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See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/228663357 Microencapsulação: Inovação em diferentes áreas Article CITATIONS 26 READS 7,318 7 authors, including: Some of the authors of this publication are also working on these related projects: Estudo de Sistemas de Poli(hidroxibutirato) e Policaprolactona triol e Poli(hidroxibutirato-co-hidroxivalerato) e Policaprolactona Triol View project PhD thesis - Development of Self-Healing Hybrid Epoxy Systems View project A. P. T. Pezzin Universidade da Região de Joinville (Univille) 114 PUBLICATIONS 723 CITATIONS SEE PROFILE Marcia Meier Universidade do Estado de Santa Catarina 40 PUBLICATIONS 449 CITATIONS SEE PROFILE All content following this page was uploaded by A. P. T. Pezzin on 01 July 2015. 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C.1; PEZZIN, A. P. T.1; SILVA, D. A. K.1; *MEIER, M. M.1; SOLDI, V.2 1 LIBECON – Liberação Controlada de Agentes Ativos – Universidade da Região de Joinville – UNIVILLE Campus Universitário, s/nº – Bom Retiro – Caixa Postal 246 CEP 89201-972 – Joinville – SC – Brasil 2 POLIMAT – Grupo de Estudos em Materiais Poliméricos – Departamento de Química, Universidade Federal de Santa Catarina – UFSC CEP 88040-900 – Florianópolis – SC – Brasil *e-mail: m3meier@gmail.br Entrada: 5/5/06 Aceite: 8/12/06 Resumo: Os primeiros registros de tentativas de aplicação da técnica de microencapsulação datam da década de 1930. Desde então, a microencapsulação vem sendo estudada e empregada em diversas áreas industriais, sobretudo no setor farmacêutico, o qual permitiu o desenvolvimento de fórmulas de liberação controlada de fármacos que apresentam a capacidade de liberar o agente ativo apenas no local ou órgão onde este deve agir. Outra área de intensa pesquisa é o setor de agrotóxicos, que busca diminuir a toxicidade e a contaminação ambiental com a criação de fórmulas de liberação controlada de defensivos agrícolas. A microencapsulação ainda encontra inúmeras aplicações nos setores alimentício, de cosméticos, pigmentos, adesivos, encapsulação de células vivas, entre outros. Um ponto importante na produção de um produto microencapsulado é a escolha do material encapsulante, geralmente um polímero, que deve ser selecionado em função das propriedades físico-químicas do agente ativo, da aplicação pretendida e do método de formação das micropartículas. A microencapsulação é vista como uma área estratégica no desenvolvimento da indústria. Além disso, o uso das técnicas de microencapsulação exige a participação de profissionais com diferentes formações. Este trabalho traz como proposta uma revisão sobre os principais aspectos da microencapsulação. Palavras-chave: microencapsulação; liberação controlada; polímeros. Abstract: The first applications of microencapsulation method date back to the 30th. Since then, the microencapsulation has been studied and applied in several areas of the industry, like the pharmaceutical industry that allowed the development of the controlled drugs release. The controlled release system (CRS) is able to release an active agent only in the right place, which can be an organ or tissue. The microencapsulation proved to be an excellent tool for reducing the toxicity of pesticide or herbicide for human, who manipulate this product, as well as the environment. The microencapsulation acts as CRS. This method has other applications in areas like food, cosmetics, pigments, adhesives, alive cell encapsulation, and others. The main point in the process of microencapsulation is the encapsulation material choice that is usually a polymer. The material is selected due the physico-chemical properties of the active agent, the type of application and the method used to form the microparticles. The microencapsulation method is seen as strategic method to industries. Besides, the application of this technique demands a group of qualified professionals from different areas. The present article proposes a review of the microencapsulation principles. Keywords: microencapsulation; controlled release; polymers. Introdução A tecnologia associada à modificação da liberação de princípios ativos, como fármacos e pesticidas, corantes, aromatizantes etc., é vasta. Entre essas tecnologias, os sistemas matriciais poliméricos são amplamente aplicados na forma de micropartículas. As micropartículas são subdivididas em microesferas e microcápsulas,segundo a sua estrutura. São denominadas microesferas as partículas compactas constituídas por uma rede polimérica na qual a substância ativa se encontra distribuída no seu estado sólido ou molecular. Já as microcápsulas são as partículas constituídas por um núcleo interno contendo o agente ativo recoberto por uma camada de polímero de espessura variável (Batycky et al., 1997; Linhard, 1988). A figura 1 representa a estrutura de uma microesfera e de uma microcápsula. Revista Saúde e Ambiente / Health and Environment Journal, v. 7, n. 2, dez. 06 – 13 – Figura 1 – (A) microesfera – o agente ativo está distribuído em uma matriz polimérica; (B) microcápsula – o agente ativo está envolvido pelo agente encapsulante (polímero) O conceito de microcápsula surgiu da idealização do modelo celular. Neste, a membrana que envolve e protege o citoplasma e os demais componentes exerce ao mesmo tempo outras funções, como controlar a entrada e a saída de material na célula. De modo semelhante, a microcápsula consiste em uma camada de um agente encapsulante, geralmente um material polimérico que atua como um filme protetor, isolando a substância ativa (gotículas líquidas, partículas sólidas ou material gasoso) e evitando o efeito de sua exposição inadequada. Essa membrana se desfaz sob estímulo específico, liberando a substância no local ou momento ideais (Ré, 2000). De acordo com o seu tamanho, as cápsulas são classificadas como nanopartículas ou micropartículas, variando de 0,01 a 0,2 µm e de 1 a 100 µm (Martin, 1993). Acima de 100 µm elas são denominadas de macropartículas (Santos et al., 2000). Aplicação da técnica de microencapsulação Os primeiros registros de tentativas de aplicação da técnica de microencapsulação datam dos anos 1930, mas o primeiro produto com material microencapsulado só surgiu em 1954. A empresa norte-americana National Cash Register (NCR) foi a pioneira, ao comercializar um papel de cópia sem carbono, que revolucionaria a indústria de formulários. Esse papel recebeu uma fina camada de microcápsulas de tinta, contendo solução de 2 a 6% de um pigmento adequado disperso em partículas com diâmetro de 1 até 10 µm. A pressão da ponta do lápis na superfície do papel rompia as microcápsulas, liberando o pigmento, que, por contato direto com o revestimento ácido aplicado na superfície frontal da segunda via, mudava de cor em função do pH, propiciando a obtenção da cópia (Ré, 2000). As primeiras pesquisas na área farmacêutica também aconteceram na década de 50. Nesse campo houve uma contribuição importante, pois a microencapsulação permitiu o desenvolvimento de fórmulas de liberação controlada, ou seja, aquelas com a capacidade de liberar os agentes ativos apenas nos órgãos onde devem agir ou onde serão absorvidos. Em tais produtos, o princípio ativo protegido é liberado gradativamente por meio de estímulos adequados, tais como mudança de pH, rompimento físico, intumescimento, dissolução etc. Substâncias antiinflamatórias, por exemplo, podem ter o seu tempo de atuação no plasma sanguíneo aumentado pela microencapsulação, prolongando seu efeito no organismo (Ré, 2000; Freiberg e Zhu, 2004). Além disso, mascarar odor e/ou sabor desagradável de princípios ativos é outra aplicação do processo de microencapsulação na indústria farmacêutica e alimentícia (Ansel et al., 1999). Liberação controlada é um dos termos atribuídos às formas de liberação modificada, entretanto há a liberação retardada, uma forma de dosagem na qual a liberação do fármaco não se inicia imediatamente após a administração (FDA, 2003; USP 2000). Segundo a Farmacopéia Americana (USP, 2000), sistemas de liberação prolongada são aqueles que reduzem, pelo menos à metade, a freqüência de tomada ou aumentam significativamente a adesão ou a performance terapêutica, quando comparada às formas de dosagens convencionais. A definição do FDA (2003) é um pouco diferente, sendo considerada uma forma de liberação prolongada aquela que permite uma redução da freqüência de dosagem, sem especificar o tamanho de tal diminuição. Nesse contexto, é importante notar que os termos “liberação controlada”, “liberação estendida” e “liberação sustentada” são sinônimos de “liberação prolongada”, sendo esse último sugerido por Nöel et al. (2004) para a língua portuguesa. Segundo Vila Jato (1999), é importante destacar que as micropartículas podem constituir por si próprias uma fórmula farmacêutica ou então A B – 14 – Microencapsulação: Inovação em diferentes áreas ser acondicionadas em uma fórmula farmacêutica secundária. É possível, portanto, administrá-las sob a forma de suspensão ou incluí-las em uma As micropartículas encontram aplicações também no setor de agrotóxicos. Os sistemas de liberação controlada de pesticidas de baixa massa molar foram utilizados pela primeira vez na agroindústria na década de 50. Já nos anos 70, novas formulações capazes de liberar pesticidas de alta massa molar foram desenvolvidas. Nos últimos anos, o empenho em desenvolver novos sistemas de liberação de pesticidas vem crescendo, em virtude do alto grau de toxicidade dos defensivos agrícolas e seu uso excessivo (Mogul et al., 1996; Scher, 1999). O mercado mundial de agrotóxicos movimenta atualmente 30 bilhões de dólares, e o Brasil é o quinto maior consumidor de pesticidas do mundo, fato associado ao agronegócio brasileiro que atualmente representa cerca de 1/3 do PIB (Ueta et al., 1999, 2003). As formulações de pesticidas comumente utilizadas apresentam-se na forma de pó, grânulos, concentrados emulsificados e soluções. Dependendo do método de aplicação e das condições climáticas, mais de 90% do agrotóxico aplicado não atinge seu alvo específico para produzir a resposta biológica esperada. Esse excesso de agrotóxico tem potencial para mover-se em diferentes compartimentos ambientais, tais como solo, águas residuais e subterrâneas (Bajpai e Giri, 2002a). Vários trabalhos revelam a presença de elevados níveis de agrotóxicos e seus produtos de degradação em solos e águas (Franklin et al., 1994; William et al., 1997). A microencapsulação de pesticidas torna a aplicação do produto mais eficaz, minimizando a perda do agrotóxico por degradação, evaporação ou dissolução e escoamento para fontes de água, prevenindo a contaminação ambiental (Kumbar e Aminabhavi, 2002; Bajpai e Giri, 2002b). Além disso, Tabela 1 – Características de alguns sistemas microencapsulados cápsula ou comprimido. A tabela 1 mostra as aplicações da microencapsulação para uma série de princípios ativos. ocorrem também um aumento da eficiência do agente ativo por unidade de área de aplicação e um período de proteção prolongado, quando se compara com a mesma quantidade de pesticida aplicada de forma convencional. Em questão de segurança, os pesticidas encapsulados reduzem o perigo de intoxicação, pois minimizam o tempo de exposição do usuário durante o seu manuseio (Ré, 2000; Tsuji, 2001; Scher, 1999). A microencapsulação tem inúmeras outras aplicações, e uma delas está no setor alimentício: na encapsulação de óleos essenciais para prevenir a oxidação e a perda de substâncias voláteis e controlar a liberação do aroma. A aplicação dessa tecnologia estende-se à incorporação de corantes, temperos, acidulantes, vitaminas e minerais. A técnica de microencapsulação protege esses ingredientes contra perdas nutricionais e preserva ou mascara cor e sabores (inibindo a reação com outros materiais), além de aumentar a vida de prateleira e incorporar aos alimentos mecanismos de controle de liberação de certos componentes (Ré, 2000). Outras indústrias que desenvolvem formulações com micropartículas são as de cosméticos, pigmentos, adesivos, agentes de cura e encapsulação de células vivas, incluindo enzimas e microrganismos (Santos et al., 2000). Materiais encapsulantes O material encapsulante é selecionado em função das propriedades físicas e químicas do agente ativo, da aplicação pretendida e do método utilizado para formar as micropartículas. Segundo Santos et al. (2000), o encapsulante ideal deveRevista Saúde e Ambiente / Health and Environment Journal, v. 7, n. 2, dez. 06 – 15 – apresentar baixa viscosidade em concentrações elevadas e ser de fácil manipulação durante o processo; possuir baixa higroscopicidade, para facilitar a manipulação e evitar aglomeração; não ser reativo com o material a ser encapsulado; ter habilidade de selar e segurar o material ativo dentro da estrutura da cápsula; liberar completamente o solvente ou outros materiais utilizados durante o processo de encapsulação; proporcionar máxima proteção ao material ativo contra condições adversas, tais como luz, pH, oxigênio e ingredientes reativos; ser solúvel em solventes comumente usados; possuir as propriedades desejadas de liberação do material ativo; não apresentar sabor desagradável no caso de consumo oral; e ser econômico. Os materiais mais utilizados como encapsulantes incluem: • Carboidratos: amido, dextrinas, açúcar, xarope de milho, celuloses; • Gomas: goma arábica, alginato de sódio, carragena; • Lipídeos: cera, parafina, triestearina, ácido esteárico, monoglicerídeos e diglicerídeos, óleos e gorduras hidrogenadas; • Poliésteres naturais: poli(hidroxialcanoatos), tais como poli(3-hidroxibutirato) P(3HB), poli(3- hidroxivalerato) P(3HV) e seus copolímeros; • Polímeros sintéticos: poli(D, L-ácido láctico) (PDLA), poliacrilatos, copolímeros de polietileno- co-propileno, poli(ε-caprolactona) (PCL); • Proteínas: glúten, caseína, gelatina, albumina; • Quitosana: fonte alternativa extraída da casca de crustáceos. Polímeros biodegradáveis e blendas de polímeros biodegradáveis naturais ou sintéticos são muito utilizados na liberação controlada de fármacos (Cerini, 2004; Hayashi, 1994). Já os poliésteres, como poli(ε- caprolactona), poli(ácido láctico) e o poli(3- hidroxibutirato) e outros polímeros obtidos de fontes naturais, vêm se destacando na encapsulação de agrotóxicos, em virtude da biodegradabilidade e de os produtos da degradação desses polímeros serem atóxicos. A figura 2 mostra microesferas de poli(ε-caprolactona) (PCL), poli(3-hidroxibutirato) P(3HB) e de uma blenda dos mesmos polímeros contendo o inseticida malation microencapsulado. Figura 2 – (A) microesferas de PCL (aumentadas 20 X); (B) microesferas de P(3HB) (aumentadas 20 X); (C) microesfera da blenda P(3HB) /PCL 90/10 (aumentada 200 X). Todas têm o pesticida malation retido em seu interior (adaptado de Suave et al., 2005) Métodos de microencapsulação Atualmente, a quantidade de métodos de microencapsulação patenteados ascende a várias centenas, e é previsível que esse número continue crescendo à medida que forem surgindo novos materiais encapsulantes e novos princípios ativos que requeiram processamentos específicos para a sua microencapsulação (Vila Jato, 1999). A escolha do método mais adequado depende do tipo do material ativo, da aplicação e do mecanismo de liberação desejado para a sua ação. A diferença básica entre os métodos existentes está no tipo de envolvimento ou aprisionamento do material ativo pelo agente encapsulante, visto que a combinação entre o material e o agente ativo pode ser de natureza física, química ou físico-química. Métodos físicos: spray drying, spray cooling, pulverização em banho térmico, leito fluidizado, extrusão centrífuga com múltiplos orifícios, co- cristalização e liofilização. Métodos químicos: inclusão molecular e polimerização interfacial. Métodos físico-químicos: coacervação ou separação de fases, emulsificação seguida de evaporação do solvente, pulverização em agente formador de reticulação e envolvimento lipossômico (Santos et al., 2000). – 16 – Microencapsulação: Inovação em diferentes áreas A técnica de microencapsulação mais antiga e talvez mais utilizada envolve a separação de fases por coacervação. O termo coacervação foi introduzido pela primeira vez na química por Bungenberg de Jong e Kruyt em 1929 para descrever o fenômeno de agregação macromolecular formando um sistema coloidal em que existem duas fases líquidas: uma rica (coacervado) e a outra pobre em colóides (sobrenadante) (Vila Jato, 1999). Essa técnica consiste na deposição do polímero ao redor do agente ativo a ser recoberto pela alteração das características físico- químicas do meio, tais como a temperatura, a força iônica, o pH ou a polaridade (Watts et al., 1990). A coacervação pode ser realizada em meio aquoso ou orgânico, dependendo das propriedades físico- químicas do polímero que será empregado e do material a ser encapsulado. Um segundo método amplamente empregado para a preparação de micropartículas é a emulsificação seguida de evaporação do solvente. Essa técnica tem sido freqüentemente empregada, tendo em vista a simplicidade dos procedimentos envolvidos na obtenção das partículas e as possibilidades de modulação das características físicas e físico-químicas das partículas por meio da escolha dos componentes da formulação e das condições de preparação (Bhardwaj et al., 1995; Khidr et al., 1998; Zanetti, 2001). A denominação emulsificação-evaporação do solvente é normalmente usada para designar um conjunto de procedimentos nos quais ocorre a formação de uma emulsão que pode ser do tipo óleo/água (o/a) e também óleo/óleo (o/o). Em ambos os casos, a fase chamada interna, onde o polímero se encontra dissolvido, é um solvente orgânico que apresenta uma solubilidade limitada na fase externa da emulsão, a qual pode ser água, formando uma emulsão o/a, ou óleo, formando uma emulsão o/o. Outros procedimentos que utilizam emulsões De forma geral, o processo de microencapsulação segue as seguintes etapas: • Dispersão do agente ativo a ser encapsulado em uma solução do polímero; • Indução da coacervação por algum método descrito anteriormente, formando gotículas de coacervado; • Deposição das gotículas de coacervado em torno dos núcleos contendo o princípio ativo; • Coalescência das gotículas de coacervado para formar uma camada polimérica; • Endurecimento da camada polimérica por meio da difusão do solvente, adição de um agente reticulante, mudança de temperatura etc. Finalmente, as microcápsulas ou microesferas obtidas são separadas do sistema por centrifugação ou filtração. A figura 3 representa as etapas do processo de microencapsulação por coacervação. Figura 3 – Representação esquemática das etapas do processo de microencapsulação por coacervação (adaptado de Vila Jato, 1999) múltiplas também têm sido reportados na literatura, tais como os processos água/óleo/água (a/o/a), água/óleo/óleo (a/o/o), água/óleo/ água/óleo (a/o/a/o) e ainda água/óleo/óleo/óleo (a/o/o/o) (O’Donnell e McGinity, 1997). Na microencapsulação por emulsificação- evaporação do solvente, primeiramente o agente ativo é disperso ou dissolvido na fase interna em que há o polímero. Em seguida, a fase interna é emulsificada na fase externa, que contém um estabilizante da emulsão (tensoativo), para prevenir a agregação e a coalescência. O solvente orgânico é então removido por evaporação sob agitação, favorecendo a formação de glóbulos poliméricos compactos nos quais o agente ativo se encontra encapsulado. As partículas formadas passam posteriormente por operações complementares, como separação, lavagem e secagem (Vila Jato, 1999; Zanetti, 2001). A figura 4 representa esquematicamente o processo de emulsificação-evaporação do solvente em uma emulsão o/a. Revista Saúde e Ambiente / Health and Environment Journal, v. 7, n. 2, dez. 06 – 17 – Figura 4 – Fluxograma do processo por emulsão o/a (adaptado de Vila Jato, 1999) Outro processo para microencapsulação bastante usado é o spray drying. Nele, o material ativo a ser encapsulado é misturado a uma solução do composto que constitui o material encapsulante, formando uma emulsão. Ao ser atomizado dentro do secador, ocorre a evaporação do líquido da solução do agente encapsulante com a formação da membrana ao redor das gotas do material ativo (Vila Jato, 1999). A figura 5 ilustra esquematicamente o processo de microencapsulação por spray drying. Figura 5 – Fluxograma do processo spray drying (baseadoem Scher, 1999) Segundo Santos et al. (2000), esse processo apresenta algumas vantagens sobre os outros métodos: as propriedades e a qualidade do produto são mais eficientemente controladas, podem ser usados produtos sensíveis ao calor, há possibilidade de grandes produções em operação contínua com equipamento simples, produção de partículas relativamente uniformes e esféricas, boa eficiência e baixo custo do processo. Cinética de liberação do agente ativo A liberação do agente ativo (AA) pode ocorrer através da ruptura mecânica, mediante ação da temperatura e do pH, por meio da biodegradação, pela solubilidade no meio e também por difusão. A difusão do AA na matriz polimérica é definida como um processo de transferência de massa de moléculas individuais de uma substância por intermédio de um movimento molecular aleatório e associado a um gradiente de concentração (Martin, 1993). Um fator importante a ser considerado no processo de difusão de um AA é a sua solubilidade na matriz polimérica. Quando um AA se encontra disperso na matriz, a difusão acontecerá à medida que ocorrer sua solubilização no polímero. Já num sistema em que o AA se encontra solubilizado na matriz polimérica, essa etapa será suprimida, permitindo uma difusão mais rápida. A capacidade de intumescimento de um polímero também influencia diretamente na difusão do AA (Santos et al., 2000). Quando o sistema de microencapsulação entra em contato com a água, por exemplo, podem ocorrer a hidratação do material e a progressiva gelificação das cadeias poliméricas, formando uma camada de alta viscosidade na interface água-polímero. Essa camada viscosa aumenta de espessura à medida que a hidratação ou o intumescimento progride. Por conseqüência, a difusão do AA é determinada pela velocidade de intumescimento do polímero. Embora não exista um único tipo de curva de liberação do AA que satisfaça todas as necessidades, quatro modelos teóricos de curva de liberação podem ser definidos. O primeiro considera um mecanismo de disparo, que inicia a liberação. O segundo mecanismo assume que a parede da microcápsula atua como um reservatório, supondo- se que a taxa de liberação seja constante. O terceiro pressupõe a migração através da parede da microcápsula. O quarto modelo considera a parede – 18 – Microencapsulação: Inovação em diferentes áreas como uma membrana semipermeável e seletiva de diferentes massas molares (Santos et al., 2000). Os modelos cinéticos de sistemas de liberação podem ser lidos de forma similar àqueles de cinética química (Martin, 1993). Entretanto a aplicação de equações que descrevem a velocidade de liberação de AA de matrizes hidrofílicas e hidrofóbicas é útil na determinação de quais fatores podem ser alterados para modificar a velocidade de liberação. A fim de estabelecer a quantidade de agente ativo Q liberado de uma matriz insolúvel por unidade de área da superfície da cápsula, é possível utilizar o modelo representado na equação 1. (1) em que D é o coeficiente de difusão do AA no meio de liberação; Cs a solubilidade do AA no meio; ε a porosidade da matriz; τ a tortuosidade da matriz; e A a quantidade total de AA por unidade de volume na matriz. Se a matriz estiver saturada com uma solução do AA e Co for a concentração da solução, a equação apropriada será: (2) Isto é, para um AA e uma matriz específicos, Q α t1/2. Quanto mais porosa a matriz, mais rápida a liberação. Quanto mais tortuosos os poros, maior será a difusão das moléculas e menor será Q. A extensão dessas equações para matrizes hidrofílicas é difícil, porque as condições mudam conforme a água penetra. Caso o polímero não se dissolva – simplesmente inche – e a droga não se dissolva completamente no solvente que está entrando, sua difusão começará de uma solução saturada através da camada de gel e a quantidade de AA liberado poderá ser determinada pela seguinte equação: (3) A equação 3 é similar à equação 1, com exceção de que o volume efetivo (V) da matriz hidratada deve ser considerado, já que não é fixo, e Wo é a dose de AA na matriz. Nos casos em que o AA se dissolve completamente com a hidratação da matriz, a equação 4 deve ser empregada. (4) Nos estágios iniciais do processo, acredita-se que a velocidade de penetração da água na matriz seja importante na determinação das características de liberação (Florence e Attwood, 2003). Destaques nacionais No Brasil, verifica-se que os principais setores que utilizam a tecnologia de sistemas de liberação controlada se concentram nas áreas farmacêutica, de alimentos e de agrotóxicos. Em todas o principal objetivo é intensificar o efeito desejado, minimizar a toxicidade e a degradação do agente ativo. Há no país 109 grupos de pesquisa em diferentes áreas do conhecimento que empregam técnicas de controle de liberação e formação de micropartículas. Entre eles, destacam-se grupos na USP, UNICAMP, UFSCar, UFRJ, UFRGS, UFRN, UFPE, UFG e UFPR, além do IBU, IPT e EMBRAPA (CNPq, 2006). Em Santa Catarina há grupos na UFSC, na UNISUL, na UNIVALI e dois grupos jovens na UNIVILLE, um voltado aos fármacos e outro aos agrotóxicos. Conclusão O uso de técnicas de microencapsulação exige a participação dos mais diferentes profissionais, tornando-se necessária a difusão desses conceitos nas diferentes áreas do saber, assim como a ampliação de estudos aplicando tais técnicas. Isso, por si só, mostra o potencial desses sistemas em uma sociedade que precisa otimizar os recursos e minimizar os desperdícios sem perder a efetividade. Revista Saúde e Ambiente / Health and Environment Journal, v. 7, n. 2, dez. 06 – 19 – Referências Ansel H C, Popovich N G, Allen L V (1999). Pharmaceutical dosage form and drug delivery systems. 6. ed. Ed. Williams & Wilkins, Baltimore. Bajpai A K, Giri A (2002a). Swelling dynamics of a macromolecular hydrophilic network and evaluation of its potential for controlled release of agrochemicals. Reactive & Functional Polymer 53:125-141. Bajpai A K, Giri A (2002b). Swelling dynamics of a ternary interpenetrating polymer network (IPN) and controlled release of potassium nitrate as a model agrochemical. Journal of Macromolecular Science 39:75-102. Batycky R P, Hanes J, Langer R E, Edwards D A (1997). A theoretical model of erosion and macromoleculardrug release from biodegrading microspheres. Journal of Pharmaceutical Science 86:1.464-1.477. Bhardwaj S B, Shukla A J, Collins C C (1995). 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