SP 1 1 - EU SEMPRE FUI SÓ DE VOCÊ

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Mayra Maisa – Medicina – 4º semestre 
SP 1.1 – Eu sempre fui só de você... 
 
1- Compreender o ciclo celular: (Mitose, 
fases, pontos de checagem, 
mecanismos de regulação, fatores que 
interferem na regulagem celular, genes 
supressores de tumor e protogenese). 
A função básica do ciclo celular: É por 
meio do ciclo celular que ocorre a 
duplicação do DNA nos cromossomos, 
para separar esse material para as 
células-filha geneticamente idênticas, 
de forma que cada célula receba uma 
cópia íntegra de todo o genoma (ou 
seja, para que aconteça uma 
Renovação Celular). A divisão celular é 
responsável pelo aumento do número 
de células do corpo, o que permite seu 
crescimento e desenvolvimento. 
O ciclo celular compreende 
basicamente dois momentos: a 
intérfase, que é quando a célula se 
encontra em processo de crescimento e 
o outro momento é a mitose que é 
quando ocorre o processo de divisão 
celular propriamente dita. 
No total, o Ciclo Celular Eucariótico é 
dividido em quatro fases: G1, S, G2 e M. 
A intérfase (período do crescimento 
celular) é dividida em três fases: G1, S e 
G2. A intérfase pode ocupar 23 horas de 
um ciclo celular de 24 horas, com 1 hora 
de fase M. 
G1: GAP – intervalo, é o período logo após 
a mitose, em que ocorre a síntese de RNA 
e proteínas, e a célula recupera seu 
volume costumeiro. 
S: SYNTHESIS – síntese, é quando ocorre 
a síntese do DNA e a duplicação dos 
centríolos e centrossomos. 
G2: é o intervalo mais curto. Nele, a célula 
armazena energia para usar durante os 
processos de divisão celular. A célula 
sintetiza microtúbulos para a formação 
do fuso mitótico. 
As fases G1 e as fases G2 são 
consideradas como fases de intervalo. 
As duas fases são mais que um retardo 
de tempo que garante o crescimento 
celular. Elas também dão tempo para 
que a célula monitore o ambiente 
interno e externo, a fim de assegurar de 
que as condições são adequadas e os 
preparativos estejam completos. 
Se, as condições extracelulares forem 
desafavoráveis, as células retardam a 
progressão ao G1 e podem entrar em um 
estado de repouso especializado como 
G0, no qual pode permanecer por dias, 
semanas ou anos antes que a 
proliferação seja retomada. 
A duração da mitose (M) é curta, não 
ultrapassa 1h, e na interfase varia 
dependendo do tipo de célula. Células 
como os hepatócitos, que após a mitose, 
deixam o ciclo e vão para o G0 e 
permanece por longos períodos, caso 
forem estimuladas retornam ao ciclo G1. 
 Mayra Maisa – Medicina – 4º semestre 
MITOSE 
 O início da mitose, durante a qual as 
cromátides-irmãs são separadas e 
distribuídas para o par de núcleos filhos 
idênticos. A mitose é tradicionalmente 
dividida em cinco etapas: prófase, 
prómetafase, metáfase, anáfase e 
telófase. Uma vez concluída a mitose, o 
segundo principal evento é a citocinese, 
no qual divide a célula em duas 
metades, cada uma com um núcleo 
idêntico. Primeiro, um aumento abrupto 
na atividade de M-cdk na transição 
G2/M desencadeia eventos de início da 
mitose. Durante esse período, a M-CDK e 
várias outras cinases mitóticas 
fosforilam uma serie de proteínas, 
levando a formação do fuso mitótico e a 
ligação deste aos pares de cromátides-
irmãs. A segunda parte principal da 
mitose começa na transição entre 
metáfase e anáfase, quando o APC/C 
(complexo protomotor da anáfase) 
provoca a degradação da securina, 
liberando uma protease que cliva a 
coesina e, com isso, inicia a separação 
das cromátides-irmãs. 
1. PRÓFASE: Nessa fase, ocorre a 
condensação dos cromossomos, no 
qual as cromátides são drasticamente 
compactadas e a resolução das 
cromátides-irmãs, por meio da qual as 
duas irmãs são separadas em unidades 
distintas. A condensação e a resolução 
das cromátides dependem de um 
complexo proteico de 5 subunidades 
chamados de condensina no qual vai 
promover a compactação das 
cromátides. Além disso, os nucléolos se 
desfazem, dispersando os seus 
componentes no citoplasma. Ainda 
nessa fase, organiza-se em torno do 
núcleo um conjunto de fibras 
(microtubulos) originadas a partir dos 
centrossomos, formando o fuso mitótico. 
O fuso é um arranjo bipolar de 
microtubulos (são compostos de 
tubulina) que separa as 
cromátidesirmãs na anafase. E a M-CDK 
é quem promove a formação desse fuso. 
Ocorre uma ligação aos cromossomos, 
no qual os microtubulos do eixo se ligam 
a cada cromátide no seu cinetócoro, 
uma estrutura proteica gigante, de 
múltiplas camadas que é formada na 
região centromérica da cromátide. 
2. METÁFASE: Nessa fase, os 
cromossomos atingem a condensação 
máxima. E deslocam-se até posições a 
meio caminho entre os polos do fuso, 
sendo esse movimento influenciado por 
alterações no comprimento do 
microtubulos do fuso e pela ação de 
proteínas motoras geradoras de energia 
que atuam perto dos cinetócoros. Nesse 
estágio, cada cromátide-irmã de um 
cromossomo duplicado é conectada a 
um polo diferente por microtubulos 
fixados em seu cinetócoro. 
3. ANÁFASE: Ocorre a separação física 
das cromátides irmãs, no qual os 
filamentos dos fusos diminuem e as 
cromátides vão para polos opostos da 
célula. O APC/C (centro protomotor da 
anáfase) estimula a degradação das 
proteínas que mantem as cromátides 
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irmãs unidas. As cromátides irmãs 
separadas passam a ser denominadas 
cromossomos. O material genético é 
distribuído de forma igual para esses 
polos, o que irá proporcionar que as 
células que que serão formadas sejam 
idênticas. 
4. TELÓFASE: No final da anáfase, os 
cromossomos já que separam em dois 
conjuntos iguais em cada polo do fuso. 
Ocorre a criação de um envelope 
nuclear ao redor de cada conjunto 
cromossômico; os poros bombeiam 
proteínas nucleares e então o núcleo se 
expande e os cromossomos mitóticos 
compactados relaxam para seu estado 
interfásico. Um novo núcleo foi criado, 
finalizando a mitose. 
5. CITOCINESE: É a etapa final do ciclo 
celular e culmina com a divisão do 
citoplasma. A primeira mudança visível 
é o aparecimento de uma reentrância 
ou sulco de clivagem, na superfície 
celular. Esse sulco se torna mais 
profundo e se espalha ao redor da 
célula, até dividir completamente a 
célula em duas. A estrutura subjacente a 
esse processo é o anel contrátil – um 
agrupamento dinâmico composto por 
filamentos de actina e de miosina II, 
além de proteínas estruturais e 
reguladoras. 
CONTROLE DO CICLO CELULAR 
A regulação é feita por sinais externos, 
chamados de fatores de crescimento ou 
por sinais ameaçadores da própria 
célula. Os fatores de crescimento atuam 
em receptores específicos, e os sinais 
ameaçadores ativam genes 
especializados em reparar o DNA, deter 
sua duplicação e parar a mitose ou 
estacionar o ciclo celular em qualquer 
de suas fases. 
Esse ciclo consiste na duplicação do DNA 
e na divisão da célula, uma vez iniciado 
não progride automaticamente, pois 
existem pontos de restrição e de 
checagem nas quais há uma parada, 
podendo ocorrer continuidade ou 
bloqueio do ciclo. 
O primeiro ponto de regulação está na 
fase G1, o segundo ponto de restrição 
está na fase G2, onde as células 
duplicam o DNA e ficam à espera de um 
sinal para entrar na mitose. Esses pontos 
de checagem são importantes para o 
controle da integridade do genoma. 
Quando há uma lesão no DNA, o 
organismo reconhece por meio de um 
sensor formado por produtos de alguns 
genes. Em seguida, esse sistema 
estimula a síntese da proteína p53, a 
qual estimula genes que codifica outras 
proteínas que para o ciclo em G1, S ou G2, 
ou induz a apoptose. Defeitos nesse 
sistema de checagem são a principal 
causa de instabilidade genômica em 
células cancerosas. 
A regulação do ciclo celular é feita porduas classes de proteínas: CDK e 
Ciclinas. As Ciclinas se ligam às CDK e as 
ativam controlando a taxa de 
fosforilação de proteínas responsáveis 
pelos inúmeros fenômenos que ocorrem 
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na divisão celular. As ciclinas recebem 
esse nome, porque são produzidas e 
degradadas em diferentes fases do ciclo 
celular e vai ter nomes diferentes 
(A,B,D...). Após a ativação do complexo 
ciclina/CDK, a ciclina é degradada no 
sistema ubiquitinaproteassomos, 
deixando o complexo inativo. 
As CDK possuem inibidores que 
pertencem a dois grupos: 
1. Proteínas p15, p16, p18, p19 
conhecidas como INK4. 
2. Proteínas p21, p27,p57. 
Quando é estimulada por fatores de 
crescimento, o complexo ciclina D/CDK 
ativa a síntese de DNA por meio da 
fosforilação da proteína pRB. Na sua 
forma hipofosforilada, a pRB liga-se ao 
fator da transcrição E2F, e esse complexo 
Prb/e2f recruta a histona desacetilase, 
que vai promover a compactação da 
cromatina, impedindo a transcrição 
gênica. Já quando ocorre uma 
hiperfosforilação, a pRB dissocia-se do 
complexo e libera histona, permitindo 
que o E2F se ligue ao DNA e estimule 
numerosos genes, cujos produtos 
(ciclina E, DNA polimerases, helicases) 
promovem a replicação do DNA. A 
fosforilação da pRB é inibida sobretudo 
pela p16. 
A multiplicação excessiva pode resultar 
em maior quantidade de fatores 
estimuladores da replicação celular por 
estímulos fisiológico exagerado (ex. 
crescimento de glândula endócrina por 
excesso de hormônio) ou patológico ( 
neoplasia) ou pode dar-se pela 
deficiência de fatores inibi tórios da 
divisão celular. 
Os níveis de CDKs-ciclina variam de 
acordo com a fase do ciclo celular a 
depender da função que cada um 
exerce. Além disso, cabe destacar a 
ativação do complexo CDK-cinase 
ocorre por meio de proteínas 
responsáveis por fosforilar essa 
estrutura, permitindo a alteração 
conformacional que aumenta a 
atividade da CDK, permitindo que ela 
fosforile de forma eficiente suas 
proteínas-alvo. 
 
Regulação da proliferação celular 
 
A população celular de um adulto é 
mantida por meio de fatores que 
controlam o número de células 
originadas por mitose e o de perdas 
celulares, geralmente por apoptose. A 
ploriferação celular resulta da ação 
coordenada de numerosos agentes 
estimuladores e inibidores da divisão 
celular. 
As substâncias que controlam a taxa de 
crescimento é chamada de Fatores de 
Crescimento (FC), que são produzidos 
por diferentes células e tem a 
capacidade de estimular ou inibir a 
multiplicação celular. Os FC tem um 
papel importante na proliferação celular 
na vida embrionária e na manutenção 
da população celular nos adultos. Para 
poderem atuar nas células, os FC se 
ligam a receptores específicos da 
membrana citoplasmática, mas pode 
ser também no citoplasma e no núcleo. 
Esses fatores podem atuar de maneira 
autócrina (a célula produz e responde 
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ao FC); parácrina (uma célula recebe a 
ação FC de outra vizinha); ou endócrina 
(uma célula recebe a ação por uma 
célula distante). 
Os FC mais importantes são: 
➢ PDGF (Fator de crescimento de 
plaquetas): produzido por 
plaquetas, macrófagos, células 
musculares e vai estimular a 
proliferação e migração de células 
musculares lisas, fibroblastos e 
células gliais, além de exercer 
quimiotaxia para monócitos e 
fibroblastos, estimulando a 
cicatrização. 
➢ EGF (Fator de crescimento 
epidérmico): produzido por muitas 
células e é mitogênico para 
células epiteliais e mesenquimais. 
➢ FGF (Fator de crescimento de 
fibroblastos): possui dois 
representantes, o ácido atua 
somente no sistema nervoso e o 
básico é produzido por 
macrófagos ativados. Ele estimula 
a proliferação de fibroblastos e de 
células endoteliais importantes na 
angiogenese e cicatrização. 
➢ TGF (Fator de crescimento 
transformantes): o alfa é 
produzido por células 
embrionárias ou da placenta, 
estimulando fibroblastos e células 
epiteliais. O beta é sintetizado por 
varias células e pode estimular ou 
inibir a multiplicação celular. Ele 
favorece a fibrinogenese, tendo 
papel importante na cicatrização 
e fibrose em muitas inflamações 
crônicas. Além disso, pode ser um 
inibidor de linfócitos TCD4. 
➢ IL-2 (Interleucina 2): produzida por 
linfócitos T auxiliadores e atua 
sobre linfócitos T supressores e 
citotóxicos. 
➢ IGF1 e IGF2 (fator de crescimento 
semelhante a insulina): são 
produzidos em reposta ao 
horminio de crescimento, sendo 
um fator de crescimento 
estimulando a proliferação de 
muitos tipos celulares. 
➢ HGF (Fator de crescimento de 
hepatócitos): é sintetizado por 
fibroblastos, e induz a proliferação 
de hepatócitos. 
➢ VEGF (Fator de crescimento do 
endotélio vascular): induz a 
formação de vasos durante a 
embriogenese, e na vida adulta a 
angiogenese. 
➢ Proteinas hedgehog: tais proteínas 
não só reprimem genes inibidores 
do ciclo celular como também 
estimula genes ativadores da 
proliferação celular. A ativação 
desse sistema ocorre em vários 
canceres. 
O alvo mais importante dos FT que 
regula a proliferação celular são as 
ciclinas. Quando se ligam a seus 
agonistas, os receptores para fatores 
de crescimento ativam a expressão 
de genes das ciclinas D, cuja síntese 
aumenta, aumentando o número de 
complexos cilcina D/CDK4 ou 6, que 
induz a célula a passar o primeiro 
ponto de restrição e entrar no ciclo. 
RECEPTORES DE MEMBRANA 
Os fatores de cresimento utilizam 
receptores de membrana para 
transferir o sinal para dentro da 
célula. Tais receptores são de 2 tipos: 
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1. Receptores Trasmembranosos com 
atividade de proteinocinase em 
tirosina. 2. Receptores 
transmembranosos sem atividade de 
proteinocianase. 
 
2- Definir neoplasia (classificação, 
nomenclatura, diferenciar os tumores 
sólidos de não sólidos). 
Neoplasia é uma massa anormal de 
tecido, cujo crescimento é excessivo e 
não coordenado com aquele dos 
tecidos normais, e persiste da mesma 
maneira excessiva mesmo após a 
interrupção do estímulo que originou as 
alterações. Ela pode ser definida, como 
um distúrbio do crescimento celular que 
é desencadeado por uma série de 
mutações adquiridas que fornecem 
para as células neoplásicas uma 
vantagem de sobrevivência e de 
crescimento, resultando em proliferação 
excessiva que é independente de sinais 
fisiológicos de crescimento (autônoma) 
e com diferentes graus de proliferação 
celular que determina sua malignidade 
ou não. 
O termo tumor se refere a uma lesão 
com efeito de massa, já a neoplasia tem 
o aspecto de células indiferenciadas. 
BENIGNO x MALIGNO 
Neoplasia benigna: são muito 
semelhantes estruturalmente e 
funcionalmente às células de origem. 
Neoplasia maligna: podem ter pouca 
semelhança e a função nunca é igual. 
Neoplasia maligna é sinônimo de 
câncer. 
A diferença entre uma neoplasia 
maligna e benigna está na presença da 
metástase, comportamento clínico, 
conduta clínica. 
Nomenclatura e classificação: 
Considerando as características gerais 
das neoplasias, todos os tumores 
benignos e malignos apresentam dois 
componentes básicos: 
• Parênquima: composto por 
células neoplásicas em 
proliferação que determinam o 
comportamento e as 
consequências patológicas. 
• Estroma: tecido de sustentação 
formado por tecido conjuntivo e 
vasos sanguíneos, o qual define o 
crescimento e a evolução do 
tumor. 
A nomenclatura dos tumores é baseada 
no componente parenquimatoso como 
descrito a seguir: 
1)Tumores benignos:Célula parenquimatosa + sufixo -OMA 
(ex: fibroblastos + –oma = fibroma). 
2) Tumores malignos: 
Não hematopoiéticas: sarcomas 
Hematopoiéticas: linfomas e leucemias 
Epitélio de revestimento: carcinomas 
Epitélio Glândular: adenocarcinomas 
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Além disso, a diferenciação e a 
anaplasia são características 
observadas apenas em células 
parenquimatosas que constituem os 
elementos transformados das 
neoplasias. A diferenciação das células 
tumorais parenquimatosas refere-se à 
extensão em que ser assemelham aos 
seus antepassados normais 
morfológica e funcionalmente. 
Neoplasias benignas são compostas por 
células bem diferenciadas que se 
assemelham estritamente a suas 
contrapartes normais. Neoplasias 
malignas caracterizam-se por ampla 
gama de diferenciações celulares 
parenquimatosas, desde as bem 
diferenciadas até as completamente 
indiferenciadas. 
As neoplasias (ou tumores) podem 
dividir-se em neoplasias sólidas ou 
neoplasias hematopoiéticas. Como 
tumores sólidos, dependendo do tecido 
onde a neoplasia tem origem, podemos 
ter o carcinoma, sarcoma, melanoma, 
entre outros. 
Tumores sólidos caracterizam-se por 
um crescimento anormal de células de 
um tecido. Esse tipo de tumores engloba 
todos, há excessão dos de origem 
hematopoiética, sendo que 85% dos 
cancros em humanos são tumores 
sólidos. O cancro da mama, próstata, 
fígado, pâncreas, pulmão, entre outros, 
são exemplos desses tipos de 
neoplasias. 
Existem hoje na medicina vários tipos de 
cânceres chamados hematológicos, 
originários das células do sangue, sendo 
os três principais: as leucemias – tipo 
que tem início na medula óssea; os 
linfomas – que se originam no sistema 
linfático e se dividem entre Hodgkin e 
Não-Hodgkin; e o mieloma múltiplo, 
desenvolvido a partir dos plasmócitos. 
A principal diferença é que os cânceres 
hematológicos têm origem no tecido 
hematológico ou no sistema linfático. 
Eles podem circular (sendo assim 
chamados líquidos), enquanto os 
sólidos ficam restritos a seus órgãos de 
origem ou, em alguns casos, com 
metástase para outros órgãos, mas 
quase sempre com lesões ‘sólidas’”. 
Neoplasias hematológicas: é um grupo 
de doenças malignas que afetam os 
precursores hematopoiéticos da 
medula óssea e que desde o seu inicio 
não costumam estar restritas a uma 
única região do corpo, manifestando-se 
em várias partes do corpo sem respeitar 
barreiras anatômicas. Os órgãos mais 
envolvidos neste processo são: sangue, 
medula óssea, gânglios linfáticos, baço e 
fígado. 
As neoplasias malignas hematológicas, 
que compreendem principalmente as 
leucemias, linfomas e mielomas, são 
caracterizadas por alterações no 
sistema imunológico que, em geral, são 
resultantes de uma combinação de 
fatores determinantes da própria 
doença, bem como do tratamento 
antineoplásico. A rigor, todos os 
componentes básicos de defesa do 
organismo podem ser afetados: a pele, 
as mucosas, a imunidade celular 
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específica e inespecífica e a imunidade 
humoral, em particular a síntese 
hepática da proteína de fase aguda. 
Leucemias: as leucemias são 
neoplasias metastáticas originadas de 
células percussoras hematopoiéticas 
que provocam a substituição difusa da 
medula óssea por células neoplásicas 
imaturas com alta taxa de proliferação. 
Essas células, na maioria dos casos, 
extravasam para o sangue, onde são 
observadas em grande quantidade. De 
acordo com o tipo celular predominante, 
as leucemias podem se classificadas 
em: Leucemias linfocíticas que afetam 
os linfócitos imaturos e seus 
progenitores na medula óssea e 
Leucemias Subclassificadas de acordo 
com sua manifestação aguda ou 
crônica. Assim, podemos diferenciar 
quatro tipo principais de leucemias: 
Leucemia linfocítica aguda (LLA), 
Leucemia linfocitica crônica (LLC), 
Leucemia mieloide aguda (LMA) e 
Leucemia mieloide crônica (LMC). 
03. Elucidar a perda do controle da 
multiplicação celular e sua relação 
com a neoplasia. 
Uma célula normal pode sofrer uma 
mutação genética, ou seja, alterações 
no DNA dos genes. As células cujo 
material genético foi alterado passam a 
receber instruções erradas para as 
suas atividades. Independentemente da 
exposição a agentes cancerígenos ou 
carcinógenos, as células sofrem 
processos de mu tação espontânea, 
que não alteram seu desenvolvimento 
normal . As alterações podem ocorrer 
em genes especiais, denominados 
proto-oncogenes, que, a princípio, são 
inativos em células normais. 
Quando ativados, os proto-oncogenes 
transformam-se em oncogenes, 
responsáveis pela malignização 
(cancerização) das células normais. 
Essas células diferentes são 
denominadas cancerosas. 
A proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma (fora do 
controle dos mecanismos que regulam 
a multiplicação celular), caracterizam a 
neoplasia , na qual as células reduzem 
ou perdem a capacidade de se 
diferenciar, em consequência de 
alterações nos genes que regulam o 
crescimento e a diferenciação celular. 
Esse fator gera: 
-Proliferação celular descontrolada. 
-Sofrem alterações nos mecanismos. 
regulatórios da multiplicação. 
-Autonomia do crescimento. 
-Perda da diferenciação celular. 
-As células se tornam atípicas. 
 
Células tumorais se originam de células 
normais que sofrem ação de um ou 
mais agentes cancerígenos, os quais 
provocaram alterações no DNA. Ao 
receberem a agressão de uma gente 
tumor gênico, células que estão no ciclo 
celular ou que são capazes de nele 
entrar dão origem a clones de células 
transformadas. 
Algumas características dos processos 
neoplásicos são comuns aos diferentes 
tipos de câncer. Os tumores são 
monoclonais, ou seja, formado por um 
clone que venceu a barreira do controle 
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da proliferação celular e tornou-se 
imortal; desse clone surgem 
descendentes (subclones) com 
capacidade de sobreviver, invadir os 
tecidos e se implantar a distância 
Na primeiras fase s do desenvolvimento 
de um câncer, ocorrem alterações 
genéticas que levam a quebra das 
barreiras que governam e contêm a 
proliferação celular normal, 
favorecendo o surgimento de clones 
de células imortalizadas, o u seja, com 
a capacidade de realizar divisões 
indefinidamente. 
As células normais, ao contrário, têm a 
capacidade limitada de duplicação, 
porque estão submetidas a um rígido 
controle. Ao lado disso, em cada 
duplicação há uma redução progressiva 
do tamanho dos telômeros, que após 
um certo número de divisões se 
tornam muito curtos, o que induz 
inibição de novas divisões e apoptose. 
A imortalização de corre basicamente 
dos seguintes fatores: 
➢ Autossuficiência nos sinais 
necessários para entrar no ciclo 
celular. Isso ocorre devido a 
expressão exagerada dos genes 
que codificam proteínas que 
participam da ativação da 
proliferação celular; 
➢ Insensibilidade aos estímulos 
inibidores da proliferação celular 
(p53 e pRb); 
➢ Capacidade de se evadir da 
apoptose por mutações que 
inativam genes pró - apoptóticos; 
➢ Síntese continuada da 
telomerase, enzima responsável 
pelo alongamento dos telômeros, 
mantendo assim a capacidade 
indefinida de replicação das 
células. 
São genes que estão envolvidos no 
controle de pontos estratégicos da 
multiplicação e diferenciação celular. 
Quando perdidos ou defeituosos, 
favorecem o aparecimento de 
neoplasias (gene Rb, p 53, etc).O processo d e formação do câncer é 
chamado de carcinogênese ou 
oncogênese e, em geral, acontece 
lentamente, podendo levar vários anos 
para que uma célula cancerosa se 
prolifere e dê origem a um tumor 
visível. Os efeitos cumulativos de 
diferentes agentes cancerígenos ou 
carcinógenos são os responsáveis pelo 
início, promoção, progressão e inibição 
do tumor. A carcinogênese é 
determinada pela exposição a esses 
agentes, em uma dada frequência e 
período d e t empo, e pela interação 
entre eles. Devem ser consideradas, no 
entanto, as características individuais, 
que facilitam ou dificultam a instalação 
do dano celular. 
Esse processo é composto por três 
estágios: • Estágio de iniciação, no qual os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos. O agente carcinogênico induz alterações genéticas NCI – Prolifer ação Ce lular – 2021.2 
➢ Estágio de iniciação, no qual os 
genes sofrem ação dos agentes 
cancerígenos. O agente 
carcinogênico induz alterações 
genéticas permanentes na célula. 
➢ Estágio de promoção, no qual os 
agentes oncopromotores atuam 
na célula já alterada. A célula 
iniciada é estimulada a proliferar, 
ampliando o clone transformado. 
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➢ Estágio de progressão, 
caracterizado pela multiplicação 
descontrolada e irreversível da 
célula, surgem células com 
potencial metastatizante. 
O período de latência varia com 
a intensidade do estímulo 
carcinogênico, com a presença ou 
ausência dos agentes onco 
iniciadores, oncopromotores e 
oncoaceleradores, e com o tipo e 
localização primária do câncer. 
Uma vez que a célula passe o primeiro 
ponto de controle (G1/S), ela é obrigada 
a replicar seu DNA. Caso ocorra cópia 
incorreta do DNA durante S ou lesão do 
DN A, a célula não passará o ponto de 
checagem G2/M, e ocorrerá parada de 
crescimento (senescência) e apoptose 
(morte programada) induzidos pelo 
gene supressor p53, o chamado 
“guardião do genoma”. Este gene é 
assim conhecido porque frente a um 
dano no DNA, sua correspondente 
proteína p53 detém a divisão celular e 
estimula sua reparação. Em casos, 
cujo dano é muito grande e 
irreparável, a p53 conduz a célula à 
morte [2, 13 ]. O terceiro ponto de 
checagem ocorre na metáfase 
(segunda fase da mitose) e a divisão 
celular só prossegue se os 
cromossomos estão corretamente 
presos ao fuso. 
 A maioria das células tumorais 
apresenta perda do controle do ciclo 
celular devido a mutações em genes 
responsáveis por esse controle, 
permitindo assim que as células 
cancerígenas atravessem os pontos 
de restrição e dividam -se, mesmo que 
as condições requeridas para o 
processo de divisão celular não sejam 
cumpridas. As células normais ao 
sofrerem um dano no DNA se mantêm 
na fase G1 do ciclo a fim de reparar 
o dano antes de prosseguirem nas 
etapas posteriores do ciclo. No 
entanto, as células cancerosas 
ignoram os sinais de alarme e 
continuam o ciclo duplicando o DNA 
danificado, conduzindo assim a 
acumulação de mutações. A aquisição 
de resistência da morte por apoptose 
é considerado um evento crítico na 
carcinogênese e na progressão 
tumoral maligna . 
Assim, as mutações sofridas pelas 
células tumor ais as levam a ignorar os 
sinais de morte e continuar proliferando, 
aumentando a chance de novas 
mutações. Desta forma, as células 
transformadas adquirem habilidade 
replicativa imortal podendo viver 
indefinidamente, enquanto que as 
células humanas sadias quando 
cultivadas in vitro podem se duplicar 
de 50 a 6 0 vezes, desde que seja 
assegurada a provisão de nutrientes e 
fatores de crescimento. A expectativa de vida de uma célula é muit o dependent e do e ncurtamento do s e xtremos dos crom ossomas, denominados telôme ros, NCI – Prolifer ação Ce lular – 2021.2 
04- Entender o Mecanismo de infecção 
do HPV e como ele leva as lesões de colo 
de útero. (Nível celular). 
O DNA do HPV tem 6800-8000 pares de 
bases, o que quando traduzido, codifica 
8 genes. Estes genes são divididos em 
fase precoce e tardia, indicando em 
qual estágio da infecção da célula 
basal são introduzidos. E1, E2, E4, E5, E6, e 
E7 formam os genes da fase precoce, L1 
e L2 são os genes da fase tardia. 
 Mayra Maisa – Medicina – 4º semestre 
Mecanismo da infecção pelo HPV 
O epitélio escamoso atua como uma 
“pele” protetora para impedir patógenos 
de infectarem o tecido subjacente. 
Apesar do colo não ser um tecido 
exposto externamente, está sujeito ao 
ambiente externo, especialmente 
durante o ato sexual. O HPV é capaz de 
atravessar as camadas protetoras do 
epitélio escamos através de abrasões 
epiteliais para iniciar seu ciclo 
infeccioso. 
Integração do HPV ao genoma do 
hospedeiro 
Há dois resultados principais da 
integração do DNA viral ao genoma do 
hospedeiro que podem eventualmente 
gerar formação de tumor. 
1. Bloqueio da via de apoptose da 
célula 
2. Bloqueio da síntese de proteínas 
reguladoras levando a mitoses 
descontroladas 
Há dois genes integrantes do genoma 
do HPV que exercem papéis centrais na 
formação de tumor, E6, que inibe a ação 
da p53 e E7, que inibe a ação da 
proteína do retinoblastoma (Rb). Na 
fisiologia normal, p53 and Rb estão 
envolvidos na regulação de células com 
DNA danificado/mutado. 
O gene da p53 codifica uma proteína 
que é vital na nossa proteção de células 
com DNA danificado. Em condições 
adequadas, a proteína p53 liga-se ao 
DNA danificado e torna-se ativa. A 
ativação da p53 leva à atração de 
outras proteínas, que finalmente leva à 
apoptose (morte celular programada) 
da célula que tem DNA danificado. 
Quando a proteína E6 do HPV liga-se à 
proteína p53 do hospedeiro, ela gera 
uma alteração estrutural e a variante da 
p53 não é mais capaz de ligar-se ao DNA 
danificado. Como consequência disto, a 
cascata de apoptose envolvendo p21 
torna-se indisponível para agir como o 
“sinal de pare” na mitose e a célula 
mutada é capaz de dividir-se 
incontrolavelmente. 
O gene Rb codifica uma proteína que 
restringe a habilidade da célula de 
replicar-se: a Rb previne inibindo a 
progressão da fase de intervalo para a 
fase de síntese do ciclo mitótico em G1. 
Simplificadamente, quando a proteína 
E7 liga-se a proteína Rb e a degrada, ela 
não é mais funcional e a proliferação 
celular segue não verificada. 
TRANSMISSÃO 
A transmissão do vírus HPV se dá por 
contato, em geral por atividade sexual 
desprotegida. Assim, o ciclo viral inicia 
com a entrada do vírus nas células da 
camada basal, o que associa a micro 
traumas ou leve abrasão do epitélio. 
Uma vez dentro da célula, o DNA viral é 
levado ao núcleo para ser expresso, 
usando a maquinaria celular, esse DNA 
do vírus é replicado e se acumula nas 
células basais. Com a divisão da célula 
basal, as células filhas diferenciadas vai 
se deslocando até a superfície epitelial. 
Fatores das células hospedeiras 
interagem com LCR do genoma do HPV, 
iniciando a transcrição das proteínas 
dos genes E6 e E7. Essas proteínas 
 Mayra Maisa – Medicina – 4º semestre 
desregulam o ciclo celular da célula 
parasitada por inativação de proteínas 
de genes supressores de tumor, ciclinas 
e cdk. Essas proteínas virais subvertem 
as vias regulatórias da proliferação 
celular, facilitando a replicação viral em 
célulasdiferenciadas. A proteína E6 do 
HPV liga-se a p53, marcando-a para 
degradação. Como a p53 controla a 
progressão do ciclo celular, estimula a 
apoptose e favorece o reparo do DNA, 
essas funções ficam abolidas. Além 
disso, a E6 aumenta a expressão da 
telomerase, reduzindo a senescência 
celular, Obs: A proteína E6 de baixo grau 
não se liga a p53, não afetando a 
estabilidade. A proteína E7 liga-se a pRB, 
o que faz ela se soltar do fator de 
transcrição E2F, estimulando a 
transcrição de genes cujos produtos são 
necessários para as células entrarem na 
fase S do ciclo celular. Ainda, a E7 
estimula a síntese de DNA e a 
proliferação celular. No final do processo, 
os genes L1 e L2 formam o capsídeo viral 
e termina a replicação viral. A 
progressão para o câncer ocorre 
geralmente 10 a 20 anos depois. 
Algumas lesões podem evoluir mais 
rapidamente, não raro em 1 ou 2 anos. Os 
HPV de alto grau se distingue dos de 
baixo grau pela estrutura e função dos 
genes E6 e E7 e pelo fato do HPV de alto 
grau geralmente se integrar ao DNA 
celular, enquanto os de baixo grau 
permanecem na forma epissomal. O 
tratamento do HPV é dirigido para o 
diagnóstico e tratamento das próprias 
lesões porque não existem terapias 
antivirais especificas. Muitas lesões se 
resolvem espontaneamente, de modo 
que o objetivo do tratamento é a 
melhora ou prevenção dos sintomas ou 
no caso de lesões intraepiteliais 
escamosas de alto grau, prevenção da 
progressão para câncer. 
O câncer do colo do útero é causado por 
infecção sexualmente adquirida com 
certos tipos de HPV. Dois tipos de HPV (16 
e 18) causam 70% dos cânceres do colo 
do útero e lesões pré-cancerosas. Após o 
contagio com o HPV, se o sistema 
imunológico não consegue combater o 
vírus, ocorre o desenvolvimento dessas 
células anormais. Se não for diagnosticado 
e tratado rapidamente, as células anormais 
podem evoluir de uma lesão pré-
câncer para um câncer. 
Sintomas de HPV no Colo do útero: 
➢ Verrugas de vários tamanhos na 
vulva, grandes ou pequenos 
lábios, parede vaginal, colo 
do útero ou ânus; 
➢ Ardência no local das verrugas; 
➢ Coceira nas partes íntimas; 
➢ Verrugas nos lábios, bochechas, 
língua, céu da boca ou garganta; 
➢ Formação de placas por 
pequenas verrugas unidas. 
05- Abordar o câncer de colo de útero, 
(Diagnóstico, fisiopatologia prevenção, 
tratamento, manifestações clínicas, 
epidemiologia, estadiamento). 
COLO UTERINO 
O colo uterino ou cérvice é a porção 
inferior do útero e tem um formato 
cilíndrico. O canal endocervical 
comunica a cavidade uterina, através 
do orifício interno, com a luz vaginal, 
 Mayra Maisa – Medicina – 4º semestre 
através do orifício externo. A superfície 
mucosa cervical voltada para a vagina, 
externamente ao OE e denominada de 
ectocérvice, e é revestida por epitélio 
estratificado escamoso não 
queratinizado. Já a superfície muscosa 
da endocervice é recoberta por epitélio 
simples colunar mucossecretor, que 
penetra profundamente dando origem 
as glândulas endocervicais. 
O local de encontro do epitélio colunar 
com o epitélio escamoso é denominado 
Junção escamocolunar (JEC). A 
localização da JEC varia com estímulos 
hormonais, idade e período do ciclo 
menstrual, geralmente na puberdade. 
No entanto, essa mucosa pode sofrer 
uma eversão, onde parte da 
endocervice move-se para fora do 
canal endocervical, devido ao aumento 
desse colo uterino, ou seja, fora do 
orifício externo, constituindo o chamado 
Ectrópio. 
O epitélio evertido, é menos resistente as 
adversidades existentes na luz vaginal, 
deixando esse colo mais exposto a ação 
do meio ácido da vagina. Esses fatores 
leva a ocorrência de um fenômeno 
fisiológico nas áreas do epitélio evertido, 
que é a Metaplasia escamosa, que é 
caracterizada pela destruição do 
epitélio colunar endocervical por epitélio 
escamoso, mais resistente. Ao final 
desse processo, a ectopia cervical é 
totalmente substituída por esse novo 
epitélio. Essa região compreendida entre 
a JEC e a nova junção é denominada 
Zona de Transição (ZT), e se caracteriza 
pela presença de epitélio escamoso 
metaplásico. Essa área, ZT, tem grande 
importância no estudo das lesões de 
colo uterino, pois todas as neoplasias 
cervicais se iniciam na nova JEC. 
EPIDEMIOLOGIA 
O câncer de colo de útero é o segundo 
tipo de câncer mais comum entre 
mulheres em todo o mundo. No Brasil, a 
incidência estimada no ano de 2016 foi 
de 16.340 casos com grandes diferenças 
regionais, sendo a região Norte a que 
mais apresenta casos, seguida do 
Centro-oeste, Nordeste, Sudeste e Sul. 
FATORES DE RISCO 
 O fator de risco mais importante para o 
desenvolvimento do câncer de colo 
uterino é a presença do vírus HPV 
(papiloma vírus) com seus subtipos 
oncogênicos. Outros fatores associados 
incluem início precoce da atividade 
sexual (<16 anos), um alto número de 
parceiros sexuais ao longo da vida e 
história de verrugas genitais. Pacientes 
imunossuprimidas usando drogas 
imunossupressoras também 
apresentam risco aumentado desta 
neoplasia. O fator de risco mais 
importante é o tabagismo ou mesmo a 
exposição ao ambiente do tabaco, pois 
agentes carcinogênicos específicos do 
tabaco, presente no muco e epitélio 
cervical, podem danificar o DNA de 
células do colo uterino, propiciando o 
processo neoplásico. 
 
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FISIOPATOGENIA 
Os dois principais tipos histológicos do 
câncer do colo do útero são: carcinoma 
de células escamosas com 80% e o 
adenocarcinoma com 
aproximadamente 20% dos casos. A 
infecção pelo HPV está relacionada com 
a etiologia de ambos os tipos. Ao que 
tudo indica, só a infecção pelo HPV não 
é suficiente para explicar todos os 
eventos da carcinogênese. Entre os 
fatores associados ao vírus, o tipo viral, 
coinfecção por mais de um tipo, 
variantes de HPV, carga viral e taxa de 
integração são mais importantes. O 
número de partículas virais 
correlaciona-se diretamente com a 
gravidade da doença, sendo carga 
maior geralmente observada na 
infecção pelo HPV 16. Já Fatores 
relacionados com o hospedeiro 
(hormônios endógenos, fatores 
genéticos ou associados à resposta 
imunitária) e fatores exógenos 
(ambientais), especialmente tabaco, 
vários parceiros, dieta, traumatismo 
cervical, coinfecção com HIV e outros 
agentes sexualmente transmissíveis são 
importantes. 
QUADRO CLÍNICO 
O tumor de colo se apresenta na sua 
fase inicial de uma forma assintomática 
ou pouco sintomática, fazendo com que 
muitas pacientes não procurem ajuda 
no início da doença. 
As primeiras manifestações clinicas 
costumam ser o sangramento durante 
as relações sexuais. Posteriormente, o 
sangramento torna-se mais frequente e 
imotivado. Os tumores avançados 
sofrem necrose e em consequência 
disso surge corrimento 
serosanguinolento de odor fétido. 
Quando o tumor progride, ele pode 
comprometer bexiga, ureteres e reto, 
resultando em dor no baixo ventre, 
anemia, hematúria, alterações 
miccionais e alterações do habito 
intestinal, pela invasão no reto. A 
disseminação à distância ocorre por via 
linfática, envolvendo inicialmente os 
linfonodos pélvicos, e após, os para-
aórticos. 
DIAGNÓSTICO 
De acordo com o Ministério da Saúde, o 
rastreamento do câncer de colo de útero 
deve ser realizado pelo exame 
citológico. O exame Papanicolau ou 
exame citológico do colo uterino é o 
método mais utilizado no Brasil para o 
rastreamento do câncer e suas lesões 
percursoras. Tem como objetivo 
detectar células negativas ou positivas 
para neoplasia intraepitelial ou 
malignidade na ectocervice ou 
endocervice. O exame baseia-se no 
grau de perda de maturação 
citoplasmática, presença de figuras 
mitóticas anormais e modificações na 
forma e tamanhodo núcleo. A inspeção 
visual do colo uterino coberto com ácido 
acético a 3% a 5% causa 
branqueamento das lesões na mucosa 
genital ("acetobranqueamento") tem 
demonstrado a capacidade de reduzir a 
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mortalidade causada por câncer de 
colo uterino com aplicabilidade 
potencial ampla em ambientes de 
baixos recursos. 
CLASSIFICAÇÃO 
NIC A NIC (neoplasia intraepitelial 
cervical) é identificada mediante o 
exame microscópico das células 
cervicais em um esfregaço citológico 
corado pela técnica de Papanicolau. 
Esse sistema baseia- se em uma 
classificação bimodal que divide as 
lesões intraepiteliais escamosas em 
BAIXO (correspondendo à NIC I) e ALTO 
GRAU (correspondendo ao NIC II e NIC III). 
Isso é baseado nos aspectos 
morfológicos aliados à conduta 
terapêutica e ao HPV. 
➢ Na NIC 1, há boa maturação com 
anomalias nucleares mínimas e 
poucas figuras de mitose. Células 
indiferenciadas ficam limitadas às 
camadas mais profundas (terço 
inferior) do epitélio. As figuras de 
mitose estão presentes, mas não 
são numerosos. Alterações 
citopáticas devidas à infecção 
pelo HPV são observadas na 
espessura total do epitélio. 
➢ A NIC 2 é caracterizada por 
alterações celulares displásicas, 
principalmente restritas à metade 
inferior ou os dois terços inferiores 
do epitélio, com anomalias 
nucleares mais acentuadas que 
na NIC 1. Figuras de mitose são 
vistas em toda a metade inferior 
do epitélio. 
➢ Na NIC 3, diferenciação e 
estratificação podem estar 
totalmente ausentes ou estarem 
presentes somente no quarto 
superficial do epitélio com 
numerosas figuras de mitose. 
Anomalias nucleares estendem-
se em toda a espessura do 
epitélio. As muitas figuras de 
mitose têm formas anormais. A 
colposcopia constitui uma 
propedêutica complementar para 
mulheres com resultados de 
citologia cervical nos programas 
de rastreamento. Lembrando que 
ele não deve ser realizado como 
método de rastreamento do 
câncer de colo de útero. A 
colposcopia pode permitir: Avaliar 
lesões pré invasoras e invasoras 
do colo uterino como 
propedêutica; Complementar aos 
métodos de rastreamento; Definir 
a extensão das lesões. 
TRATAMENTO 
O tratamento do câncer de colo de 
útero comibina cirurgia, 
quimioterapia e radioterapia. 
➢ ESTAGIO Ia1: Nos tumores com 
até 3 mm de invasão, a 
probabilidade de invasão 
ganglionar é mínima. Dessa 
forma, a conização ou 
amputação do colo do útero é 
o tratamento suficiente. 
 Mayra Maisa – Medicina – 4º semestre 
➢ ESTÁGIO Ia2: Nesse estágio o 
tratamento de escolha ainda é 
a cirurgia radical, com 
histectomia total. ESTÁGIO Ib1 e 
IIa1: tumores menores que 4 cm, 
restritos ao colo do útero (Ib1) 
ou com comprometimento do 
terço superior da vagina (IIa1) 
utilizam o tratamento cirúrgico, 
com histerectomia total. E 
pacientes com alto risco de 
recidivas devem recebem 
como tratamento adjuvante a 
quimio e a radioterapia. 
➢ ESTÁGIOS Ib2 e IIa2: Os tumores 
Ib2 e IIa2 são tumores 
volumosos localizados no colo 
do útero, ou no máximo no 
terço superior da vagina e, 
portanto, passíveis de 
tratamento cirúrgico. No 
entanto, apresenta um alto 
risco de recindiva, por isso é 
utilizado a radioterapia e 
quimio. 
➢ TUMORES AVANÇADOS IIb – IV: A 
radioterapia concomitantemente 
com a quimioterapia é o 
tratamento de escolha. 
06- Estudar as políticas públicas 
disponíveis relacionadas ao câncer de 
colo de útero (UBS). 
Entre 1972 e 1975, o Ministério da Saúde (MS), 
por meio de sua recém-instituída Divisão 
Nacional de Câncer, desenvolveu e 
implementou o Programa Nacional de 
Controle do Câncer, que se destinava a 
enfrentar o câncer em geral, mas que deu 
destaque ao rastreamento do câncer do 
colo do útero. Esta foi a primeira ação de 
âmbito nacional do MS. 
➢ Em 1984, foi implantado o Programa 
de Atenção Integral à Saúde da 
Mulher (PAISM), que previa que os 
serviços básicos de saúde 
oferecessem às mulheres atividades 
de prevenção do câncer do colo do 
útero. Em que pese a baixa cobertura 
do PAISM, a principal contribuição 
desse Programa ao controle do 
câncer do colo do útero foi introduzir 
e estimular a coleta de material para 
o exame citopatológico como 
procedimento de rotina da consulta 
ginecológica. 
➢ Em 1986, foi constituído o Programa 
de Oncologia (PRO-ONCO), que 
elaborou o projeto “Expansão da 
Prevenção e Controle do Câncer 
Cervicouterino”, identificando as 
ações necessárias para a expansão 
do controle dessa neoplasia: 
integração entre os programas 
existentes e entre eles e a 
comunidade para efetivar o 
atendimento às mulheres; ampliação 
da rede de coleta de material e da 
capacidade instalada de laboratórios 
de citopatologia; articulação da rede 
primária com os serviços de níveis 
secundário e terciário para o 
tratamento. Uma grande 
contribuição do PRO-ONCO foi a 
realização da reunião nacional, em 
1988, conhecida por “Consenso sobre 
a Periodicidade e Faixa Etária no 
Exame de Prevenção do Câncer 
Cervicouterino”. 
➢ Após a criação do Sistema Único de 
Saúde (SUS) pela Constituição de 
 Mayra Maisa – Medicina – 4º semestre 
1988 e sua regulamentação pela Lei 
Orgânica da Saúde de 1990, o MS 
assumiu a coordenação da política 
de saúde no país. O INCA passou a ser 
o órgão responsável pela formulação 
da política nacional do câncer, 
incorporando o PRO-ONCO. 
➢ Alinhada aos movimentos 
internacionais de valorização da 
atenção primária, desde final dos 
anos de 1990, a ampliação da 
cobertura pela Estratégia Saúde 
da Família (ESF) vem constituindo 
a principal iniciativa do governo 
brasileiro para fortalecer a APS e 
também para reorganizar o 
modelo de atenção à saúde. 
VACINA 
No Brasil, o calendário vacinal inclui, 
desde 2014, a vacina tetravalente contra 
o HPV para meninas de 9 a 13 anos. A 
partir de janeiro 2017, os meninos de 12 a 
13 anos também começaram receber a 
vacina. O esquema vacinal consiste em 
duas doses, com intervalo de seis meses 
para meninas e meninos. Além do 
câncer do colo do útero, a vacina 
protege contra câncer de pênis, 
garganta, ânus e verrugas genitais. Essa 
vacina protege contra os subtipos 6, 11, 16 
e 18 do HPV. Os dois primeiros causam 
verrugas genitais e os dois últimos são 
responsáveis por cerca de 70% dos 
casos de câncer do colo do útero. 
Mesmo as mulheres vacinadas, quando 
alcançarem a idade preconizada, 
deverão realizar o exame preventivo, 
pois a vacina não protege contra todos 
os subtipos oncogênicos do HPV. É muito 
importante que a vacina seja 
administrada antes do início da 
atividade sexual, porque ela não tem 
efeito sobre a infecção por HPV pré-
existente ou nas lesões intraepiteliais 
cervicais já estabelecidas. Em um futuro 
próximo, teremos disponível a vacina 
nonavalente que oferece proteção 
contra sete tipos de HPV que causam 
câncer, os HPVs tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52, 
58 e dois tipos de HPVs que causam 
verrugas genitais, os HPVs 6 e 11 A maioria 
das vacinas contra vírus é baseada no 
uso de virions para induzir a produção de 
anticorpos. Mas não houve êxitos em se 
conseguir um virion do HPV. No entanto, 
conseguiu-se descobrir a proteína L1 
que, em combinação com outra, 
denominada de L2, criou uma estrutura 
semelhante à encontrada nos virions. 
Esta estrutura, morfologicamente 
semelhante aos vírus, foi denominada 
de virus like particles (VLP). As VLPs são 
destituídas de DNA e, assim, são 
consideradas seguras, pois induzem 
forte resposta imune sem o risco de 
infecção ou de produzir uma neoplasia; 
porém as VLPs são capazes de induzir 
anticorpos apenas contra tiposespecíficos do HPV.