupressão, exposição a atividade de construção em hospitais, cetoacidose diabética, terapia com corticosteróides e deferoxamina. Manifestações: rinocerebral, pulmonar, cutânea, disseminada. Rinocerebral: atinge a cavidade nasal, seios paranasais, órbita e as estruturas faciais, snc - afetando meninges e o cérebro. Ocorre em pacientes com acidose metabólica (cetoacidose diabética) e pacientes com distúrbios sanguíneos malignos. Pulmonar: infarto - hifas invadem os grandes vasos pulmonares - trombose Radiografias de tórax: broncopneumonia, consolidação segmentada ou lobar, sinais de cavitação Pode ocorrer formação da bola fúngica, hemorragia pulmonar seguida de hemoptise fatal. Disseminada: leva ao infarto dos tecidos de vários órgãos; neurológico, pulmonar, trato gastrointestinal - resulta em intensa hemorragia ou perfuração. Cutânea: sinal de disseminação hematogênica, infecção primária, inoculação após lesão traumática, pela contaminação de curativos cirúrgicos, pela colonização de queimaduras. PNEUMOCISTOSE Acomete pacientes imunossuprimidos, principalmente com HIV. Sua porta de entrada é o trato respiratório. O paciente vai apresentar quadro de pneumonia. Dispneia, cianose, taquipneia, tosse, febre. Também tem as manifestações extrapulmonares, comuns em pacientes com AIDS. Nela pode ocorrer o acometimento de linfonodos, baço, medula óssea, fígado, intestino delgado, trato geniturinário, ouvidos, ossos e tireoide. TRATAMENTO: Sulfametoxazol-trimetoprim. Para pacientes com quadro de AIDS, pentamidina, trimetoprim-dapsona, clindamicina-primaquina, atovaquona e trimetrexato. Micoses superficiais Limitadas a superfície da pele e dos pelos. Infecção - induzem pouca ou nenhuma resposta imune. Não são destrutivas - assintomáticas. Apenas de interesse estético, fáceis de diagnosticar e tratar. Ex: Pitiríase (Tinea) Versicolor, Piedra Branca, Tinea Nigra, Piedra Preta PITIRÍASE VERSICOLOR: Causada por um complexo fúngico chamado malassezia furfur. Esse fungo é uma levedura que tem aspecto esférico ou oval, divide por brotamento. Também pode ser encontrado em formado de hifa. é mais comum em adultos jovens. A infecção pode ser direta ou indireta fr material queratínico de uma pessoa a outra. Se manifesta por pequenas máculas hipo ou hiperpigmentadas - lesões irregulares, despigmentadas bem delimitadas, podem confluir, cobertas por uma escama fina. As lesões são assintomáticas. A cura as vezes se dá por cura espontânea, mas na maioria das vezes é uma doença crônica persistente. O tratamento pode ser tópico por azóis ou xampu com sulfeto de selênio. Nas infecções generalizadas, cetoconazol ou itraconazol por via oral. TINEA NIGRA: Causada pelo fungo Hortae weneckii. Esse fungo é filamentoso, então tem hifas septadas, ramificadas. Podem liberar fragmentos chamados de artroconídios e células alongadas com brotamento. A contaminação é por inoculação traumática do fungo nas camadas superficiais da pele, é uma mácula isolada, irregular, pigmentada escura, palma das mãos e planta dos pés, não há descamação, não há invasão do folículo piloso e não é contagiosa. Tratamento por uso tópico com pomada de whitfield, creme com azóis e terbinafina. PIEDRA BRANCA: Causada pelo fungo Trichosporon. é manifestada ao redor do pelo (t. inkin) ou cabelo (t. ovoide). Tem hifas, artroconídios e blastoconídios. Não danifica a haste do pelo. Relacionada a falta de higiene. Tratamento com azóis tópicos, melhorada higiene e depilação de pelos infectados. PIEDRA PRETA: Causada pelo fungo Piedraia hortae. é um fungo filamentoso pigmentado de castanho ou cor escura. Se manifesta ao redor do pelo do cabelo. Produzem ascos que contém ascósporos (reprodução). é relacionada a falta de higiene. São nódulos pequenos e escuros ao redor da haste do cabelo. Tratamento é com corte de cabelo e melhora da higiene. Micoses Cutâneas e Subcutâneas As micoses cutâneas podem ser formadas por dois tipos de fungos: 1. Fungos dermatofíticos: são fungos que tem a capacidade de degradar a queratina, considerados os verdadeiros causadores das micoses cutâneas. Causam as dermatofitoses (tineas). Gêneros: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton. Tem habilidade de invadir pele, pelos e unhas. Sua classificação se deve de acordo com o local anatômico e a estrutura afetada. 2. Fungos não dermatofíticos: NÃO tem a capacidade de degradar queratina, causam as dermatomicoses. Candida e Aspergillus. A morfologia dos dermatófitos cutâneos é: hifas septadas, filamentoso, hialinas (são claras, precisam de corantes), podem soltar artroconídeos (fragmentos na pele) em cadeia ou separados, invadem o estrato córneo,folículos capilares e pelos. DERMATÓFITOS: ● Geofílicos: Habitam o solo. Parasitam animais e humanos ● Zoofílicos: Parasitam pelo e pele de animais. Transmitido para humanos. ● Antropofílicos: Infectam humanos. A transmissão é de pessoa pra pessoa Caso a infecção seja por geofílico ou zoofílico, a reação imune do ser humano é mais intensa, com lesões altamente inflamatórias. Respondem bem à terapia. Caso a infecção seja por um antropofílico, a reação imunológica é menos intensa, crônica e é mais difícil de ser tratada. A transferência de fungos se dá por artroconídios ou hifas, ou material queratínico contendo esses elementos. A apresentação clinica depende das espécies de dermatófitos, da quantidade de inóculo, do local da infecção e da condição imune do hospedeiro. Tratamento: agentes tópicos (miconazol, ciotrimazol, econazol, tiaconazol e itraconazol) para dermatófitos que não afetam pelos ou unhas. Terapia oral (griseofulvina, itraconazol, fluconazol e terbinafina) No caso das micoses subcutâneas, elas são causadas por traumas. São micoses que não se expandem muito. As principais infecções fúngicas subcutâneas: Esporotricose linfocutânea, cromoblastomicose, micetoma eumicótico, entomoftoromico subcutânea, feo-hifomicose subcutânea. Sporothrix schenckii: Fungo termodimórfico (25° filamentoso - 37° levedura), presente no solo e na vegetação em decomposição. É uma infecção associada a inoculação traumática de solo, vegetais ou matéria orgânica contaminada com fungo. Caso seja uma infecção zoonática, é transmitida por tatus e gatos Cromoblastomicose: fungos pigmentados (dematiáceos) dos gêneros Fonsecaea pedrosol. Cresce em plantas silvestres e no solo. Anti-micóticos Os fármacos vão bloquear diretamente a biossíntese de componentes estruturais do fungo. O fungo tem a parede celular, a membrana plasmática. O lipídio da membrana plasmática fúngica é o ergosterol. Alguns tipos de medicamento atuam na via da síntese do ergosterol. Na parede celular do fungo há proteínas e carboidratos importantes, como actin, glicanas, polissacarídeos estruturais e glicoproteínas. Fatores que soma para mais infecções fúngicas: envelhecimento da população mundial, doenças neoplásicas e degenerativas, imunossupressores, antibióticos de amplo espectro (que altera toda a flora biológica), procedimentos médicos invasivos. LINHA DO TEMPO DE FÁRMACOS 1. Nistatina: polímero bastante utilizado para o tratamento de cândida oral (via oral) 2. Anfotericina B: polímero, tem o mesmo mecanismo de ação da nistatina. é o fármaco mais tóxico. 3. Flucitosina: Medicamento usado em associação com a anfotericina 4. Cetoconazol: primeiro derivado de azóis. Mas apresentou grandes reações adversas, alterando o sistema endócrino. (via tópica) 5. Fluconazol: 6. Itraconazol: 7. Caspofungina: 8. Voriconazol: 9. Micafungina, anidulafungina: 10. Ravuconazol, posaconazol: MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIFÚNGICOS Flucitosina: inibe a síntese de proteína e do DNA. Derivados poliênicos (anfotericina B e nistatina): Vão se ligar ao ergosterol. Essa ligação faz com que aconteça a abertura de poros por toda a membrana e os íons importantes (sódio, potássio, cálcio) são depletados, fazendo com que o fungo morra. Derivados azólicos (cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, ravuconazol, posaconazol): Bloqueiam a enzima 14-alfa-desmetilase ou a 24-metilenedihidro. São enzimas envolvidas na biosíntese da formação do ergosterol. Enquanto so derivados poliênicos se ligam ao ergosterol que está na membrana, os azólicos se ligam a enzima envolvida na produção do lipídio. Equinocandinas: Se ligam a enzima 3-beta-D-glucanana sintase, que está diretamente envolvida na formação das glucanas. MECANISMOS DE RESISTÊNCIA ● Mutações nos genes que codificam proteínas (gene ERG11, que codifica a 14-alfa-desmetilase, caso haja mutação na codificação isso irá difiucltar o mecanismo de ação dos azólicos. ● Redução do ergosterol Fármacos antifúngicos sistêmicos para infecções sistêmicas Anfotericina B ● Tem o maior espectro de ação ● Tempo De meia vida de 15 dias ● Útil para quase todas as infecções micóticas com risco de vida. Anfotericina B é utilizado para tratamento de leishmaniose visceral. ● Indução inicial (para reduzir a carga fúngica muito alta) Se liga ao ergosterol para abrir poros em toda a membrana plasmática, ocasionando a depleção de íons importantes para a vida do fungo. A redução da produção de ergosterol não prejudica o fungo, mas sim o tratamento caso seja feito por derivados poliênicos. Antibióticos polienos: anfotericina B, nistatina, natamicina e candicina. ● Candida sp, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Caccidioides immitis, Aspergillus fumigatus ● Os fungos resistentes: Candida lusitaniae e Pseudallescheria boydii ● Em relação aos efeitos adversos, por ficar muito tempo na corrente sanguínea (15 dias), isso sobrecarrega o sistema renal. Existem dois tipos de toxicidades: toxicidade de infusão e toxicidade acumulativa. ● Toxicidade de infusão: a toxicidade que ocorre no momento que o paciente está tomando a medicação. As reações adversas grandes dos poliênicos se dão pelo fato da existência de uma ligação não só com o ergosterol, lipídio do fungo, mas também com o colesterol da célula humana. ● Toxicidade acumulativa: relacionada ao tempo que o fármaco está na corrente sanguínea. A nefrotoxicidade (toxicidade renal) é a grande reação desse tipo de toxicidade. Esse tipo de fármaco chega na corrente sanguínea de uma forma muito lenta, por bomba de infusão. Pacientes podem apresentar calafrio, febre, tremores, convulsões. Muitos pacientes recebem profiláticos para reduzir essas reações, como corticosteroides e muita hidratação. Flucitosina ● Fungistático de espectro pequeno. ● Absorvido por via oral, bem distribuída ao organismo (líquido cefalorraquidiano) ● Candida sp, Cryptococcus neoformans ● Usado em terapia combinada com anfotericina B ou itraconazol. Não se indica esse fármaco sozinho por conta das resistências. ● Reações adversas: náuseas, vômitos, diarréias, disfunção hepática, trombocitopenia, depressão da medula óssea. A flucitosina é um pré-fármaco ou pró-fármaco; um fármaco que ainda vai se ativar. A flucitosina entra no citoplasma a partir da ligação de uma proteína de membrana, a citosina permease, que permite a passagem do fármaco para o citoplasma. Porém, ela ainda não é ativa. Depois que ela vai pro citoplasma ela se liga a uma enzima chamada citocina deaminase, que converte 5FC (flucitosina) em 5FU (uracila), que é convertido em dois compostos. Essa conversão de 5furacila nesses compostos é feita pela enzima UPRTase. Os compostos resultantes são: 5FUMP e 5FdUMP. 5FUMP: Bloqueia a síntese do RNA e também a inibição da síntese de proteína. UFdUMP: Inibe a síntese do DNA. Mecanismos de resistência: mutaçõesnos genes que codificam as três enximas importantes; citocina permease, citocina deaminase, UPRTase. Derivados azólicos Imidazóis: cetoconazol, miconazol (tópico) e clotrimazol (tópico) Triazóis: itraconazol (oral e endovenosa), fluconazol (oral e endovenosa), voriconazol (oral e endonvenosa) e posaconazol. Mecanismo de ação: Bloqueiam a atividade da enzima 14-demetilase está diretamente envolvida na formação do ergosterol Itraconazol ● Não afeta a síntese de esteróides ● Presença de alimentos e pH gástrico (ácido) ● Baixa penetração no líquido cefalorraquidiano ● Fármaco PREFERENCIAL para tratamento de histoplasmose, blastomyces e sporothrix. ● Por muito tempo ele foi usado para o tratamento de aspergilose, mas foi sendo substituído por voriconazol Fluconazol ● Boa penetração no líquido cefalorraquidiano ● Não afeta a síntese de esteróides ● Tem o maior índice terapêutico dos azóis ● Tratamento e profilaxia secundária da meningite criptocócica. ● Importante medicamento para tratamento de candidíase mucocutânea ● Tem atividade limitada contra fungos dimórficos ● Não tem atividade contra aspergillus Voriconazol ● Biodisponibilidade pela via oral > 90% ● Espectro de atividade similar ao itraconazol ● PREFERENCIAL no tratamento de aspergilose invasiva ● Reações adversas: enxatemas, distúrbios visuais (endovenosa), dermatite po fotossensibilidade (vira oral) Equinocandinas O mecanismo das três (anidulafungina, caspofungina, micafungina) é se ligar a enzima beta3 glucano sintase, que está diretamente envolvida na síntese das glucanas. Caspofungina ● Trata Candidas disseminadas e mucocutâneas, neutropenia febril (terapia empírica) ● NÃO tem ação contra Cryptococcus neoformans ● As principais reações adversas são no trato gastrointestinal ● A associação com as cicloporínas pode causar reação de elevação das enzimas hepáticas Fármacos antifúngicos sistêmicos orais para infecções mucocutâneas Griseofulvina ● Inibe a síntese dos microtúbulos, que são importantes para a divisão celular, senod assim, ela é FUNGISTÁTICA. ● Pode ser administrada pela via oral ou pela via tópica. Se for administrada pela via oral ela apresenta maior absorção por alimentos gordurosos. ● Indicados para fungos dermatófitos: Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton. ● Tineas: 2 a 6 semanas ● Onicomicoses: unhas da mão 4 meses e unhas do pé 6 meses. ● Hepatotóxico e teratogênico ● Pode causar uma síndrome alérgica semelhante a doença do soro ● Caso seja por via oral, aumenta a concentração plasmática de varfarina, caso a pessoa use-a. Reduz a concentração plasmática de anticoncepcionais. ALILAMINAS: Atuam na via biosintética. A hidroxi metil-glutaril é convertida pela HMG-coa redutase em ácido mevalônico, que sofre conversão para escaleno que tem que ser IMEDIATAMENTE convertido em lanosterol, pois o escaleno produzido na via sintética é muito tóxico para o fungo. Essa conversão é feita pela enzima escaleno epoxidase. Ex de alilaminas: Terbinafina (oral e tópica) e naftifina (tópica). Esses fármacos bloqueiam a atividade da escaleno epoxidase, então o escaleno não se converte em lanosterol, fazendo com que o fungo morra. Terbinafina ● Fungicida ● Usada em dermatofitoses (onicomicose) ● Trás desconforto intestinal e cefaleia Terapia antifúngica tópica Nistatina ● Polinêmico ● Se liga ao ergosterol ● Tóxica para a administração parenteral ● Monilíase orofaríngea, candidíase vaginal e infecções intertriginosas por Candida ● Creme, pomadas, supositórios, suspensão oral Azóis tópicos ● Clotrimazol e miconazol: candidíase vulvovaginal ● Pastilhas de clotrimazol: monilíase oral ● Cetoconazol: dermatite seborreica e pitiríase versicolor. Introdução a parasitologia Ectoparasitas: Parasitas que causam infecções externas Comensais: Parasitas presentes no corpo que não causam doenças. Exemplos de parasitas comensais: amebas, entamoeba coli. A parasitologia abrange o estudo de três grupos parasitários. 1. Protozoários: Podem ser considerados parasitas humanos pois podem se estabelecer e causar doenças nos seres humanos. São seres unicelulares e eucarióticos. Ex: giardia, trichomonas, plasmódio, leishmania 2. Helmintos: Platelmintos e Nematelmintos. Conhecidos como vermes. Ex: ascaris, tenia, trichuris. 3. Artrópodes: São considerados parasitas e alguns são considerados vetores de doenças. Ex: piolho, ácaros. Vetores: barbeiro. A doença parasitária é o reflexo de luta parasito-hospedeiro. Existe a força de agressão do parasita x força de defesa do hospedeiro. O parasita tem seus mecanismos de agressão: estruturas que atuam na destruição tecidual, como o ancylostoma duodenale americanus, que são parasitas intestinais e tem nas suas estruturas peças bucais que ajudam a destruir a mucosa do intestino. Os parasitas também podem produzir toxinas, como a ameba, que atua sobre o tecido destruindo ele. Os mecanismos de defesa do hospedeiro, como o sistema imunológico, a nossa pele. Fatores que favorecem uma parasitose: número de exemplares, tamanho, localização, virulência. Giardia lamblia Conhecida como giardia intestinalis que vai nos infecta e vai para o intestino. Ela se adere a mucosa intestinal bloqueando ela como se fosse um tapete. Caso ela esteja me baixa quantidade, os portadores são assintomáticos, pois o tapete não fica completo. Quando existe uma grande quantidade de giardia, elas vão formar um tapete na mucosa do intestino que vai impedir que so nutrientes possam entrar e vão ser liberados pelas fezes, que vão ser moles e esbranquiçadas, o paciente ficando fraco e anêmico Tênias São parasitas grandes, podendo chegar até 2,5m. Elas se estabelecem no intestino. Como eles não tem boca nm ânus, elas vão se alimentar pela absorção de nutrientes. Então, caso seja uma tênia grande, o paciente vai sofrer sintomas aparentes. Caso seja pequena, o paciente é assintomático. Ascaris lumbricoides Conhecida como lombriga, ele vive na luz intestinal, mas ele pode migrar para outro local, como o ducto pancreático, causando obstrução do ducto, como uma pancreatite aguda. Caso ele esteja no intestino e em baixa quantidade, o paciente é assintomático. Trypanossoma cruzi Agente etiológico da doença de chagas. Há cepas de trypanossoma cruzi que são mais virulentas que outras. FATORES PERTINENTES AOS HOSPEDEIROS: Idade, imunidade, nutrição, hábitos e costumes, medicamentos. Pessoas que tem infecções intestinais são mais propensas a ter parasitoses evidentes comparada as pessoas com infecções sanguíneas. A nutrição também é um fator muito importante, visto que crianças desnutridas com ancilostomose são mais propensas a ter anemia comparadas a crianças bem nutridas. Ações dos parasitas sobre o hospedeiro. ● Ação obstrutiva: ascaris lumbricoides, que vive na luz intestinal e pode migrar para o apêndice causando obstrução ● Ação compressiva: cisticercose, que é a presença do cisto da tênia nos tecidos, esse cisto pode estra presente no cérebro, no músculo. Os cistos vão aumentando e comprimindo o cérebro. Outro exemplo é o echinococcus granulosus, que também forma um cisto, mas é chamado de cisto hidático, Ele age do mesmo jeito da cisticercose. ● Ação destrutiva: quando há destruição dos tecidos, tipo os ancilostomídeos que arrancam pedaços da mucosa intestinal, e tipo a leishmania braziliensis que deforma a face do hospedeiro, conhecida como a leishmaniose cutânea ● Ação alergizante: principalmente os ectoparasitas, como os carrapatos e as pulgas. ● Ação tóxica: entamoeba histolytica, que vem de fora do corpo e é adquirida por alimento e água contaminada. Ela vai pro intestino e depois por via hematogênica pode ir pro fígado, pulmão, cérebro. Ela se fixa na mucosa intestinal causando reações tóxicas e úlceras. ● Ação espoliadora: é quando o parasita absorve nutrientes do corpo do hospedeiro, deixando ele enfraquecido e anêmico Trypanosoma cruzi - doenças de chagas É transmitido pela picada do barbeiro, quando ele pica ele defeca e nas fezes tem os parasitas. O barbeiro tem que estar infectado, poisele tem que não só picar mas cagar também. Trichinella spirallis Existem alguns parasitas que necessitam da alimentação específica para sobreviver. No caso da trichinella, a falta de vitamina A pode dificultar o desenvolvimento em ratos. Diferentes formas de simbiose SIMBIOSE: Associação entre espécies diferentes ● Forésia: Simbiose onde uma das espécies busca apenas abrigo e transporte. ● Mutualismo: Simbiose em que há benefício mútuo ● Comensalismo: Quando uma espécie tem vantagem em relação a outra mas não faz mal. ● Parasitismo: Há unilateralidade de benefícios. O parasita promove danos ao hospedeiro. CICLO BIOLÓGICO: Fases e etapas que o parasita vai passar durante seu ciclo de vida. Durante esse ciclo, ele pode esr direto ou utilizar um hospedeiro intermediário. HOSPEDEIRO DEFINITIVO: Alberga o parasita em uso na forma adulta e reprodutiva final. HOSPEDEIRO INTERMEDIÁRIO: Usualmente é um molusco ou artrópode no qual se desenvolvem as fases jovens ou assexuadas de um parasita. CICLO MONOXÊNICO: É quando só tem um hospedeiro nesse ciclo. Ex: giardia. trichuríase CICLO HETEROXÊNICO: Quando se tem mais de um hospedeiro. VETOR: Artrópode, molusco ou outro veículo capaz de transmitir o parasito enter dois hospedeiros. Caso o vetor seja biológico, parasita se desenvolve no molusco e no artrópode. Caso seja um vetor mecânico, o vetor apenas transporta o parasita. Caso seja um As reações adversas grandes dos poliênicos se dão pelo fato da existência de uma ligação não só com o ergosterol, lipídio do fungo, mas também com o colesterol da célula humana. Caso seja um vetor inanimado/fômite, o parasita é transportado por objetos (seringa, espéculo, talher, copo). Helmintos Popularmente conhecidos como vermes. Os grupos mais importantes são: Platelmintos (vermes achatados), como as tênias e Nematelmintos (vermes cilíndricos), como as lombrigas. PLATELMINTOS Vermes achatados dorso-ventralmente, acelomado, não existe tubo digestivo e quando existe é incompleto, geralmente são hermafroditas, com exceção da familia schistosomatidae, que tem sexos separados. Se dividem em duas classes: 1. Digenea ou Trematoda (trematódeos digenéticos) Corpo com segmento único e com aspecto foliáceo. Apresentam uma ventosa ao redor da boca (oral) e uma ventosa na parte debaixo (ventral). Fêmea maior que o macho. Tem tubo digestivo incompleto, com boca mas sem ânus. Nessa classe é necessário que haja o hospedeiro definitivo e intermediário para que eles possam se reproduzir. 2. Cestodea Corpo com vários segmentos (anéis ou proglotes). Não tem tubo digestivo. Tem tamanhos variados. Corpo dividido em cabeça (Escólex), pescoço (colo), e corpo (estróbilo) A evolução desses seres: ovos - formam pequenos embriões esféricos, com 3 pares de acúleos (embrião hexacanto); pode ser 4 tipos de larvas/ cisticerco, cisticercóide, cenuro, hidátide Nematelmintos ● Corpo alongado e cilíndrico ● Aparelho digestivo completo ● Sexos separados ● Fêmeas maiores que os machos ● Tamanho: varia de 1 mm a 1 m Extremidade anterior: permite a classificação específica Extremidade posterior: permite a diferenciação sexual Machos: apresentam uma das estruturas bolsa copuladora, enrodilhamento ventral Fêmeas: termina em ponta livre Protozoários São células eucarióticas do grupos dos protistas, são unicelulares. São esféricos, ovais e alongados. Tem cílios e flagelos (presentes ou ausentes).Os flagelos os ajudam a se movimentar, mas não é presente em todos. ORGANELAS: ● Núcleo único ou múltiplo ● Cinetoplasto: mitocôndria especializada ● Corpo basal: base de inserção de cílios e flagelos ● Axonema: eixo do flagelo ● Citóstoma: ingestão de partículas Os protozoários podem ter formas evolutivas diferentes; trofozoíto, cisto, gametas. O cisto é a forma de resistência do protozoário. Vai ser encontrado no solo e nas fezes do paciente. A forma trofozoíta é a forma ativa do protozoário que se alimenta e se reproduz. O plasmódio (agente etiológico da malária) e o toxoplasma (agente etiológico da toxoplasmose) produzem gametas. Na forma sexuada, tem o microgameta (masculino) e o macrogameta (feminino), que fecundam-se e produzem um cisto. ASSEXUADA: ● Divisão binária/cissiparidade: quando um organismo se divide em dois e esses dois que se formam são idênticos ao original. Ex: trofozoito da giardia ● Brotamento/gemulação: quando uma célula mãe forma uma célula filha que não é idêntica a mãe ● Endogenia: Processo de brotamento interno. Quando uma célula mãe e dentro dela surgem células filhas. O núcleo sofre divisão celular e ocorre a formação de um novo parasita. Quando isso acontece a célula mãe morre ● Esquizogonia: quando uma célula se divide por esquizogonia primeiro se divide o núcleo, depois a divisão de citoplasma e o citoplasma vai se fechar em volta dos núcleos. Merogonia: produz merozoítas. Gametogonia: produz microgametas. Esporogonia: produz esporozoítos. A malária é transmitida por um mosquito que carrega com ele um protozoário plasmódio na forma de esporozoito SEXUADA: Conjugação, sigamia/fecundação Introdução a patologia A patologia é a ciência que estuda o adoecimento. Etiologia: é a origem da doença, que inclui as causas fundamentais e os fatores modificadores. Idiopatia: doença que não tem relação com outra e que se manifesta ou existe sozinha: artrite juvenil idiopática, lupus. Nesse tipo, utiliza-se terapias paliativas. Patogenia: refere-se ás etapas do desenvolvimento da doença Quando uma célula normal recebe um tipo de estresse, ela entra no processo de adaptação. Caso ela seja incapaz de ser adaptar, ela via sofrer uma lesão celular. Caso a célula normal sofra um estímulo nocivo, ela também vai sofrer uma lesão celular. Caso essa lesão seja leve, transitória, ela será uma lesão reversível e logo a célula voltará ao seu normal. Caso essa lesão seja intensa, progressiva, ela vai se tornar uma lesão irreversível, que pode gerar uma morte celular por apoptose ou necrose. Hipertrofia: é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. A hipertrofia cardíaca é formada por três etapas. 1. Estiramento mecânico (carga de trabalho aumentada) 2. Agonistas (hormônios alfa adrenérgicos, angiotensina) 3. Fatores de crescimento (IGF) Hiperplasia: ocorre se o tecido contém populações celulares capazes de dividir: ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estímulo. Hiperplasia hormonal: em grávidas, por exemplo Hiperplasia compensatória: quando se tira um fragmento do fígado e ele consegue se reparar (por conta dos hepatócitos). Em alguns casos, a hiperplasia não é normal, como na hiperplasia endometrial cistica, que nesse caso e a patológica. Outro caso é o queloide, que é hipertrofia e hiperplasia. Atrofia: a diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular, é conhecida como atrofia. A atrofia ocorre muito em casos de imobilização após uma fratura. A atrofia uterina em paciente pós menopausa é comum também. O que causa atrofia testicular se dá pela alta exógena de testosterona, a hipófise reduz a liberação de FSH e LH, o que faz com que o testiculo pare de fazer hematogênese, o que para a produção de testosterona, que atrofia o testiculo. Isso acontece muito em quem usa anabolizantes. A síndrome de Parry-Romberg acontece quando há atrofia hemifacial completa ou unilateral, é uma doença neurocutânea esporádica. Metaplasia: é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Ex: metaplasia do epitélio colunar normal para o epitélio escamoso em brônquio. O esôfago de barret é quando o ácido gástrico atinge a parede esofágica por conta de refluxo. Isso agride a mucosa da parede e começa a sofrer metaplasia pra modificar o epitélio, para que ele fique mais resistente. Lesão irreversível: Geram alterações bioquímicas morte celular, que levam a alterações ultraestruturais, que levam a alterações à microscopia óptica, que levam a alterações morfológicas macroscópicas.Algumas causas de lesões celulares: 1. Privação de Oxigênio Hipóxia: deficiência de oxigênio, interfere com a respiração oxidativa aeróbica e constitui uma causa comum e extremamente importante de lesão e morte celular Isquemia: perda do suprimento sanguíneo em um tecido devido ao impedimento do fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa Mecanismos de Lesão Celular A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua duração e sua intensidade. As consequências da lesão celular dependem do tipo, do estado e adaptabilidade da célula agredida. A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários locais. DANO MITOCONDRIAL: O ATP é produzido de duas maneiras: fosforilação oxidativa e a via glicolítica. Quando se tem a queda do atp, bombas ficarão presentes na superfície da célula para dar energia para a célula. Sem atp, as bombas não funcionam e começam a expulsar sódio, fazendo com que água entre na célula. Mas célula não pode se encher de água, pois a pressão da água é muio maior do que a pressão que a célula aguenta, rompendo a sua membrana. Quando isso ocorre, é chamado de NECROSE. As principais causas de depleção de ATP são a diminuição de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e substâncias tóxicas O radical livre é uma substância ávida por elétrons, pois ele não tem estabilidade. Quando você tem um elemento químico ele elemento precisa estar instável, e ele só consegue estabilidade com o número certo de elétrons. Quando a gente respira a gente produz radical livre, que tira o elétron da membrana, do núcleo da célula. ENTRADA DE CÁLCIO: O cálcio prejudica a célula se estiver em grandes quantidade pois ele aumenta a permeabilidade mitocondrial. Caso a mitocondrial não esteja com a membrana intacta, ela não pode fazer a fosforilação. O cálcio também ativa várias enzimas celulares que acabam quebrando os componentes da célula. DANO A MEMBRANA: Tanto pode ser a membrana plasmática da célula ou a membrana das organelas. Isso é uma lesão irreversível. Caso haja rompimento da membrana plasmática, isso vai ocasionar a perda de componentes celulares. Caso haja rompimento da membrana isonômica/do lisossomo, ocasionará a digestão enzimática dos componentes celulares. PROTEÍNA MAL DOBRADA, DANO AO DNA: A estrutura peptídica da proteína é 3D, ou seja, dobrada. Quando o retículo endoplasmático rugoso, que fabrica a proteína, está estressado ele não dobra a proteína do jeito correto, o que produz proteínas apoptóticas, se autodestruindo, a famosa APOPTOSE. Característica típica da necrose: rompimento de membrana Característica típica da apoptose: não rompe membrana É possível comprometer a mitocôndria por meio de substâncias tóxicas (monóxido de carbono) que prejudicam a fosforilação. Também com a radiação. O influxo de cálcio é importante para a lesão celular pois ele ativa enzimas que vão digerir as organelas e o interior da célula.
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