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UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DE PERNAMBUCO UNIDADE ACADÊMICA DO CABO DE SANTO AGOSTINHO Engenharia de Materiais GINALDO SEBASTIÃO DA SILVA JUNIOR RAFAEL ALDREEM ALVES DA SILVA NIRALDO MATEUS MEDEIROS MELO VÍCTOR RODRIGO DE AMORIM DA COSTA HIDROGÉIS COMO SISTEMA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS CABO DE SANTO AGOSTINHO/PERNAMBUCO Março – 2021. GINALDO SEBASTIÃO DA SILVA JUNIOR NIRALDO MATEUS MEDEIROS MELO RAFAEL ALDREEM ALVES DA SILVA VÍCTOR RODRIGO DE AMORIM DA COSTA HIDROGÉIS COMO SISTEMA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS Relatório referente a utilização dos hidrogéis em liberação controlada de fármacos. O trabalho foi desenvolvido dentro da disciplina de Ciência dos Materiais, ministrado na a Unidade Acadêmica do Cabo de Santo Agostinho (UACSA), da Universidade Federal Rural de Pernambuco (UFRPE) de forma virtual devido ao isolamento social em combate ao Covid-19. O relatório a seguir corresponde a 50% da nota, para a 2ª V. A. Cabo de Santo Agostinho/Pernambuco Março - 2021. Dedico aos amigos do servidor no Discord “GIRALDOVERSO”, em especial aos josebsons lá presentes, pelo bom humor, união e motivação. Sumário 1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................................................. 5 2 JUSTIFICATIVA PARA ESCOLHA DO MATERIAL ............................................................................ 8 2.1 Macrogéis............................................................................................................................................. 10 2.1.1 Definição ......................................................................................................................................... 10 2.1.2 Sínteses ............................................................................................................................................ 11 2.1.3 Aplicações Farmacêuticas ............................................................................................................... 11 2.2 Microgéis ............................................................................................................................................. 12 2.2.1 Definição ......................................................................................................................................... 12 2.2.2 Sínteses ............................................................................................................................................ 13 2.2.3 Aplicações Farmacêuticas ............................................................................................................... 14 2.3 Nanogéis .............................................................................................................................................. 15 2.3.1 Definição ......................................................................................................................................... 15 2.3.2 Síntese .............................................................................................................................................. 16 2.3.3 Aplicações Farmacêuticas ............................................................................................................... 17 3 TRABALHOS REALIZADOS ................................................................................................................... 17 4 CONCLUSÃO ............................................................................................................................................. 19 5 REFERÊNCIAS .......................................................................................................................................... 20 5 1 INTRODUÇÃO Os hidrogéis são comumente definidos como uma rede de polímeros tridimensionais, essas redes poliméricas podem ser formadas por um monômero ou por vários monômeros, que são chamadas de homopolímeros e copolímeros, respectivamente (AOUADA e MATTOSO, 2009). A capacidade de expansão do hidrogel está diretamente relacionada ao fenômeno osmótico, que realiza o transporte do solvente para a região interior do hidrogel, que é compensado por uma força elástica retrativa (YONEZAWA et al., 2017). Atualmente, partículas poliméricas biocompatíveis e biodegradáveis são muito utilizadas para realizar o transporte controlado de remédios. Dentre esses polímeros, o hidrogel, que é conhecido como polímero hidroretentor ou hidropolímero, tem a capacidade de absorver grandes quantidades de água e outros compostos, absorvendo de 100 a 500 vezes a própria massa, sem deformar a sua estrutura, além de ser biocompatível e possuir baixa toxicidade. Apresenta consistência elastomérica, reduzindo o atrito entre os tecidos e o hidrogel, a alta porosidade possibilita o fluxo de fluídos (TAVAKOL et al., 2016, CHANG E ZHANG 2011; KONO e FUJITA; 2012, BRITO et al., 2013). Os hidrogéis podem ser produzidos de várias maneiras diferentes dependendo da sua utilização e das características que queremos obter do mesmo. Os métodos de obtenção variam entre físicos e químicos, sendo os físicos uma forma reversível da produção desse material, já que são formados por emaranhamentos moleculares e/ou forças secundárias como interações iônicas, enquanto os químicos são mais resistentes e dificilmente quebrados, pois são compostos de redes unidas de ligações covalentes (GULREZ et al., 2011; HENNINK e NOSTRUM 2002). Alguns dos processos de produção desses hidrogéis são; Emulsões e Cross- linking para os meios físicos e para o químico, temos os reticulação química e ligação cruzada de radiação. As Emulsões é um dos processos mais utilizados pelas indústrias farmacêuticas na produção de hidrogéis, essa técnica consiste em formar emulsões em uma solução polimérica dentro de uma fase contínua. A força aplicada provoca a deformação de uma interface entre as duas fases formando assim gotas esféricas que formam a primeira fase desse processo. Após esse processo o polímero será dissolvido por um solvente orgânico imiscível com água e posteriormente o 6 solvente será removido por evaporação ou extração resultando na formação de esferas poliméricas (LIMA et al., 2012). O Cross-linking físico tem uma variedade de métodos para a produção do hidrogel, um deles é o método de aquecimento/resfriamento de uma solução polimérica que ocorre quando Géis fisicamente reticulados são formados ao resfriar soluções quentes de gelatina ou carragenina. O gel é obtido a partir da formação de hélices helicoidais rígidas que são obtidas a partir do aquecimento (FUNAMI et al., 2007). A reticulação química é o processo que utiliza de enxerto de monômeros na cadeia principal dos polímeros ou um agente de reticulação para ligar duas cadeias de polímeros. A técnica envolve principalmente a introdução de novas moléculas entre as cadeias do polímero para produzir uma cadeia reticulada. Um exemplo é o hidrogel preparado por reticulação de amido de milho e álcool polivinílico usando glutaraldeído como agente de reticulação (HENNINK e NOSTRUM 2002). A ligação cruzada de radiação é um dos processos mais simples já que ele pode ser realizado em uma única etapa. Este método baseia-se na criação de radicais livres por meio da aplicação de uma enorme fonte de energia, como raios gama, raios-x ou feixes de elétrons (LUGAO e MALMONGE 2001). O surgimento de diversas metodologias e inovações para o campo da saúde na atualidade possibilitam novas formas de tratamento de enfermidades,que podem até mesmo evitar possíveis procedimentos cirúrgicos (TAN et al, 2010). O campo da liberação controlada de fármacos surgiu para suprir as desvantagens dos sistemas convencionais em relação à administração do medicamento, pois ele permite a liberação de uma certa dosagem do medicamento em tempos pré-definidos (QIU et al., 2001; KIM, et al., 2009). Além dessa vantagem, esse sistema protege o medicamento de efeitos químicos, físicos e biológicos (WANG et al., 2006). Ainda na área de saúde, podemos encontrar outras aplicações para o hidrogel além das já citadas acima. A utilização do hidrogel como curativo vem sendo uma boa alternativa para alguns casos específicos como lesões na região superficial da pele. Além de ser mais compatível com os fluidos corporais, ele também previne a perda de fluidos e tecidos biológicos e permite a passagem do oxigênio inibindo as bactérias (PEPPAS, 2000). 7 Olhando através de uma óptica mais verde, é possível determinar algumas outras aplicações para o hidrogel. Em regiões onde os agricultores não têm como manter a frequência que se aplica água em suas plantações, o hidrogel pode servir como um retentor de água, prolongando assim a vida útil de suas lavouras. A ampla possibilidade de obtenção dos hidrogéis, juntamente com sua variedade em características mencionadas ao longo do texto, os hidrogéis se tornam bastante atrativos e versáteis em suas utilizações e aplicações das mais variadas possíveis. Tendo foco em liberação controlada de fármacos os hidrogéis demostram enormes vantagens que serão discutidas ao longo do trabalho. 8 2 JUSTIFICATIVA PARA ESCOLHA DO MATERIAL Os Hidrogéis como foi citado anteriormente, são constituídos por redes poliméricas, que possuem uma grande capacidade de retenção da água, que no que lhe concerne, proporciona uma boa biocompatibilidade com os fluidos corporais humanos (SPRINEL, KOPECEK, VACIK et al., 1971), mantendo sua forma original. Temos que sua reticulação, tanto física quanto química, presentes em suas cadeias poliméricas, dão ao material a capacidade de possibilitar a decomposição de sua matriz, os hidrogéis também podem ser aplicados com diversas categorias de agentes de reticulação tanto sintéticos como os naturais, tornando um material de fácil obtenção. Há quatro décadas, uma classe específica de hidrogéis, capaz de reagir a diversos estímulos ambientais tais como temperatura, pH, força iônica, concentração de soluto, campo elétrico, luz, som, etc., são testados para uso nos chamados “biomateriais inteligentes” (HOFFMAN, 1991). Com tudo os hidrogéis, possuem uma gama de propriedades que a torna um biomaterial extremamente importante, viabilizando diversas aplicações como biomaterial, são elas: o seu elevado teor de água, que auxiliar para sua alta biocompatibilidade com os fluidos humanos (HOFFMAN, 2002), uma baixa tensão interfacial presente na superfície do hidrogel e em uma solução aquosa, que gerando uma baixa tendência absorver as proteínas presentes nos fluidos corporais e adesão celular, possuir propriedades que muito se assemelha às dos tecidos vivos, como a elasticidade e até a maciez, como também alguns podem apresenta a capacidade de diminuir a irritação por atrito, a sua estrutura com microporos que é através dele que ocorrer a difusão de metabólitos do tecido circundante que são extremamente importantes (RATNER e HOFFMAN, 1976) é apresentam uma boa permeabilidade ao oxigênio (PATEL e MEQUANIT, 2011). Também é válido citar, as propriedades citadas acima são as que são mais pertinentes para as aplicações em liberações de fármacos. Em trabalho realizado por Hoffman em 2002, foi apresentada uma tabela com as propriedades relevantes para aplicações na engenharia de materiais, a tabela 01 com as informações está representada a abaixo: 9 Tabela 1- Parâmetros físico-químicos importantes e propriedades de hidrogéis relevantes para seus usar como matrizes para engenharia de tecidos Tipo de HG Gel físico Gel químico Estruturas moleculares Polímeros lineares Copolímeros em bloco Copolímeros de enxerto Redes interpenetrantes (IPNs) Polyblends Composição de HG Polímeros naturais e seus derivados Polímeros sintéticos Combinações de polímeros naturais e sintéticos Propriedades importantes Degradável ou não degradável Injetável ou pré-fabricado Força mecânica Facilidade de manuseio Relação forma e superfície / volume (folhas, cilindros, esferas) Poros fechados vs. abertos Conteúdo e caráter da água Modificação química (por exemplo, tendo ligantes de adesão celular) Adicionados componentes bioativos (células, drogas) Estabilizabilidade Fonte: HOFFMAN, Adaptada (2002) 10 Para melhor compreensão e divisão das características e tipos de hidrogeis separamos os mesmos por escala indo dos macrogeis, microgeis até os nanogeis, tendo uma breve abordagem dos hidrogeis nas diversas escalas métricas nos próximos tópicos. 2.1 Macrogéis 2.1.1 Definição Os macrogéis, comumente chamados de hidrogeis pela sua fácil visualização a olho nu, dado a escala macrométrica, são uma classe específica de materiais poliméricos. Neste hidrogéis de momento são definidos como sistemas de pelo menos dois componentes que consistem em uma rede de cadeias poliméricas e água que preenche o espaço entre as macromoléculas, como já foi mencionado durado todo o trabalho. Baseado em a natureza química dos substratos usados para a síntese, bem como na estrutura e densidade da rede, os hidrogéis em equilíbrio podem conter várias quantidades de solvente. É por isso que, em seus inchados estado, a quantidade de água é muito maior do que a massa seca do polímero. Dois grupos principais de hidrogéis podem ser distintos: (a) géis físicos (pseudo géis), com as cadeias ligadas por forças secundárias, por exemplo, ligações de hidrogênio, forças eletrostáticas, emaranhamentos de cadeia ou interações hidrofóbica e (b) hidrogéis químicos (verdadeiros, permanentes) com ligações cruzadas covalentes. A fim de manter, em equilíbrio, um excesso de água, os polímeros usados nesses materiais são geralmente de caráter moderadamente hidrofílico, por exemplo, poli (óxido de etileno) (PEO), poli (álcool vinílico) (PVAL), poli (N-vinilpirrolidona) (PVP) e poli (2-hidroxietil metacrilato) (PHEMA). Além disso, os hidrogéis para aplicações biomédicas são obtidos a partir de polímeros naturais, especialmente polissacarídeos. Entre as aplicações mais importantes, bem-sucedidas e promissoras de macrogéis está seu uso em medicina e farmácia (lentes de contato gelatinosas, curativos, sistemas de administração de medicamentos, superabsorventes, etc.) (CAROLINE S. A. 2020). Um exemplo de tais aplicações (curativo à base de hidrogel) é mostrado na Figura 1. 11 Figura 1 - Hidrogel quimicamente reticulado, reticulado e esterilizado simultaneamente usando radiação gama; (a) curativo de hidrogel e (b) curativo de hidrogel sendo usado na pele humana. Fonte: CAROLINE S. A. (2020) 2.1.2 Sínteses Os hidrogéis podem ser obtidos por vários métodos químicos. Estes podem compreender uma etapa procedimentos, como polimerização simultânea e reticulação de monômeros multifuncionais, bem como técnicas de múltiplas etapas baseadas na síntese de macromoléculas com grupos reativos e sua reticulação subsequente ou na reação dos polímeros com agentes de reticulação adequados (CAROLINE S. A., 2020). Hidrogéis (por exemplo, poli (ácido acrílico), poli (N-vinilpirrolidona) também podem ser preparados por solução polimerização e reticulação subsequente. Este procedimento consiste na polimerização de monômeros em um solvente, que é bom tanto para os monômeros quanto para as cadeias de polímero, ou seja, um solvente que permite a solubilidade dossubstratos de monômero e polímero. A densidade de reticulação do produto depende da natureza do monômero, a quantidade de diluente na mistura de monômero e a quantidade de agente de reticulação e/ou energia entregue (CAROLINE S. A., 2020). 2.1.3 Aplicações Farmacêuticas A grande capacidade da maioria dos hidrogéis de absorver grandes quantidades de água os torna materiais imunotolerantes que tendem a ser muito atrativos para aplicações biológicas. Sua flexibilidade é também outra característica que os torna muito semelhantes ao tecido natural, o 12 que é importante evitar irritações potenciais ou outras respostas imunológicas. Além dessas propriedades, também é possível trabalhar com o equilíbrio entre as áreas hidrofílicas e hidrofóbicas do gel, de acordo com as características de difusão de solvente desejadas de forma que seja possível, por exemplo, controlar a liberação de uma droga. Ao usar esta alternativa, a entrega de drogas tornou-se uma das principais aplicações dos hidrogéis no campo farmacêutico (BYRNEA, M. E., 2002). Os hidrogéis “inteligentes” ou “inteligentes” são a variedade mais estudada no desenvolvimento de sistemas de entrega de drogas para transportar drogas de baixo peso molecular, até mesmo exemplos com insulina e outros peptídeos. O principal interesse nesta área de pesquisa é para proteger as moléculas ativas e liberá-las por difusão ou erosão (CAROLINE S. A., 2020). 2.2 Microgéis 2.2.1 Definição Microgéis são cadeias de polímero reticuladas intramolecularmente em pequenas dimensões - a partir de centenas de nanômetros a alguns micrômetros - dispersos em soluções coloidais. A estrutura deles é muito próxima às partículas sólidas, uma vez que sua superfície esteja bem estabelecida (FUNKE, 1998). Esses tipos de géis têm um alto capacidade para conteúdo de água, grande área de superfície e uma rede interna útil para sistemas de distribuição de drogas. Os microgéis baseados em biopolímero são de grande interesse para sistemas de entrega de drogas e engenharia de tecidos por causa de suas propriedades como biodegradabilidade, não toxicidade e custo relativamente baixos, além de ser abundante na natureza. Além disso, esses materiais normalmente contêm uma alta densidade de grupos funcionais, ou seja, hidroxil, amino e ácidos carboxílicos, que são úteis, por exemplo, para bioconjugação com agentes de direcionamento de células (OH, 2009). Os coloides podem ser classificados como partículas rígidas, macromoléculas flexíveis ou agregados micelares à base de surfactantes; no entanto, os microgéis não se encaixam em apenas uma dessas definições, uma vez que são redes macromoleculares inchadas por um solvente. A presença do solvente nos microgéis torna eles materiais macios. Em outras palavras, eles podem ter potencial de interação suave e são deformáveis sem perder sua integridade estrutural. A forma como os microgéis interagem com o ambiente é diferente de outros sistemas coloidais; isso acontece porque eles tendem a trocar solvente e solutos com o meio ambiente 13 causando mudanças em seu tamanho e forma. Isso significa que alguns microgéis podem ser sensíveis e responsivos ao ambiente em que são colocados (PLAMPER, 2017). Alta capacidade de absorção de água é uma propriedade frequentemente apresentada por microgéis, principalmente porque a maioria deles tem polímero reticulado cadeias que tendem a ser hidrofílicas e absorvem água em vez de se dissolverem nela. Sua propriedade de expansão é reversível de acordo com estímulos externos que podem ser uma mudança na temperatura, pH, força iônica e solvente (PEPPAS, 1997). Além disso, os microgéis apresentam uma grande área de superfície e podem incorporar biorelacionados moléculas devido à sua rede interna, o que as torna interessantes para sistemas de entrega de drogas e outras aplicações biomédicas (OH, 2008). 2.2.2 Sínteses Essencialmente, os microgéis podem ser preparados por reticulação física ou química de polímeros (Figura 2). A reticulação física é reversível mediante estímulos externos, uma vez que envolve forças atrativas não covalentes, como interações iônicas e hidrofóbicas. Biodegradável fisicamente microgéis reticulados podem encapsular drogas, células e proteínas e liberá-los por sua degradação processar. Por outro lado, os microgéis reticulados quimicamente são feitos de ligações covalentes, que fazem mais estáveis com uma estrutura permanente. Normalmente, a presença de reticuladores é necessária para sintetizar este tipo de microgel (SEYFOORI, 2016). Além disso, em termos de síntese de microgéis, é importante para controlar a distribuição de tamanho de partícula, distribuição de grupos funcionais e estabilidade coloidal (SEYFOORI, 2016). 14 Figura 2- Métodos de síntese de microgéis. Fonte: CAROLINE S. A. (2020) 2.2.3 Aplicações Farmacêuticas Os microgéis têm propriedades importantes que os tornam muito atraentes para o campo farmacêutico. Sua menor viscosidade, maior área de superfície e resposta rápida a estímulos em condições fisiológicas torná-los ainda mais interessantes do que os hidrogéis. Desta forma, eles representam uma solução para rapidamente metaboliza e protege drogas sensíveis (LOPEZ, 2005). Drogas biomacromoleculares, por exemplo, precisam de tais sistemas para fornecer estabilização conformacional, protegê-los da degradação e controlar sua taxa de liberação, que causa a redução da toxicidade, evitando assim os efeitos colaterais (WU, 2015). Além disso, moléculas como fatores de crescimento, hormônios, enzimas, e os anticorpos têm meia-vida curta (JOOYBAR, 2019). A natureza altamente hidrofílica da maioria dos hidrogéis é responsável para limitar a agregação e alterações conformacionais das biomacromoléculas. Isso é importante para manter seus efeitos biológicos. Como os microgéis têm a capacidade de se comportar de maneira responsiva, de acordo com o pH, força iônica, temperatura, campos externos e outras mudanças no 15 ambiente, eles são muito adequados para transportar e liberar biomacromoléculas, como proteínas e peptídeos (BYSELL, 2011). Para preparar microgéis de métodos de complexação de polímero, soluções de cargas opostas polieletrólitos são misturados para formar um complexo. Neste caso, a rede polimérica será formada pelo forças de atração eletrostática entre as cadeias, resultando em um microgel fisicamente reticulado (SING, 2017). A complexação de polímero também pode ser obtida por meio de ligações de hidrogênio. Vários parâmetros como efeitos hidrofóbicos, massa molar e estrutura dos polímeros, solvente e pH influenciam a formação e estabilização de complexos poliméricos (KHUTORYANSKIY, 2004). 2.3 Nanogéis 2.3.1 Definição Os nanogéis são sistemas inovadores em escala nanométrica com grande potencial na nanomedicina, farmacêutica e bionanotecnologia. Sua estrutura interna é semelhante à dos hidrogéis ou microgéis; no entanto, há variação no tamanho (até 100 nm) e capacidade de resposta levando a várias vantagens como a capacidade de injeção na circulação atingindo os tecidos-alvo e a habilidade para entregar suas cargas locais e intracelularmente. Além disso, o tamanho da nanoescala melhora a solubilidade de drogas hidrofóbicas, aumenta o acúmulo de drogas em tumores, aumenta a estabilidade de agentes terapêuticos contra a degradação enzimática e química e diminui os efeitos colaterais citotóxicos. Os nanogéis apresentam alto potencial de encapsulação de fármacos, grande área de superfície e interior estável estrutura de rede (YALLAPU, 2011). Os nanogéis podem ser classificados de acordo com o comportamento responsivo, conforme mostrado na Figura 3. Em nanogéis termo-responsivos, responsivos ao pH, responsivos à luz, magnéticos e nanogéis direcionados. Esses nanogéis promovem a liberaçãocontrolada de drogas em um local específico de ação sob condições ambientais gatilhos. Os nanogéis termo- responsivos permitem a liberação de drogas em resposta a estímulos de temperatura e pode ser 16 usado no tratamento do câncer. Por exemplo, os nanogéis preparados com PNIPAM apresentam uma temperatura de transição de fase de volume (VPTT) de 32 ◦C e são amplamente estudados. Em outro exemplo, nanogéis baseados em quitosana e poli (N-vinil caprolactama) (PVCL) demonstraram liberação controlada acima de 38 ◦C (sua temperatura de transição de fase de volume) (GIULBUDAGIAN, 2014). Figura 3- Esquema representativo de nanogéis responsivos a estímulos Fonte: CAROLINE S. A. (2020) 2.3.2 Síntese Os principais métodos de síntese de nanogéis são divididos em dois grupos, sendo um deles conhecido como polimerização de reticulação e envolve técnicas baseadas na polimerização simultânea e reticulação, utilizando monômeros ou suas misturas como substratos. O outro grupo cobre métodos baseados em a reticulação de macromoléculas de precursores de polímeros que são polímeros como anfifílicos ou copolímeros tribloco capazes de formar nanogéis por automontagem ou polímeros com muitos reativos locais que podem ser usados diretamente para reticulação química (CAROLINE S. A., 2020). 17 2.3.3 Aplicações Farmacêuticas Os nanogéis são materiais promissores e inovadores no campo das aplicações farmacêuticas. Desde o surgimento desta classe de materiais, ela tem sido explorada para sua aplicação como biocompatível. portadores com interesse especial na liberação de medicamentos devido à alta capacidade de carga, estabilidade, uniformidade, tamanho ajustável, facilidade de preparação, toxicidade mínima, capacidade de resposta a estímulos, a superfície extensa área para bioconjugação e ótimo tempo de circulação sanguínea. Os nanogéis são adequadas propriedades para uso em quimioterapia, diagnóstico de doenças, liberação de substâncias bioativas e vacinas e agentes de contraste (CAROLINE S. A., 2020). 3 TRABALHOS REALIZADOS No trabalho realizado por Mandru e seus colaboradores (MANDRU et al., 2019), foi desenvolvido um sistema de poli (álcool vinílico) e termorreversível poliuretano, através da utilização de um método de congelamento e descongelamento para aplicações com o foco em distribuição de drogas. Os pesquisadores demonstram que o hidrogel na sua forma física, apresentavam tamanhos de poros que variam entre 4,05 e 39,05 𝞵m, como também foi identificado que sua capacidade de aumentar o seu volume em até 1675% do seu volume original, quando o material absorve água. A liberação de medicamentos foi realizada com sulfato de neomicina, e observou-se que sua liberação obedecia ao comportamento de intumescimento presente no hidrogel; como resultados, eles demonstraram que em cerca de 40 min, um pico de liberação foi alcançado, nestes momentos, temos que todos as cadeias e a matriz, atingir altos valores de mobilidade devido ao intumescimento, sendo assim permitido a liberação do fármaco. Podemos também utilizamos os hidrogéis, no tratamento de câncer, tendo a capacidade de serem empregados em diversas categorias de terapias, como exemplo na quimioterapia, eles são utilizados para reduzir os efeitos colaterais, são capazes de direcionar os medicamentos para local alvo e melhorando assim o seu potencial terapêutico e até mesmo evitar a metástases. Por exemplo, nanocompósitos de hidrogéis são aplicados em hipertermia e radioterapia, a maioria possui características de resposta a estímulos. Os sistemas que são sensíveis ao PH estão sendo 18 mais estudados para aplicação de terapia do câncer, devido às suas rápidas transições de estrutura quando mundanos o ph. (SIROUSAZAR et al., 2019). Os hidrogéis, também podem ser usados como um mecanismo de transporte para drogas hidrofóbicas, como exemplo a ciclosporina A (CsA). A CsA é uma droga imunossupressora que possui um alto massa molecular e geralmente é usada no tratamento de doenças como a reumatoide artrite, como foco para prevenir a possível rejeição em pacientes que passaram por transplantes de órgãos; contudo. A sua administração intravenosa ou até menos a oral, vem com diversos efeitos colaterais, um exemplo deles são: vômitos, confusão, febre, disfunção renal e hepática, considerando esses feitos, os pesquisadores, desenvolveram uma solução, um injetável no local formando hidrogel, feito com um complexo de ácido hialurônico- cálcio e alginato de sódio para entregar CsA. Os pesquisadores também investigaram se os efluentes de hidrogel podem causar algum efeito sobre a coagulação do sangue e demonstram que não representavam ameaça, evidenciando assim o seu alto potencial para essa aplicação (KIM, H.S et al., 2019). 19 4 CONCLUSÃO Neste relatório, nosso objetivo foi produzir uma visão geral atualizada dos estudos publicados recentemente sobre métodos de síntese e aplicações biomédicas e farmacêuticas de macro-, micro-, nano, com foco na utilização em libração de fármacos. Embora os hidrogéis também sejam de interesse para outras áreas, como a agricultura e proteção do meio ambiente, suas potencialidades na pesquisa biomédica e farmacêutica são os mais promissora. Isso está estritamente relacionado à sua boa biocompatibilidade e capacidade de absorção de grandes quantidades de água e manutenção da forma e das propriedades mecânicas. A possibilidade de moldar o hidrogel de acordo com a necessidade da aplicação, selecionando as estruturas apropriadas, moléculas, tamanhos de poros e capacidade de resposta a estímulos específicos é o que torna esses materiais estratégias promissoras para resolver questões farmacêuticas e biomédicas. Essas possibilidades, no entanto, podem aumentar a complexidade dos sistemas e exigir diferentes metodologias para avaliação adequada de suas propriedades. Micro e nanogéis têm menor viscosidade, maior área de superfície e respondem muito rapidamente aos estímulos do ambiente, o que os torna muito adequados para carregar drogas, especialmente sensíveis e metabolizados rapidamente. Os nanogéis, mais especificamente, apresentam alta capacidade de carga, além da capacidade de entregar o ativo local e intracelularmente. Todos esses recursos são prodigiosos para o aumento da eficiência de tratamentos como quimioterapias que ainda são limitados e cheios de efeitos colaterais. Assim, os hidrogéis podem ser a solução para várias limitações e problemas não resolvidos no áreas médica e farmacêutica, representando a evolução de tratamentos já existentes e novos possibilidades de abordagens. Embora já sejam conhecidos como os materiais do século XXI, muito mais está por vir, como vantagens biofarmacêuticas aprimoradas, liberação controlada de drogas, resposta a estímulos para sinais remotos, por exemplo. 20 5 REFERÊNCIAS ALCÂNTARA, M. T. S. Hidrogéis poliméricos com nanopartículas de prata para aplicações médicas. 2005. Tese (Doutorado), Curso de Materiais, Universidade de São Paulo, Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares, São Paulo, 2013. Disponível em :< https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/85/85134/tde-18082015- 090509/publico/MaraTaniaSilvaAlcantara.pdf> Acesso em: 02 mar. 2021. AOUADA, F.A., Mattoso, L.H.C. Hidrogéis biodegradáveis: uma opção na aplicação como veículos carreadores de sistemas de liberação controlada de pesticidas. 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