FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS PANCREÁTICOS

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FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS PANCREÁTICOS
● INTRODUÇÃO
Pâncreas:
Localizado abaixo e posteriormente ao estômago. Trata-se de uma glândula mista com porções exócrinas
(produção do suco pancreático pelos ácinos pancreáticos) e endócrinas (Ilhotas de Langerhans).
Ilhotas de Langerhans:
São células agrupadas com capacidade de produzir alguns hormônios. As células são as seguintes -
- Células alfa (20%) = produtoras de glucagon;
- Células beta (65%) = produtoras de insulina e amilina (secretada junto da insulina e que inibe a
secreção do glucagon e o esvaziamento gástrico, mas não se sabe o quão significativas são essas ações);
- Células delta (10%) = produtoras de somatostatina;
- Células PP/F/gama = produtoras do polipeptídeo pancreático (estimula a secreção gástrica).
Glicemia:
Para manter-se nessa faixa é necessário um equilíbrio entre a secreção de insulina e glucagon.
Outros hormônios hiperglicemiantes também atuam na regulação da glicemia como o cortisol, GH,
adrenalina e noradrenalina.
● INSULINA
Hormônio hidrossolúvel.
Essa cadeia é a pró-insulina, composta por 3 cadeias - A e B (unidas por pontes de dissulfeto e que
representam a insulina propriamente dita) e o peptídeo conector. A maior parte da insulina liberada pelas células
beta está solta do peptídeo conector.
Síntese da insulina:
Compreende as seguintes etapas -
1. Transcrição gênica;
2. Tradução do RNAm no RER → formação da pré-pró-insulina;
3. Quebra da pré-pró-insulina no retículo plasmático → formação da pró-insulina;
4. A pró-insulina é quebrada no Aparelho de Golgi → liberação do peptídeo conector (peptídeo C) →
formação de vesícula contendo as cadeias A e B unidas (insulina) + peptídeo C;
5. Liberação da vesícula com a insulina e o peptídeo C.
+ Como o peptídeo C é secretado junto da insulina, ele pode ser utilizado como marcador desse hormônio.
Funções do peptídeo C:
Não se sabe ao certo o quão significativos são esses efeitos -
- Influencia a atividade da bomba Na/K+ ATPase;
- Influencia a óxido-nítrico sintase que é a enzima produtora de NO;
- Influencia na sintase endotelial.
Mecanismo de ação - insulina:
Por ser um hormônio hidrossolúvel, atua em receptores da membrana plasmática das células. A cadeia B da
insulina se liga nas subunidades alfa do receptor. Essa ligação permite uma autofosforilação da subunidade beta,
que proporciona a ativação da tirosina-quinase, a qual irá fosforilar outras enzimas intracelulares, como o grupo
do IRS (Substrato do Receptor de Insulina). Essas enzimas fosforiladas irão atuar em diversas vias resultando nos
efeitos celulares da insulina - translocação do GLUT-4, por exemplo.
Transportadores de glicose:
- GLUT-1 = hemácias e cérebro;
- GLUT-2* = fígado e células pancreáticas do tipo beta; não depende da ação da insulina; a liberação da
insulina depende desse transportador;
- GLUT-3 = neurônios (principal fonte de energia é a glicose);
- GLUT-4* = músculo estriado e tecido adiposo; faz a captação da glicose dependente de insulina;
- GLUT-5 = intestino delgado e espermatozóides
Efeitos metabólicos - insulina:
CARBOIDRATOS =
- Aumenta captação de glicose;
Maior quantidade de glicose intracelular → maior secreção de insulina.
- Formação de glicogênio hepático e muscular = glicose captada é fosforilada pela glicoquinase (enzima
estimulada pela insulina), o que impede a glicose de sair da célula; a insulina inativa a fosforilase
hepática, enzima que quebra o glicogênio; a insulina aumenta a atividade da glicogênio sintase, enzima
que forma o glicogênio;
+ Glicogênio hepático é utilizado para a regulação da glicemia; o glicogênio muscular é utilizado pelo
próprio músculo.
LIPÍDEOS =
- Promove a lipogênese;
- Inibe a lipólise.
A insulina ativa a lipoproteína lipase, que libera o TAG das lipoproteínas e forma AG, que pode entrar no
adipócito. Nos adipócitos o AG pode formar um novo TAG.
A insulina promove a entrada de glicose no adipócito e parte dela é usada para a formação de ácido graxo
(será utilizado para formar TAG) e parte é transformada em alfa-cetoglutarato, o qual será convertido em glicerol
(será utilizado para formar TAG).
A insulina inibe a lipase hormônio-sensível, que é responsável por degradar TAG em AG. Isso favorece o
armazenamento do TAG.
PROTEÍNAS =
- Estimula a síntese de proteínas = estimula a ação de ribossomos; aumenta captação de aminoácidos
pelas células; aumenta transcrição de DNA.
Regulação da secreção de insulina:
Depende de uma série de eventos -
Aumento da glicemia → entrada de glicose pelo GLUT-2 presente na membrana das células → formação de
glicoquinase → oxidação da glicose e formação de muito ATP → aumento da relação ATP/ADP→ inibição dos
canais de K+ sensíveis ao ATP (serão fechados)→ aumento intracelular de K+→ despolarização das células beta
→ abertura dos canais de Ca2+ voltagem dependente e entrada de Ca2+ → fusão das vesículas com a insulina
pré-formada → exocitose da insulina.
- Pico pós-prandial de insulina = gerado pela liberação da insulina pré-formada; é pouca quantidade,
que será rapidamente degradada;
- Após 10-15 minutos = as células beta começam produzir insulina, que será liberada após 2 a 3 horas
(corresponde ao tempo de digestão) e terá sua secreção sustentada.
● INCRETINAS E INSULINA
As incretinas são um grupo de hormônios que influencia a secreção da insulina. Alguns trabalhos mostram que
30% a 60% da secreção pós-prandial de insulina é causada pela ação das incretinas. São exemplos de
incretinas (ambas ajudam na liberação de insulina) -
- GIP = peptídeo inibitório gástrico ou peptídeo insulinotrópico dependente de glicose; produzido pelas
células K presentes no duodeno e jejuno; apresenta tempo de meia vida muito curto, portanto,
na prática desempenha ação rápida;
- GLP-1 = peptídeo semelhante ao glucagon; produzido pelas células L presentes no íleo.
Funções do GLP-1:
O aumento da glicemia é um dos estímulos que promove a secreção do GLP-1.
- Diminui o esvaziamento gástrico = saciedade;
- Diminui o apetite = atua no centro da fome no hipotálamo; tratamento da obesidade (há controvérsias);
- Aumenta secreção de insulina;
- Diminui secreção de glucagon;
- Aumento da síntese de insulina;
- Aumento da proliferação de células β;
- Diminui a apoptose das células β.
Inativação das incretinas:
É um processo que depende da ação de uma enzima presente no plasma e nas células do plasma - a dipeptidil
peptidase IV (DPP-4). Alguns medicamentos utilizados no tratamento de diabetes inibem essa enzima para
favorecer um aumento na quantidade de GIP e GLP-1.
- Inibidores da DPP4 = Vildagliptina (galvus) - Novartis, Sitagliptina (nome comercial Januvia);
- Forma sintética do GLP-1 (agonista do receptor do GLP-1) = Exenatida (nome comercial Byetta),
Liraglutida (nome comercial Victoza).
● GLUCAGON
É o hormônio do estado de jejum.
Ações do glucagon:
O glucagon ativa a lipase hormônio-sensível, que quebra os TAGs liberando os AGs.
+ Altas concentrações de glucagon aumenta a força de contração cardíaca e aumenta a secreção da bile,
mas não se sabe o quão significativos são esses efeitos.
● SOMATOSTATINA
É fabricada pelas células delta. Ainda é um hormônio pouco estudado. Apresenta atuação parácrina, inibindo as
células alfa e beta.
Efeitos da somatostatina:
- Diminui a secreção de insulina e glucagon. Acredita-se que é um mecanismo para compensar um
grande aumento desses hormônios;
- Diminui a motilidade do estômago;
- Diminui secreções do TGI.
● DIABETES
Alta incidência mundial e alta previsão de crescimento.
Diabetes X betatrofina:
A betatrofina é um hormônio produzido no fígado capaz de estimular a formação de novas células beta. A
betatrofina injetada em camundongos com resistência à insulina melhorou o quadro de resistência. Nos humanos
foi identificado o gene que produz a betatrofina.
Cirurgia para o diabetes - transposição íleo-duodenal:
Parte do estômago e 1 metro do íleo são retirados. O 1 metro do íleo retirado vai ser transposto no começo do
duodeno, pois as células L presentes na mucosa ileal sãocapazes de produzir mais GLP-1 já que há maior
concentração de glicose nessa nova região.
O GLP-1 será capaz de estimular maior secreção de insulina.
Ainda é um procedimento controverso.