Resposta Inflamatória

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Resposta Inflamatória
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· Por que a inflamação acontece?
- Eliminação de patógenos infecciosos 
- Tecidos lesados: células danificadas
- Manter a homeostase
Ocorre vasodilatação, aumento do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade vascular; migração leucocitária
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
	
QUIMIOCINAS
Podem controlar: adesão, quimiotaxia e ativação de leucócitos.
São responsáveis pelo movimento dos leucócitos nos diversos sítios tissulares. 
TNF e IL-1 agem no endotélio vascular que passa a expressar moléculas de adesão 
Migração leucocitária = diapedese
CITOCINAS
TNF e IL-1 -> aumentam a expressão de ligantes de integrinas pelo endotélio
Maior VCAM-1 (endotélio) – ligante da integrina VLA-4
Maior ICAM-1 (endotélio) – ligante das integrinas LFA-1 e Mac-1
Consequência: os leucócitos se fixam firmemente ao endotélio, o citoesqueleto é reorganizado e eles se espalham pela superfície endotelial.
· Após rolagem, ativação das integrinas, adesão e transmigração, o que essas células que acabaram de chegar ao foco infeccioso irão fazer?
Primeiras células a chegar são os neutrófilos, depois chegam os monócitos que se diferenciam em macrófagos que fazem o processo de fagocitose.
MORTE E DEGRADAÇÃO DOS MICRO-ORGANISMOS PELOS FAGÓCITOS
O micro-organismo sofre o processo de fagocitose (esse micro-organismo está no receptor de reconhecimento de padrão que reconhece o PUMP dele). Após a fagocitose é formado o fagossomo que encontra com o lisossomo havendo a fusão dessas duas membranas, formando o fagolisossomo e dentre dele há a presença de 3 mecanismos microbicidas: (destroem os micro-organismos) 
- Enzimas lisossomais;
- Espécies reativas de oxigênio;
- Óxido nítrico.
LISOSSOMOS
Inicialmente, pH do endossomo 6,0
Presença de micro-organismo: inicio da fagocitose
Fagocitose ativa bombas H+
Consequência: queda do pH 5,0
Qual a importância disso?
As enzimas lisossômicas são ativadas com um pH de 5,0.
A Inflamação Aguda é iniciada quando o tecido residente, células imunes como os macrófagos encontram um estímulo inflamatório. Esse estímulo pode ser um patógeno, uma toxina ou uma célula hospedeira ferida. A ligação do estímulo ao seu receptor na célula imune desencadeia uma cascata de sinalização que ativa a produção de citocinas e outros mediadores inflamatórios. 
A infiltração de componentes sanguíneos no tecido lesionado ocorre em 3 fases:
· 1° fase: exsudação de plasma liquido contendo vários mediadores antimicrobianos, plaquetas e fatores de coagulação de sangue. Esses fatores podem destruir micróbios e parar qualquer sangramento que possa ter ocorrido.
· 2° fase: infiltração de neutrófilos. Os principais fagócitos envolvidos na primeira linha de defesa. Uma vez ativados por mediadores inflamatórios, células endoteliais dos vasos sanguíneos se tornam adesivo, eles se ligam aos neutrófilos no sangue, diminuindo a velocidade antes de obtê-los através da parede do vaso. Moléculas químicas guiam neutrófilos para batalha, onde eles engolem bactérias e destroem elas com enzimas ou peróxidos tóxicos. Os neutrófilos também podem liberar substâncias altamente reativas em espécies de oxigênio em um fenômeno conhecido como explosão oxidativa, que mata patógenos mais rápido e mais eficientemente. Os neutrófilos carregados de patógenos então morrem via apoptose. 
· 3° fase: Chegam os monócitos que se diferenciam em macrófagos, que então removem patógenos, células lesadas e neutrófilos moribundos por fagocitose. Macrófagos que completaram sua missão são eliminados do tecido linfático. A acumulação de fluido aumenta a pressão sobre os capilares linfáticos, forçando a abertura de válvulas unidirecionais, facilitando a drenagem linfática. Vasos linfáticos contendo macrófagos carregados de detritos passam através de vários linfonodos e é filtrado e limpo antes de retornar a corrente sanguínea. Depois que é limpo, as células imunológicas param de produzir produtos químicos pró-inflamatórios e, em vez disso, começam a produzir anti-inflamatórios mediadores, que conduzem ativamente a rescisão da inflamação.
A falha em resolver a inflamação leva ao desenvolvimento de inflamação crônica que continuamente causa danos aos tecidos saudáveis. É uma contribuição conhecida como fator patogênico de uma ampla variedade de condições, incluindo doenças cardiovasculares, asma, diabetes, artrite e até câncer. 
 
Neutrófilos e monócitos deslizam entre as células da parede dos capilares (diapedese).
Quando há a presença de um micro-organismo, o macrófago chega no local afetado, é ativado por esse agente infeccioso e libera quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-alfa). Essas citocinas serão responsáveis por ativar o endotélio tornando-o mais permeável, começando a expressar moléculas que vão permitir que as células sanguíneas fiquem aderidas a ele (selectinas e integrinas) não sendo mais carregadas pelo sangue. As quimiocionas começam a atrair essas células. Além disso, a via alternativa também pode ser ativada e também a via lectínica (Sistema Complemento). Os fragmentos menores do sistema complemento também podem ativar os mastócitos (liberam histamina, além de mediadores lipídicos inflamatórios como as prostaglandinas e os leucotrienos). A própria injuria (entrada de bactérias no tecido) ativa a cascata de coagulação que leva a formação de plasmina, fibrina, peptídeos que também contribui para a vasodilatação, etc. Os neutrófilos são as primeiras células a chegarem no tecido inflamado, que já se encontra com macrófagos e mastócitos. Essas células vão começar a tentar fagocitar a bactéria, tentar matar a bactéria, a coagulação é ativada para tentar impedir que aquela bactéria saia do tecido e migre para outros órgãos e venha a causar uma sepse (infecção generalizada).
Granuloma ocorre quando há um grande recrutamento de macrófagos na região onde há um micro-organismo que persiste. Há grande quantidade também de monócitos, linfócitos. Formando assim um grande aglomerado e uma grande quantidade de fibrose, causando a perda de função daquele tecido. (inflamação crônica).
As citocinas induzem uma mudança no hipotálamo que leva a produção de prostaglandina e isso leva a febre. No fígado há a ativação para produção de proteínas importantes do sistema imune (proteínas do sistema complemento) e as proteínas de fase aguda. Leucocitose = medula produzindo mais leucócitos, o que é um sinal de inflamação).
SEPSEMIA – as consequências que acontecem no local da infecção agora vão ocorrer de forma generalizada, então as bactérias e toxinas bacterianas que estão na circulação sanguínea são reconhecidas por macrófagos que estão no fígado e baço e quando reconhecidos são ativados e liberam no sangue muitas citocinas IL-1, TNF-alfa e IL-6 aumentando a permeabilidade vascular nos vasos em geral , consequentemente há queda de pressão sanguínea, perda de fluido sanguíneo, edema generalizado o que causa falência nos órgãos, coagulação generalizada, causando a falência múltipla dos órgãos e ao óbito.
No choque séptico a bactéria ativa o macrófago e ele é ativado liberando as citocinas na corrente sanguínea. Já no choque tóxico bacteriano as toxinas bacterianas se ligam aos linfócitos externamente. Essas toxinas que conseguem se ligar aos linfócitos são chamadas de superantígenos, pois eles conseguem ativar uma resposta de linfócito T exagerada, inespecífica e isso leva a ativação de macrófagos que vão produzir mais citocinas inflamatórias.