Fisiologia do pâncreas edócrino + regulação da glicemia

Prévia do material em texto

B.M.F 3
Fisiologia do pâncreas 
endócrino 
 
Conceitos 
• Período pós-prandial ou pós-absortivo = após 
se alimentar 
• Neuroglicopenia = diminuição de glicose nos 
neurônios 
• Incretinas = hormônios gastrointestinais que 
fazem efeitos antecipatórios para a secreção 
de insulina, antes que aja aumento da glicose 
circulante 
• GLP-1 é usado em medicamentos 
• Proteínas IRS = substratos dos receptores de 
insulina 
• DM-2 = diabetes mellitus causada por 
resistência á insulina 
• Quinase fosforila
• Fosfatase desfosforila 
• Um indivíduo que é resistente á insulina tem 
prejuízos na fosforilação dos segundos 
mensageiros (AKT, PI3K, PIP2)
• Um indivíduo obeso possui as células adiposas 
cheias de gordura, quando os adipócitos 
cheios de gordura crescem exageradamente 
eles começam a secretar citocinas pró 
inflamatórias. Quando essas citocinas caem 
na circulação, elas prejudicam a fosforilação 
das proteínas da cascata de fosforilação da 
insulina (inibem fosforilação de AKT, por 
exemplo). Por esse motivo geralmente 
pacientes obesos possuem resistência a 
insulina
• Indivíduo pré-diabético = é um indivíduo 
normoglicemico e hiperinsulinemico 
Pâncreas 
- É uma glândula que possui 2 porções:
. Porção exócrina = compõe 98% da glândula, 
é repleta de ácinos (células que produzem 
enzimas pancreáticas e bicarbonato)
. Porção endócrina = compõe 2 % da glândula, 
é repleta de ilhotas pancreáticas/ilhotas de 
langerhans (aglomerados de células 
distribuídas entre um “mar” de ácinos) 
Ilhotas de langerhans 
- Também chamada de ilhotas pancreáticas 
- Compõe a porção endócrina do pâncreas 
- O sangue que drena a ilhota chega 
principalmente na porção central e depois 
flui para a periferia. Por este motivo as 
células beta se localizam em grande maioria 
no centro da ilhota (em um período pós-
prandial, o sangue rico em glicose vai 
primeiro irrigar as células beta e elas vão 
secretar insulina, a maior parte dessa 
insulina vai para a corrente sanguínea mas 
uma menor parte faz um efeito parácrino 
nas células alfa e inibe a secreção de 
glucagon) 
- Possui 4 tipos celulares principais :
. Células beta = produzem insulina, se 
localizam em grande maioria no centro da 
ilhota, constituem 70% da ilhota 
. Células alfa = produzem glucagon, se 
localizam em grande maioria na periferia da 
ilhota, constituem 20% da ilhota 
. Células delta (D) = produzem somatostatina 
(esta tem efeito inibitório sobre secreção de 
hormônios e sobre motilidade gastrointestinal) 
B.M.F 3
. Células PP (F) = produzem polipeptídeo 
pancreático (tem ação sobre controle de 
ingestão alimentar) 
Relação hormônios insulina/glucagon 
Período pós-prandial 
- Há predominância de secreção de insulina e 
pouca secreção de glucagon (pois ocorre um 
aumento na glicemia)
- Ocorre aumento da glicólise, da síntese de 
glicogênio, de gorduras e da síntese proteica
Período de jejum
- Há predominância de secreção de glucagon e 
pouca secreção de insulina (pois ocorre uma 
redução na glicemia) 
- Ocorre aumento da glicogenólise, da 
gliconeogênese e da cetogênese (formação 
de corpos cetônicos) 
B.M.F 3
Hormônios insulina e glucagon 
- São hormônios proteicos 
- Ficam armazenados em fragmentos 
peptidicos 
- Síntese: 
1- o RNA mensageiro nos ribossomos une os 
aa, formando uma cadeia peptidica chamada 
pré-pró-hormônio 
2- o pré-pró-hormônio é direcionada para 
dentro do RE por uma sequência-sinal de aa
3- as enzimas do RÉ retiram a sequência sinal 
do pré-pro-hormônio, gerando um pro-
hormônio (hormônio inativo) 
4- o pró-hormônio passa do RE para o 
aparelho de golgi
5- vesículas secretoras contendo enzimas 
brotam do aparelho de golgi e o pro-hormônio 
é empacotado em grânulos secretórios 
6- as enzimas clivam o pro-hormônio, gerando 
o desligamento dele dos fragmentos peptidicos 
formando um hormônio ativo + fragmentos 
peptidicos 
7- o hormônio e os fragmentos peptidicos 
correspondentes ficam armazenados esperando 
o estímulo para a secreção (exocitose) 
8- no caso do glucagon, quando há redução da 
glicose circulante, ele é secretado junto com 
seus fragmentos peptidicos (porém esses não 
possuem nenhuma função biológica) 
9- no caso da insulina, ela é secretada junto 
com seu fragmento peptidico (chamado 
peptídeo C). O peptídeo C reflete na 
quantidade de insulina endógena produzida (o 
peptídeo C e a insulina endógena são 
secretados juntos em mesma quantidade, 
portanto para medir a produção de insulina 
endógena de um indivíduo que faz uso de 
insulina exógena é importante medir a 
quantidade de peptídeo C, pois a insulina 
exógena não possui peptídeo C) 
Regulação da glicemia
- É importante manter a glicemia em um valor 
aceitável pois os neurônios funcionam 
utilizando glicose, se não houver glicose o 
suficiente o sistema nervoso central se 
desliga e o indivíduo entre em coma 
hipoglicêmico
- Uma pessoa saudável que passa o dia em 
jejum e bebe muita bebida alcoólica pode 
entrar em coma hipoglicêmico (pois o 
metabolismo do etanol gera NADH inibindo a 
gliconeogênese) 
- Uma pessoa saudável que passa o dia em 
jejum não pode apresentar perda de 
consciência por hipoglicemia (o organismo 
possui diversos mecanismos para manter 
reservas de glicose evitando o coma 
hipoglicêmico)
- Mecanismos que mantem uma quantidade 
suficiente de glicose circulando :
. Secreção de glucagon (faz com que os 
hepatocitos quebrem o glicogênio e façam 
gliconeogênese)
B.M.F 3
. Secreção de hormônios contra-reguladores 
(ajudam o glucagon á enviar glicose dos tecidos 
para a circulação) = GH (induz diminuição da 
sensibilidade há insulina), adrenalina (aumenta 
a gliconeogênese, aumenta a lipólise) e cortisol
Captação de glicose 
- A glicose não consegue atravessar a 
bicamada fosfolipídica pois é uma molécula 
apolar 
- A glicose atravessa a bicamada fosfolipica 
através de transportadores (GLUT e SGLT) 
- Os SGLTs transportam glicose e sódio 
- Os GLUTs (com exceção do GLUT4) ficam 
ancorados na membrana plasmática para 
transportar a glicose 
- O GLUT4 está no citosol (armazenado em 
vesículas) só vai para membrana sob 
estímulo de insulina (é encontrado nos 
tecidos que dependem da insulina para 
aumentar a captação de glicose, como o 
músculo esquelético, músculo cardíaco e 
tecido adiposo) 
- A diferença entre os GLUTs é o KM 
(quantidade de glicose que cada um 
consegue transportar) 
Secreção de insulina 
Características 
- A secreção de insulina acompanha os 
aumentos na glicemia 
- A insulina é um hormônio proteico (não 
consegue atravessar a membrana celular, 
precisa se ligar a um receptor de 
membrana) 
- Receptor da insulina = receptor enzimático 
do tipo tirosina-quinase (este receptor 
possui 2 porções, porção alfa que é virada 
para o espaço extracelular e porção beta 
que é virada para o espaço intracelular. A 
porção beta possui atividade tirosina-
quinase) 
- Insulina é anabólica 
- Os efeitos intracelulares de insulina são 
exercidos a partir da fosforilação das 
proteínas IRS 
- Células beta são as responsáveis pela 
secreção de insulina 
- Estímulos simpáticos inibem a secreção de 
insulina 
- Secretagogos (induzem secreção de insulina) 
= glicose, estímulos parasssimpaticos, 
aminoácidos, carboidratos, GLP-1 (peptídeo 
semelhante ao glucagon) e GIP (peptídeo 
inibidor gástrico) 
. Todos os secretagogos, com exceção da 
glicose (que induz secreção de insulina através 
da glicólise), induzem secreção de insulina 
B.M.F 3
através da ligação á receptores ligados a 
proteína G 
. Principal secretagogo = hiperglicemia 
. Ação do GLP-1 (incretina) = depois de ingerir 
a refeição, quando o bolo alimentar chega no 
intestino as células intestinais detectam que 
chegou alimento e secretam GLP-1. O GLP-1 
secretado cai na corrente sanguínea e vai ate 
a célula beta, preparando a célula beta para 
secretar insulina (por este motivo ele é 
considerado um estímulo antecipatório, antes a 
glicose ser absorvida, ele é secretado e avisa 
a célula beta que logo terá que começara 
secreção de insulina) 
Processo 
Secreção de insulina através de glicose
1- no período pós-prandial ocorre aumento da 
glicose circulante 
2- a glicose chega na célula beta (rica em 
GLUT2) 
3- o GLUT 2 vai permitir que bastante glicose 
entre na célula beta 
4- começa o processo de glicólise 
5- o processo de glicólise resulta no aumento 
de ATP 
6- o aumento de ATP gera fechamento de 
canais de potássio dependentes de ATP, a 
membrana da célula beta é despolarizada e 
canais de cálcio dependentes de voltagem são 
abertos 
7- ocorre um aumento de cálcio intracelular na 
célula beta, fazendo com que os grânulos 
sejam direcionados e se fundam com a 
membrana plasmática (exocitose de grânulos)
8- insulina é secretada 
9- a insulina se liga á um receptor enzimático 
do tipo tirosina-quinase (se liga á porção alfa 
do receptor -> o receptor muda sua 
conformação -> ativa a porção beta que é a 
porção tirosina-quinase -> proteínas IRS são 
fosforiladas -> começa a cascata de 
fosforilação da insulina e a amplificação do 
sinal) 
10- insulina exerce seus efeitos (ex: 
tranlocação do GLUT 4 para a membrana, 
síntese de proteínas, síntese de lipídeos, 
síntese de glicogênio, crescimento e expressão 
gênica) 
* A fosforilação de IRS gera uma cascata de 
fosforilação, dentre essa cascata a AKT é 
fosforilada. Esta AKT é responsável por 
diversas ações da insulina, como a de síntese 
de glicogênio, inibição de glicogeogênese, 
translocação do GLUT 4 
* Importante lembrar: a prática de exercícios 
físicos induz a translocação do GLUT4 
independente de insulina (a prática de 
exercícios físicos gera ativação de AMPK, 
esta vai nas vesículas que contém GLUT4 e 
induz a translocação de GLUT4 e captação 
da glicose independente da via da insulina. 
Além de que também aumenta a expressão 
de GLUT4, por isso indivíduos que costumam 
se exercitar possuem mais GLUT4 do que um 
indivíduo sedentário) 
B.M.F 3
Secreção de insulina através de outros 
secretagogos 
- Induzem secreção de insulina através da 
ligação á receptores ligados a proteína G
- Atuam através de vias da adenilato ciclase 
ou da fosfolipase C 
Mecanismos de ação da insulina nos tecidos 
alvo 
- Nos hepatocitos a insulina ativa a via de 
glicólise (captação de glicose), inibe a 
glicogenólise, inibe gliconeogênese, aumenta 
síntese de ácidos graxos 
- Nos músculos a insulina aumenta a captação 
de glicose (através da translocação do 
GLUT4), aumenta síntese de glicogênio, 
aumenta gliconeogênese (músculo é egoísta, 
não libera glicose para a circulação), 
aumenta síntese de proteína, inibe 
glicogenólise 
- No tecido adiposo a insulina ativa 
lipogenese, aumenta captação de glicose, 
ativa glicólise, aumenta síntese de TAG 
(triacilglicerol) 
B.M.F 3
Secreção de glucagon 
Características 
- É secretado pelas células alfa 
- Sua secreção ocorre em período de jejum 
- Secretagogos (induz secreção de glucagon) = 
hipoglicemia, adrenalina, estimulação vagal 
- Inibem secreção de glucagon = hiperglicemia 
e somatostatina 
- É um hormônio proteico (não consegue 
atravessar a membrana celular, precisa se 
ligar a um receptor de membrana) 
- Receptor do glucagon = receptor acoplado a 
proteína G 
- Tecidos alvo = fígado, pâncreas, tecido 
adiposo 
Processo 
1- um indivíduo em jejum, passam por 
momentos de luta ou fuga, o que resulta na 
secreção de adrenalina 
2- a adrenalina vai até a célula alfa e induz 
secreção de glucagon 
3- o glucagon vai para a corrente sanguínea 
em direção aos tecidos alvo 
4- ao chegar nos tecidos alvo, o glucagon se 
liga á um receptor acoplado á proteína G 
5- ocorre a cascata de fosforilação do 
glucagon (glucagon se liga ao receptor -> ativa 
proteína G -> ativa adenilato-ciclase -> 
converte ATP em AMPc -> AMPc ativa PKA -> 
PKA fosforila outras proteínas)
6- Glucagon age quebrando tudo que estava 
armazenado nos tecidos alvo quando tinha 
insulina, forma glicose e a envia para a 
circulação (induz glicogenólise, induz 
gliconeogênese, induz cetogense, induz lipólise, 
aumenta captação de aa, inibe glicogênese) 
Mecanismo de ação do glucagon nos 
tecidos 
- No fígado glucagon se liga ao receptor 
ligado á proteína G e ativa a PKA, essa 
induz glicogenólise (todo o glicogênio 
armazenado é quebrado para formar 
glicose), induz gliconeogênese (forma glicose 
a partir de outros substratos), induz beta 
oxidação (gera corpos cetonicos, que são 
enviados para a circulação e são utilizados 
como fonte de energia por músculo e SNC)
- No tecido adiposo glucagon se liga ao 
receptor ligado á proteína G e ativa a 
enzima triacilglicerol-lipase (quebra lipídeos 
formando diacilglicerol + ácido graxo). Assim, 
o glucagon induz lipólise, faz com que ácidos 
graxos livres sejam levados para a 
circulação e possam ser utilizados no fígado 
para a gliconeogênese 
Patologias associadas 
Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) 
- Causas da hiperglicemia = ausência de 
produção de insulina pelas células beta, 
B.M.F 3
degeneração de células beta por doença 
autoimune/infeções (células beta são 
destruídas pelo sistema imune) 
- Tempo para inicio dos sintomas = muito 
rápido (quando perceber é quase súbito) 
- Acomete mais indivíduos na juventude (antes 
dos 20 anos) 
- Quantidade de insulina plasmática = muito 
reduzida ou ausente 
- Sintomas = perda de glicose na urina, 
desidratação, lesões teciduais, perda de 
peso 
- É conhecida também como diabetes juvenil 
(muitos desenvolvem a doença na infância) 
- Os indivíduos são deficientes em insulina 
(não produzem ou produzem pouca insulina) 
- Pode ser desencadeada por uma infecção 
viral 
Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) 
- Causas da hiperglicemia = resistência aos 
efeitos metabólicos da insulina (os indivíduos 
secretam muita insulina no começo, porém 
depois de um tempo as células beta entram 
em falência pois a quantidade de insulina 
que secretavam não tava fazendo efeito) 
- Tempo para início dos sintomas = muito 
demorado (é uma doença silenciosa) 
- Acomete mais indivíduos adultos (depois dos 
20 anos) 
- Quantidade de insulina plasmática = 
aumentada no início e redução no decorrer 
da doença 
- Os indivíduos são resistentes á insulina
- É diagnosticada quando o pâncreas não 
consegue mais secretar insulina para 
compensar a resistência (enquanto as células 
beta não entram em falência o indivíduo é 
diagnosticado com resistência á insulina, a 
partir do momento que não há mais 
produção de insulina pelas células beta o 
indivíduo é diagnosticado com DM2)