FARMACOLOGIA APLICADA II

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Unidade II
Unidade II
5 FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR E RENAL
Os fármacos que alteram a função cardiovascular podem fazê-lo por atuação direta sobre o coração 
(antiarrítmicos, cardiotônicos e alguns anti-hipertensivos), sobre os vasos (anti-hipertensivos) ou sobre 
o sistema renal (diuréticos, usados no tratamento da hipertensão arterial).
5.1 Antiarrítmicos e cardiotônicos
Para melhor compreensão dos efeitos exercidos pelos fármacos que atuam sobre o coração, há 
necessidade de se conhecer os mecanismos de ativação da contração e relaxamento do músculo cardíaco.
O ciclo cardíaco é o desempenho do coração humano desde o final de um batimento cardíaco até 
o início do próximo. Consiste em dois períodos: o primeiro durante o qual o músculo cardíaco relaxa 
e se enche de sangue (diástole) e o segundo durante a forte contração e bombeamento de sangue 
(sístole). Após seu esvaziamento, o coração relaxa imediatamente e se expande para receber outro 
influxo de sangue que retorna dos pulmões e outros sistemas do corpo, e então volta a contrair para 
bombear o sangue novamente.
Um coração com desempenho normal deve ser totalmente expandido antes de poder bombear com 
eficiência novamente. Existem duas câmaras atriais e duas ventriculares nesse órgão: o átrio esquerdo, 
o ventrículo esquerdo, o átrio direito e o ventrículo direito. Essas câmaras trabalham em conjunto para 
repetir o ciclo cardíaco continuamente.
No início do ciclo, durante a diástole ventricular, o coração relaxa e se expande ao receber sangue 
nos dois ventrículos pelos dois átrios; então, próximo ao final da diástole ventricular, os dois átrios 
começam a se contrair (sístole atrial), e cada átrio bombeia sangue para o ventrículo “abaixo” dele. 
Durante a sístole ventricular, os ventrículos estão se contraindo e pulsando vigorosamente (ou ejetando) 
dois suprimentos de sangue separados do coração – um para os pulmões e outro para todos os outros 
órgãos e sistemas corporais – enquanto os dois átrios estão relaxados (diástole atrial). Essa coordenação 
garante que o sangue circule com eficiência por todo o organismo.
Os movimentos do músculo cardíaco são coordenados por uma série de impulsos elétricos produzidos 
por células com função de marcapasso, encontradas no nodo sinoatrial e no nodo atrioventricular. 
Todas as células marcapasso exibem automaticidade, isto é, a capacidade de despolarizar de maneira 
rítmica acima de um limiar de voltagem. A automaticidade resulta na geração de potenciais de ação 
espontâneos. Em seu conjunto, as células marcapasso constituem o sistema de condução especializado 
que governa a atividade elétrica do coração.
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
O segundo tipo de células cardíacas inclui os cardiomiócitos atriais e ventriculares, que sofrem 
contração em resposta à despolarização e são responsáveis pela maior parte da contração cardíaca. Em 
situações patológicas, essas células podem adquirir automaticidade e, portanto, também passam a atuar 
como células geradoras de potenciais de ação.
O potencial de ação cardíaco é resultado das alterações no potencial de membrana das células de 
marcapasso e das células de condução, que resultam na atividade elétrica responsável por excitar os 
cardiomiócitos e, assim, promover a contração cardíaca. Esse potencial de ação envolve a entrada de 
íons sódio e cálcio, nesta ordem, e a saída de íons potássio pelas células (veja a figura a seguir). É gerado 
no nodo sinoatrial, que apresenta atividade de marcapasso, conduzido pelos feixes de His até o nodo 
atrioventricular e do nodo atrioventricular até as fibras de Purkinje.
4
Entrada de 
Na+
Entrada de 
Ca2+
Saída de 
K+/Cl-
Corrente retificadora 
de K+
Saída de 
K+
0
2
3
ECG
4
1
Figura 46 – Esquema representativo do potencial de ação nas células de Purkinje, demonstrando 
a entrada e a saída de íons em cada fase, assim como a correlação com o registro 
do eletrocardiograma (ECG) de um coração normal
 Saiba mais
Leia sobre a atividade marcapasso cardíaca em:
DIFRANCESCO, D. The role of the funny current in pacemaker activity. 
Circulation Research, v. 106, n. 3, p. 434-446, 2010.
As fibras de Purkinje estabelecem sinapses químicas com os cardiomiócitos e promovem a alteração 
no potencial de membrana dessas células, o que culmina na contração delas. O processo inicia com a 
abertura de canais de sódio e de cálcio na membrana dos cardiomiócitos, o que resulta no aumento dos 
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Unidade II
níveis intracelulares desse íon e na abertura de canais de cálcio presentes no retículo sarcoplasmático. 
Esses íons estimulam a contração muscular, a partir da interação com a troponina, que é desligada do 
complexo actina-miosina e permite que esses filamentos deslizem um sobre o outro. O restabelecimento 
do potencial de repouso da membrana do músculo é realizado a partir de dois transportadores que 
atuam em conjunto: o transportador de Na+/Ca2+ e a Na+/K+ ATPase.
5.1.1 Antiarrítmicos
As arritmias podem ser definidas como a anormalidade na frequência cardíaca, decorrente de 
alteração na origem do impulso nervoso no coração, na condução do impulso através das células 
cardíacas ou por uma associação de ambos, o que modifica a sequência normal da ativação atrial e 
ventricular, gerando instabilidade hemodinâmica e proporcionando enchimento e ejeção ineficazes.
Ritmos cardíacos irregulares podem ocorrer em corações saudáveis e normais. As arritmias também 
podem ser causadas por certas substâncias ou medicamentos, como cafeína, nicotina, álcool, cocaína, 
fármacos para tosse e resfriado, entre outros. Estados emocionais como choque, medo ou estresse 
também podem causar ritmos cardíacos irregulares.
Arritmias recorrentes ou relacionadas a uma condição cardíaca subjacente são mais preocupantes e 
devem sempre ser avaliadas por um médico.
Há diferentes tipos de arritmias:
•	 Taquicardia: ritmo cardíaco acelerado com taxa de mais de 100 batimentos por minuto.
•	 Bradicardia: ritmo cardíaco lento com frequência abaixo de 60 batimentos por minuto.
•	 Arritmias supraventriculares: arritmias que começam nos átrios (supra significa acima; 
ventricular refere-se às câmaras inferiores do coração ou ventrículos).
•	 Arritmias ventriculares: arritmias que começam nos ventrículos (as câmaras inferiores do coração).
•	 Bradiarritmias: ritmos cardíacos lentos que podem ser causados por doenças no sistema de 
condução do coração, como o nodo sinoatrial (SA), o nodo atrioventricular (AV) ou a rede 
His-Purkinje.
Uma arritmia pode ser “silenciosa” e não causar nenhum sintoma. Se ocorrerem sintomas, eles podem 
incluir palpitações (sensação de batimentos cardíacos irregulares), tonturas, falta de ar, desconforto no 
peito, fraqueza ou fadiga, entre outros.
As arritmias podem ser causadas por: doença arterial coronariana, hipertensão, cardiomiopatia, 
distúrbios da válvula cardíaca, desequilíbrios eletrolíticos no sangue, como sódio ou potássio, lesão após 
um infarto do miocárdio, processo de cicatrização após cirurgia cardíaca ou outras condições médicas.
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Os antiarrítmicos são fármacos capazes de controlar e/ou suprimir arritmias cardíacas. Didaticamente, 
esses fármacos são agrupados em quatro classes, com base em seu efeito eletrofisiológico celular 
dominante (veja a figura a seguir):
•	 Classe I: são os bloqueadores dos canais de sódio. Os representantes dessa classe são subdivididos 
nas subclasses a, b e c. Eles bloqueiam os canais rápidos de sódio, diminuindo a condução nas 
células de condução cardíaca (sistema His-Purkinje).
•	 Classe II: são os betabloqueadores, que afetam predominantemente os tecidos de canal lento 
(nós sinoatrial e atrioventricular), onde diminuem a taxa de automação e a velocidade lenta de 
condução e prolongam a refratariedade.
•	 Classe III: são principalmente os bloqueadores de canais de potássio, que prolongam a duração 
do potencial de ação e a refratariedade nos tecidos dos canais lento e rápido.
•	 ClasseIV: são os bloqueadores dos canais de cálcio não hidropiridínicos, que deprimem os 
potenciais de ação dependentes de cálcio nos tecidos de canal lento e, portanto, diminuem a taxa 
de automação e a velocidade de condução lenta e prolongam a refratariedade.
4
Entrada de 
Na+
Entrada de 
Ca2+
Saída de 
K+/Cl-
Corrente retificadora 
de K+
Saída de 
K+
0
2
3
4
1
Classe I: 
bloqueadores dos 
canais de sódio
Classe II: 
betabloqueadores
Classe III: 
bloqueadores dos 
canais de potássio
Classe IV: 
bloqueadores dos 
canais de cálcio
Figura 47 – Efeito dos antiarrítmicos sobre o potencial de ação cardíaco
Antiarrítmicos da classe I
Como já mencionado, os antiarrítmicos da classe I são bloqueadores dos canais de sódio 
(medicamentos estabilizadores da membrana), que bloqueiam os canais rápidos de sódio, diminuindo 
a condução nos tecidos dos canais rápidos do sistema His-Purkinje. No eletrocardiograma (ECG), esse 
efeito pode ser refletido como aumento da onda P, aumento do complexo QRS, prolongamento do 
intervalo PR ou combinação.
Os fármacos de classe I são subdivididos com base na cinética dos efeitos do canal de sódio:
•	 os fármacos de classe Ib têm cinética rápida: lidocaína, fenitoína, metilxantina;
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•	 os fármacos de classe Ic têm cinética lenta: flecainida, propafenona;
•	 os fármacos de classe Ia têm cinética intermediária: quinidina, procainamida, disopiramida.
 Observação
A lidocaína, quando administrada por via intravenosa, atua como 
antiarrítmico, e quando administrada localmente, atua como anestésico local.
A cinética do bloqueio dos canais de sódio determina as frequências cardíacas nas quais seus efeitos 
eletrofisiológicos se manifestam. Como os fármacos de classe Ib têm cinética rápida, eles expressam 
seus efeitos eletrofisiológicos apenas em batimentos cardíacos acelerados. Assim, um eletrocardiograma 
obtido durante o ritmo normal a taxas normais geralmente não mostra evidência de lentidão na 
condução rápida do tecido. Os fármacos de classe Ib não são antiarrítmicos muito potentes e têm 
efeitos mínimos no tecido atrial.
Os fármacos de classe Ic têm cinética lenta, portanto expressam seus efeitos eletrofisiológicos em 
todas as frequências cardíacas. Assim, um eletrocardiograma obtido durante o ritmo normal a frequências 
cardíacas normais geralmente mostra desaceleração da condução tecidual de canal rápido. Os fármacos 
de classe Ic são antiarrítmicos mais potentes.
Os fármacos da classe Ia têm cinética intermediária, portanto seus efeitos de lentidão na condução 
tecidual de canal rápido podem ou não ser evidentes em um eletrocardiograma obtido durante o ritmo 
normal a taxas normais. Os fármacos da classe Ia também bloqueiam os canais de potássio repolarizante, 
estendendo os períodos refratários dos tecidos do canal rápido. No ECG, esse efeito é refletido como 
prolongamento do intervalo QT, mesmo em taxas normais. Os medicamentos de classe Ib e os de 
classe Ic não bloqueiam diretamente os canais de potássio.
As principais indicações são taquicardia supraventricular para medicamentos classe Ia e Ic e 
taquicardia ventricular para todos os fármacos da classe I.
Os efeitos adversos dos medicamentos de classe I incluem a pró-arritmia, uma “arritmia 
relacionada a fármacos”, que é o efeito adverso mais preocupante. Todos os medicamentos de 
classe I podem piorar a taquicardia ventricular. Os fármacos de classe I também tendem a diminuir 
a contratilidade ventricular. Como esses efeitos adversos têm mais probabilidade de ocorrer em 
pacientes com um distúrbio estrutural do coração, os medicamentos de classe I geralmente não são 
recomendados para eles. Assim, esses medicamentos geralmente são usados apenas em pacientes 
que não apresentam um distúrbio estrutural do coração ou naqueles que têm o problema, mas não 
têm outras alternativas terapêuticas.
Existem outros efeitos adversos dos medicamentos de classe I específicos da subclasse ou do 
medicamento individual.
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Antiarrítmicos da classe II
Como já mencionado, os antiarrítmicos da classe II são os betabloqueadores (propranolol, metoprolol, 
esmolol, atenolol, carvedilol, timolol), já abordados no tópico Simpatolíticos de ação direta. Esses 
fármacos afetam predominantemente os tecidos de canal lento (nodos sinoatrial e atrioventricular), 
onde diminuem a taxa de automação e a velocidade lenta de condução e prolongam a refratariedade. 
Assim, a frequência cardíaca é mais lenta, o intervalo PR é prolongado e o nodo atrioventricular transmite 
despolarizações atriais rápidas a uma frequência mais baixa.
Os fármacos de classe II são usados principalmente para tratar taquicardias supraventriculares, 
incluindo taquicardia sinusal, reentrada nodal atrioventricular, fibrilação atrial e flutter atrial. Esses 
medicamentos também são usados no tratamento da taquicardia ventricular, aumentando o limiar 
da fibrilação ventricular e reduzindo os efeitos pró-arrítmicos ventriculares da estimulação dos 
adrenoceptores beta.
Antiarrítmicos da classe III
Os fármacos da classe III são bloqueadores de canais de potássio, com atividade estabilizadora de 
membrana. Os fármacos da classe III (amiodarona, bretílio, sotalol) prolongam a duração do potencial 
de ação e a refratariedade nos tecidos de canal lento e rápido. Assim, a capacidade de todos os tecidos 
cardíacos de transmitir impulsos em altas frequências é reduzida, mas a velocidade de condução não é 
significativamente afetada. Como o potencial de ação é prolongado, a taxa de automação é reduzida. O 
efeito predominante no ECG é o prolongamento do intervalo QT.
Esses fármacos são usados para tratar taquicardia supraventricular e taquicardia ventricular. Os 
fármacos de classe III apresentam risco de pró-arritmia ventricular, principalmente taquicardia ventricular 
de torsades de pointes (um tipo específico de taquicardia ventricular que ocorre em portadores de 
distúrbios da atividade elétrica cardíaca denominada síndrome do QT longo).
Antiarrítmicos da classe IV
Os fármacos de classe IV são bloqueadores dos canais de cálcio (verapamil, diltiazem e nifedipina) que 
deprimem os potenciais de ação dependentes de cálcio nos tecidos de canal lento e, portanto, diminuem a 
taxa de automação e a velocidade lenta de condução e prolongam a refratariedade. A frequência cardíaca é 
mais lenta, o intervalo PR é prolongado e o nodo atrioventricular transmite despolarizações atriais rápidas 
a uma frequência mais baixa. Esses medicamentos são usados principalmente para tratar taquicardia 
supraventricular. Eles também podem ser usados para retardar a fibrilação atrial rápida ou flutter atrial.
5.1.2 Cardiotônicos
A insuficiência cardíaca é uma síndrome complexa com alterações biológicas, funcionais e 
anatômicas do sistema cardiovascular de caráter progressivo, que leva à ativação de diversos mecanismos 
compensatórios, os quais, mesmo sendo benéficos inicialmente, acabarão contribuindo para a progressão 
do processo de disfunção ventricular.
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Unidade II
A insuficiência cardíaca é definida como a incapacidade do coração de fornecer o fluxo sanguíneo 
necessário para as necessidades metabólicas e funcionais dos órgãos vitais em condições normais. 
A associação das alterações hemodinâmicas e fisiológicas leva ao comprometimento progressivo da 
função miocárdica, com consequente piora do quadro clínico do paciente. Suscintamente, na insuficiência 
cardíaca ocorre diminuição do débito cardíaco, com aumento da frequência cardíaca e da resistência 
vascular periférica (vasoconstrição), causados pela ativação de mecanismos compensatórios do sistema 
nervoso autônomo simpático, que é ativado por meio dos quimiorreceptores e barorreceptores dos seios 
carotídeo e aórtico.
A vasoconstrição periférica auxilia na manutenção da pressão arterial, visando adequar a perfusão 
tecidual, em especial miocárdica e cerebral. Contudo, com a vasoconstrição aumentada, ocorre 
simultaneamente enfraquecimento da musculaturacardíaca, a hemoconcentração e a consequente 
retenção de sódio e água. A vasoconstrição periférica pode agravar a insuficiência cardíaca, pois aumenta 
o trabalho do ventrículo esquerdo e diminui o volume sistólico.
Em resumo, o coração apresenta força insuficiente e, na tentativa de manter seu trabalho adequado, 
altera a pré-carga, a pós-carga, o débito cardíaco, a força de contração (inotropismo) e seu desempenho, 
comprometendo sua função primordial: a de fornecer oxigênio para os tecidos. Dessa forma, instala-se 
um ciclo vicioso que pode evoluir para congestão, determinando assim o quadro de insuficiência 
cardíaca congestiva.
Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes são múltiplos: insuficiência cardíaca sem 
insuficiência ventricular, insuficiência ventricular com ou sem função sistólica ventricular 
anormal, taquicardias prolongadas ou taquiarritmias em corações normais. A associação de vários 
mecanismos agrava o prognóstico.
Entre as principais causas de insuficiência cardíaca estão a doença crônica valvar mitral e 
as cardiomiopatias.
Os princípios do tratamento dependem do tipo de insuficiência cardíaca encontrada. Os objetivos 
terapêuticos de médio e longo prazo não são apenas para corrigir as anormalidades hemodinâmicas, 
mas para melhorar a qualidade de vida e, se possível, aumentar a sobrevida do paciente. São utilizados 
fármacos que atuam diretamente sobre os cardiomiócitos (glicosídeos cardíacos) e também fármacos 
que diminuem a pressão arterial e, assim, melhoram o trabalho cardíaco por mecanismos indiretos 
(diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas do receptor AT1 de angiotensina etc.).
Os digitálicos, ou glicosídeos cardíacos, antigamente eram conhecidos como cardiotônicos, 
pois aumentam a força de contração do coração (efeito inotrópico positivo). Por esse motivo, eles 
possibilitam uma maior eficácia cardíaca. Entre os digitálicos, temos a digoxina, a digitoxina e a 
ouabaína, provenientes de plantas do gênero Digitalis (popularmente conhecidas como dedaleiras).
O aumento da força da contração miocárdica desencadeada por esses fármacos deve-se, em última 
análise, ao aumento do cálcio intracelular livre, que interage com as proteínas contráteis, sem que haja 
aumento do consumo de oxigênio pelas fibras cardíacas.
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Atualmente, é um dos medicamentos cardíacos mais estudados, persistindo ainda muitas 
controvérsias com relação ao seu uso. Sua importância principal reside no fato de serem agentes 
inotrópicos viáveis para uso crônico, por via oral, em pacientes com insuficiência cardíaca.
A estrutura química dos digitálicos é caracterizada por uma porção aglicona (genina), cujo núcleo 
básico é o ciclopentanoperidrofenantreno (núcleo estreoide), no qual se liga um anel lactona no 
átomo C17. O efeito cardíaco é determinado pela dupla ligação no anel lactônico e pelo grupo hidroxila 
no C14. As moléculas de açúcares, em geral, ligam-se ao C3 e estão relacionadas com hidrossolubilidade, 
penetrabilidade celular e duração da ação. A diferença estrutural entre os dois digitálicos mais usados 
terapeuticamente, a digoxina e a digitoxina, é a presença da hidroxila (OH) no C12 da digoxina (veja a 
figura a seguir).
O O
O
O
OO
OO
HO
OH
H
H H
H
H
H
OH
OH
OH
Figura 48 – Estrutura química da digoxina
Um dos principais benefícios da digoxina na insuficiência cardíaca se deve ao seu efeito inotrópico 
positivo. Esse mecanismo de ação está relacionado à inibição da atividade da Na+/K+ ATPase (bomba de 
sódio/potássio) presente na membrana dos cardiomiócitos. Uma vez que a inibição dessa ATPase leva 
ao acúmulo de íons sódio no compartimento intracelular, o transportado de Na+/Ca2+ é indiretamente 
afetado e deixa de trocar íons sódio (que entram na célula) por íons cálcio (que saem da célula). Como 
consequência, ocorre aumento das concentrações intracelulares de cálcio. Os íons cálcio podem, direta 
ou indiretamente, atuar no mecanismo de excitação-contração, prolongando o tempo e a intensidade 
da contração das fibras do miocárdio (veja a figura a seguir). Os glicosídeos cardíacos apresentam baixo 
índice terapêutico, o que significa que as doses capazes de desencadear efeitos tóxicos são próximas 
das doses terapêuticas. A intoxicação está relacionada com o aumento excessivo de sódio e cálcio e 
diminuição do potássio no compartimento intracelular, o que desencadeia arritmias e contraturas.
 Observação
Índice terapêutico é a relação entre a dose tóxica e a dose terapêutica 
de um fármaco e indica quantas vezes a dose de um fármaco pode ser 
aumentada sem que haja o desenvolvimento de toxicidade.
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Unidade II
 Lembrete
O transportador de Na+/Ca2+ e a Na+/K+ ATPase são importantes para 
restabelecer o potencial de repouso nos cardiomiócitos após a contração.
Dose teraupêtica
Na/K-ATPase
GC
GC
GC
GC
GC
Tempo Doses tóxicas
Arritmias Contraturas
Co
nt
ra
çã
o
Na+
Figura 49 – Mecanismo de ação dos glicosídeos cardíacos (GC)
Esse mecanismo é responsável pelo aumento da força de contração cardíaca observada com o uso 
dos glicosídeos cardíacos. Além disso, esses fármacos apresentam outras propriedades farmacológicas 
que influenciam a função cardíaca: ocorre restabelecimento dos reflexos barorreceptores e aumento da 
atividade vagal, que resulta na diminuição da frequência cardíaca.
O aumento do cálcio intracelular induzido pelos glicosídeos cardíacos também predispõe os tecidos 
de condução (nodo sinoatrial, feixe de His e fibras de Purkinje) ao disparo prematuro, por tornar mais 
positivo o potencial de repouso de membrana, causando arritmias.
Os efeitos adversos dos glicosídeos cardíacos são, em grande parte, decorrentes: (a) da inibição da 
Na+/K+ ATPase no coração; (b) da inibição da Na+/K+ ATPase em sítios extracardíacos; e (c) do aumento 
exacerbado da atividade parassimpática. Esses efeitos incluem arritmias ventriculares e atriais, distúrbios 
do trato gastrointestinal (anorexia, vômito, náusea e dor abdominal), distúrbios visuais (visão branca e 
amarelada, diplopia), fadiga, tontura e delírios.
Os pacientes com intoxicação pelos digitálicos apresentam acidose metabólica, hipocalemia, 
hipomagnesemia e hipercalcemia. O controle desse quadro é realizado pela administração de 
fármacos antiarrítmicos, correção do desequilíbrio eletrolítico, implantação de marcapasso 
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
temporário e administração de anticorpos antidigoxina, que visam impedir a ação do fármaco 
sobre os tecidos.
Os glicosídeos cardíacos interagem com uma série de outros medicamentos, vários dos quais 
também são utilizados no tratamento de afecções cardiovasculares (diuréticos tiazídicos e de alça, 
betabloqueadores, antagonistas do cálcio, espironolactona) e, portanto, é necessário monitoramento 
contínuo e fornecimento de orientações aos pacientes.
5.2 Anti-hipertensivos e diuréticos
A hipertensão arterial sistêmica é uma doença crônica caracterizada pelos níveis elevados da pressão 
sanguínea nas artérias. É considerada hipertensão arterial sistêmica quando os valores das pressões 
máxima (sistólica) e mínima (diastólica) são iguais ou ultrapassam os 140/90 mmHg.
Essa condição faz com que o coração tenha que exercer um esforço maior do que o normal para 
fazer com que o sangue seja distribuído adequadamente no organismo. Além disso, a hipertensão 
arterial sistêmica é um dos principais fatores de risco para a ocorrência de acidente vascular cerebral, 
infarto do miocárdio, aneurisma arterial e insuficiência renal e cardíaca.
A hipertensão arterial sistêmica é herdada dos pais em 90% dos casos, mas há vários fatores 
que influenciam nos níveis pressóricos, principalmente os hábitos de vida do indivíduo (tabagismo, 
consumo de bebidas alcoólicas, obesidade, estresse, elevado consumo de sal, níveis altos de colesterol, 
sedentarismo). Além desses fatores de risco, sabe-se que sua incidência é maior na raça negra e em 
diabéticos e que ela aumenta com a idade.
Os sintomasda hipertensão costumam aparecer somente quando os níveis pressóricos estão bem 
elevados: podem ocorrer dores no peito, dor de cabeça, tonturas, zumbido no ouvido, fraqueza, visão embaçada 
e sangramento nasal. A hipertensão arterial sistêmica não tem cura, mas deve ser tratada e pode ser controlada.
5.2.1 Fisiopatologia da hipertensão arterial
Conforme Rang (2011), entre as funções fisiológicas do organismo, a regulação da pressão arterial é 
uma das mais complexas, pois depende das ações integradas dos sistemas cardiovasculares, renal, neural 
e endócrino.
A hipertensão arterial sistêmica tem causa multifatorial para a sua gênese e manutenção. A 
investigação da sua fisiopatologia necessita de conhecimentos dos mecanismos normais de controle da 
pressão arterial para procurar, então, evidências de anormalidades que precedem a elevação da pressão 
arterial para níveis considerados patológicos.
A pressão arterial (PA) é determinada pelo produto do débito cardíaco (DC) e da resistência vascular 
periférica (RVP):
PA = DC × RVP
130
Unidade II
Nos indivíduos normais e nos portadores de hipertensão arterial, para um determinado nível de 
pressão arterial, existe um espectro de variação do débito cardíaco, com respostas concomitantes da 
resistência vascular periférica. O volume de sangue circulante, a frequência cardíaca, a contratilidade 
e o relaxamento do miocárdio e o retorno venoso podem influenciar o débito cardíaco. A resistência 
vascular periférica, por sua vez, é determinada por vários mecanismos vasoconstritores e vasodilatadores 
(como o sistema nervoso simpático, o sistema renina-angiotensina e a modulação endotelial) e depende 
também da espessura da parede das artérias (há uma potencialização ao estímulo vasoconstrictor nos 
vasos nos quais há espessamento de suas paredes).
Assim sendo, nos pacientes portadores de hipertensão arterial, a elevação da pressão arterial pode 
ser decorrente do aumento da resistência vascular periférica e/ou da elevação do débito cardíaco.
5.2.2 Regulação da hipertensão arterial
Os fatores responsáveis por regular a pressão arterial estão listados a seguir. Conforme Cassis 
(2011), os fármacos anti-hipertensivos, que serão abordados logo em seguida, atuam preferencialmente 
sobre os barorreceptores (betabloqueadores), sobre o sistema nervoso simpático (antagonistas alfa-1, 
agonistas alfa-2, betabloqueadores) e sobre o sistema renina-angiotensina aldosterona (inibidores da 
ECA e antagonistas do receptor AT1 de angioensina II), além de exercerem seu papel em outras etapas 
do controle da pressão arterial (diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio).
Controle neurogênico
O centro vasomotor é uma região do sistema nervoso central que inclui o núcleo trato solitário, 
localizado na medula dorsal (integração de barorreceptores), a parte rostral da medula ventral (região 
pressora) e outros centros na ponte e no mesencéfalo.
Quimiorreceptores arteriais
As trocas gasosas nos pulmões e a excreção de ácidos e base pelos rins são responsáveis pela 
manutenção em níveis adequados dos valores de PO2 (pressão parcial de oxigênio), PCO2 (pressão 
parcial de gás carbônico) e pH (concentração de íons hidrogênio). São os quimiorreceptores localizados 
estrategicamente no circuito arterial (corpúsculos aórticos e carotídeos) que detectam os aumentos ou 
as quedas de PO2, PCO2 e/ou pH e desencadeiam respostas homeostáticas para corrigir essas variações. 
Além disso, quedas da PO2 e do pH e/ou elevações de PCO2, por exemplo, alteram a frequência dos 
potenciais das aferências quimiossensíveis que se projetam no SNC, determinando alterações na pressão 
arterial. Também a estimulação dos quimiorreceptores aumenta a frequência e a amplitude da respiração 
provocando aumento da ventilação que restaura os gases sanguíneos e traz o pH aos valores normais.
Barorreceptores arteriais
Os barorreceptores arteriais são mecanorreceptores constituídos por terminações nervosas livres 
que se situam na adventícia de grandes vasos (aorta e carótida) e que são estimulados por deformações 
das paredes desses vasos, normalmente provocadas pela onda de pressão pelas características 
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FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
mecano-elásticas da parede. Na pressão basal, os barorreceptores descarregam de forma intermitente 
e sincrônica com a pressão sistólica, na dependência das variações instantâneas da deformação e da 
tensão vascular induzidas pela pressão arterial.
O aumento da pressão arterial ativa os barorreceptores, o que resulta em diminuição do tônus simpático 
e estimulação do nervo vago (sistema nervoso parassimpático), que resulta em diminuição da frequência 
cardíaca e da pressão arterial. Em indivíduos hipertensos, esse mecanismo pode estar defectivo.
Sistema nervoso autônomo
O sistema nervoso autônomo tem participação importante no controle normal da pressão arterial e 
pode estar alterado em pacientes com hipertensão arterial.
A importância do sistema nervoso simpático na regulação a curto prazo da pressão arterial através 
da modulação do tônus vascular periférico e do débito cardíaco está bem estabelecida, enquanto o 
papel da atividade do nervo simpático no controle da pressão arterial a longo prazo é mais controverso.
A ação do sistema nervoso autônomo sobre o sistema cardiovascular ocorre com a liberação da 
noradrenalina e da acetilcolina no coração, modificando a frequência cardíaca e, consequentemente, 
o débito cardíaco. A noradrenalina liberada no coração interage com adrenoceptores beta-1 causando 
cronotropismo e inotropismo positivos. Ocorre ainda uma modificação na contratilidade dos vasos 
sanguíneos devido à liberação da noradrenalina nos vasos circulantes, a qual estimula adrenoceptores 
alfa-1, promovendo vasoconstrição e, consequentemente, aumento da resistência vascular periférica.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
O sistema renina-angiotensina é uma via importante envolvida no controle homeostático da 
pressão arterial.
A urina, além de ser o veículo para a eliminação dos restos metabólicos do nosso organismo, também 
está envolvida no controle da volemia e, consequentemente, da pressão arterial. Quando esta aumenta, 
os rins aumentam a excreção de sódio e água para que o volume de sangue diminua e ela retorne ao 
normal; quando a pressão arterial diminui, ocorre o oposto. Além disso, os rins também funcionam 
como glândulas endócrinas, pois são responsáveis pela síntese e secreção de renina que, em última 
instância, controla indiretamente a secreção de angiotensina II e de aldosterona.
A renina é uma enzima que atua sobre o angiotensinogênio, uma grande proteína que circula 
na corrente sanguínea, convertendo-o em angiotensina I (que se mantém relativamente inativa). 
A angiotensina I sofre ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), dando origem à angiotensina 
II, um hormônio que é muito ativo. A angiotensina II atua em receptores presentes nas arteríolas 
(receptores AT1), que são acoplados à proteína Gq, classicamente envolvida na contração da musculatura 
lisa. De fato, a ativação de AT1 pela angiotensina II faz com que a musculatura lisa dos vasos contraia, 
o que aumenta a pressão arterial.
132
Unidade II
A angiotensina II também provoca a liberação do hormônio aldosterona pelas glândulas adrenais e 
da vasopressina (hormônio antidiurético) pela hipófise. A aldosterona e a vasopressina fazem com que 
os rins retenham sódio. A aldosterona também faz com que os rins excretem potássio. O aumento de 
sódio faz com que a água seja retida, aumentando, assim, o volume de sangue circulante e a pressão 
arterial (veja a figura a seguir).
Enzima conversora da 
angiotensina (ECA)
Aldosterona estimula a 
reabsorção de sódio e água 
nos néfrons
Nos capilares 
pulmonares
Fígado libera 
angiotensinogênio 
no sangue
Na+ H2O
Angiotensina II promove 
vasoconstrição (através da 
ativação de AT1) e induz a 
secreção de aldosterona pelo 
córtex da suprarrenal
Figura 50 – O sistema renina-angiotensina-aldosteronaA aldosterona exerce suas ações através da ativação dos receptores de mineralocorticoides (MR), que 
são receptores intracelulares que regulam positivamente a expressão da Na+/K+ ATPase na membrana 
basal das células do túbulo renal. Como resultado, ocorre maior reabsorção de sódio nessas células, 
simultaneamente ao aumento da excreção de potássio.
Recentemente, outras vias alternativas de geração de angiotensina II têm sido descritas, e vários 
estudos mostram a produção local do sistema renina-angiotensina no coração, na parede dos vasos, 
no cérebro e em outros tecidos. No coração, há também a produção de uma enzima chamada quimase, 
que tem a propriedade de converter a angiotensina I em II sem o auxílio da ECA. O envolvimento 
preciso desse sistema local ainda não é totalmente esclarecido, entretanto, sabe-se que a geração de 
angiotensina II atua sobre a síntese proteica muscular e pode estar implicada no desenvolvimento ou 
na regressão da hipertrofia vascular ou cardíaca.
A angiotensina II ainda atua potencializando as ações do sistema nervoso simpático, dos peptídeos 
atriais, das terminações nervosas, da endotelina e do neuropeptídeo Y e interage com as cininas e 
prostaglandinas nos rins. Outro possível exemplo dessa ação cardiovascular modulatória ocorre no 
endotélio, através de ações da angiotensina II sobre a L-arginina, o óxido nítrico e a bradicinina, alterando 
as funções hemodinâmicas locais.
133
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Peptídeo natriurético atrial
O peptídeo natriurético atrial é liberado pelos átrios e produz natriurese, diurese e uma diminuição 
modesta da pressão sanguínea, enquanto diminui a renina plasmática e a aldosterona. Em conjunto 
também alteram a transmissão sináptica dos osmorreceptores. O peptídeo natriurético atrial é liberado 
como resultado da estimulação dos receptores de estiramento atrial. As suas concentrações são 
aumentadas por pressões elevadas de enchimento e em pacientes com hipertensão arterial e hipertrofia 
ventricular esquerda, à medida que a parede do ventrículo esquerdo participa da secreção de peptídeo 
natriurético atrial.
Eicosanoides
Os metabólitos do ácido araquidônico alteram a pressão sanguínea através de efeitos diretos no 
tônus do músculo liso vascular e interações com outros sistemas vasorreguladores: sistema nervoso 
autônomo, sistema renina-angiotensina-aldosterona e outras vias humorais. Em pacientes hipertensos, 
a disfunção das células endoteliais vasculares pode levar à redução de fatores relaxantes derivados do 
endotélio, como óxido nítrico, prostaciclina e fator hiperpolarizante derivado do endotélio ou aumento 
da produção de fatores contráteis, como endotelina-1 e tromboxano A2.
Sistemas de calicreína-cinina
As calicreínas de tecido atuam no cininogênio para formar peptídeos vasoativos. O mais importante 
é o vasodilatador bradicinina. As cininas desempenham um papel na regulação do fluxo sanguíneo 
renal e da excreção de água e sódio. Os inibidores da ECA diminuem a quebra da bradicinina em 
peptídeos inativos.
Mecanismos endoteliais
O óxido nítrico (NO) medeia a vasodilatação produzida pela acetilcolina, bradicinina, nitroprussiato 
de sódio e nitratos. Em pacientes hipertensos, o relaxamento derivado do endotélio é inibido. O endotélio 
sintetiza endotelinas, os vasoconstritores mais poderosos. A geração ou sensibilidade à endotelina-1 
não é maior em hipertensos do que em normotensos. No entanto, os efeitos vasculares deletérios da 
endotelina-1 endógena podem ser acentuados pela geração reduzida de óxido nítrico causada pela 
disfunção endotelial hipertensiva.
Esteroides adrenais
Mineralocorticoides e glicocorticoides aumentam a pressão arterial. Esse efeito é mediado pela 
retenção de sódio e água (mineralocorticoides) ou pelo aumento da reatividade vascular (glicocorticoides). 
Além disso, glicocorticoides e mineralocorticoides aumentam o tônus vascular, regulando positivamente 
os receptores de hormônios pressores, como a angiotensina II.
134
Unidade II
5.2.3 Fármacos anti-hipertensivos
Todos os anti-hipertensivos devem atuar diminuindo o débito cardíaco e/ou a resistência vascular 
periférica. As classes de medicamentos mais comumente usadas incluem diuréticos tiazídicos, os 
betabloqueadores, os inibidores da ECA, os antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina II e 
os bloqueadores dos canais de cálcio. Casos particulares podem exigir o uso de antagonistas alfa-1, agonistas 
alfa-2, vasodilatadores diretos e alguns medicamentos de ação central, como os agonistas de receptores de 
imidazolina I1. O efeito de cada um desses fármacos sobre a pressão arterial será abordado a seguir.
Diuréticos
Os diuréticos constituem uma das primeiras escolhas no tratamento da pressão arterial, por induzirem 
a natriurese e, assim, a diurese. Como resultado, ocorre diminuição da volemia, o que contribui para a 
redução da pressão arterial. De fato, a terapia diurética em baixas doses reduz o risco de derrames, 
de doença coronariana, de insuficiência cardíaca congestiva e, portanto, da mortalidade total. Eles 
atuam nas diferentes regiões dos túbulos renais, promovendo a reabsorção de sódio e de outros íons e, 
consequentemente, de água.
Os diuréticos mais usados no tratamento da hipertensão são os de alça, os tiazídicos e os poupadores 
de potássio (veja a figura a seguir). Outros diuréticos, como os inibidores da anidrase carbônica, são 
utilizados para outros fins, conforme indicado na figura:
Inibidores da anidrase carbônica (ex.: acetazolamida) 
Inibem a conversão de água e dióxido de carbono em ácido 
carbônico, com redução da reabsorção de bicarbonato para o 
sangue, juntamente ao sódio. Promovem diurese leve. Usados 
principalmente no tratamento do glaucoma.
Diuréticos de alça
(ex.: furosemida, torsemida, 
ácido etacrínico)
Inibem o cotransporte de Na+/K+/2Cl- na 
porção ascendente da alça de Henle.
Promovem grande excreção de íons sódio 
→ são os diuréticos mais eficazes.
Poupadores de potássio
Espironolactona: é um 
antagonista dos receptores de 
aldosterona.
Amilorida e triantereno: 
bloqueiam canais de sódio.
Baixa eficácia, são associados 
aos diuréticos de alça e aos 
tiazídicos para evitar a perda 
de potássio.
Diuréticos tiazídicos (ex.: hidrocolorotiazida) 
Inibem a reabsorção de Na+ e Cl- no túbulo 
contorcido distal.
Promovem aumento intermediário da diurese, sendo 
os mais usados no controle da hipertensão.
Túbulo 
contorcido 
proximal
Túbulo 
contorcido 
distal
Alça 
ascendente de 
Henle
Alça 
descendente 
de Henle
Túbulo e ducto 
coletor
Figura 51 – Principais diuréticos e seus locais de ação
135
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Os diuréticos de alça (furosemida, torsemida, ácido etacrínico) atuam primariamente sobre o 
segmento ascendente da alça de Henle, inibindo o carreador de Na+/K+/2Cl- presente na membrana 
luminal e, consequentemente, impedindo a reabsorção de íons sódio e cloreto. Com isso, promovem 
a excreção de até 25% do sódio presente no filtrado glomerular original, o que resulta em aumento 
acentuado da diurese. Além disso, os diuréticos de alça aumentam a eliminação de íons cálcio e 
magnésio e inibem a excreção de ácido úrico, o que contraindica seu uso por pacientes com gota úrica 
(hiperuricemia), pois pode precipitar crises agudas de gota.
 Lembrete
O sódio é o principal determinante do volume extracelular, e sua excreção 
é acompanhada da eliminação de quantidades significativas de água.
Devido à redução da reabsorção do sódio na porção ascendente da alça de Henle, a oferta desse íon 
aumenta no túbulo distal e no ducto coletor, o que causa perda acentuada de íons potássio e de prótons 
(H+), resultando, respectivamente, em hipopotassemia e em alcalose metabólica. A hipopotassemia pode 
causar alterações no ritmo cardíaco, aumentar os efeitos e a toxicidade de vários fármacos administrados 
concomitantemente (tal como a digoxina e a amiodarona) e deve ser tratada com reposição suplementar 
de potássio e como uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio.
Os diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) reduzem a reabsorção de íons 
sódio por inibição do cotransporte de Na+/Cl- no túbulo contorcido distal. Consequentemente, ocorre 
diminuição da reabsorção de NaCl, o que aumenta a concentração dos íons sódio e cloreto no filtrado 
que se encontra na luz do túbulo renal. O aumento da oferta de íons sódio no ducto coletor causa a 
perda de potássio e de prótons (H+).
 Observação
Todos os diuréticos que agem antes da porção final do túbulo 
controlado distal, como os de alça e os tiazídicos, promovem aumento da 
excreção de potássio.
Os diuréticos tiazídicos são menos potentes que os diuréticos de alça. Os efeitos dos tiazídicos sobre 
o balanço iônico são qualitativamente semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas de magnitude menor. 
Além disso, esses fármacos também podem induzir um quadro de hiperuricemia. No entanto, em contraste 
com os diuréticos de alça, os tiazídicos reduzem a eliminação de íons cálcio, o que pode ser vantajoso em 
pacientes mais idosos com risco de osteoporose. Além disso, constituem uma das principais classes de 
anti-hipertensivos, tanto em monoterapia quanto associados a outras classes de fármacos.
Os diuréticos poupadores de potássio incluem os inibidores dos canais de sódio no ducto coletor 
(amilorida e triantereno) e os antagonistas de receptores de aldosterona (espironolactona). São diuréticos 
que eliminam íons sódio e água, mas impedem a perda de potássio (daí o nome “poupadores de potássio”). 
136
Unidade II
Apresentam eficácia limitada como diuréticos, pois atuam primariamente no ducto coletor, onde ocorre 
apenas pequena fração de reabsorção de sódio. Esses diuréticos podem ser administrados juntamente a 
diuréticos de alça ou tiazídicos, com a finalidade de manter o balanço de potássio no organismo.
O uso clínico dos diuréticos poupadores de potássio inclui a insuficiência cardíaca, a hipertensão 
arterial e o hiperaldosteronismo.
Adicionalmente, nos últimos anos a espironolactona vem sendo utilizada no tratamento da síndrome 
dos ovários policísticos e da acne, devido aos seus efeitos antiandrogênicos (lembre-se de que tanto a 
aldosterona quanto a testosterona apresentam natureza esteroidal). Esses usos são off label, ou seja, não 
constam da bula do medicamento, e precisam ser validados para constar das diretrizes do tratamento 
dessas condições.
O principal efeito indesejável associado ao uso dos diuréticos poupadores de potássio é a 
hiperpotassemia, o que é perigoso em pacientes com comprometimento renal ou que estejam recebendo 
outros fármacos que possam aumentar os níveis plasmáticos de potássio.
Fármacos simpatolíticos
Dentro dessa classe, de acordo com Westfall (2011), se encontram os fármacos que atuam inibindo o 
tônus simpático sobre o coração e/ou vasos: os betabloqueadores, os antagonistas alfa-1, os agonistas 
alfa-2 e outros fármacos de ação indireta. Seus mecanismos de ação já foram discutidos no tópico 
Farmacologia do sistema nervoso simpático.
O efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores se deve a três mecanismos principais:
•	 Bloqueio dos adrenoceptores beta-1 no coração, o que leva à diminuição do trabalho cardíaco e 
consequente vasodilatação.
•	 Bloqueio dos adrenoceptores beta-1 nos rins, o que inibe a secreção de renina.
•	 Regulação dos barorreceptores (na hipertensão arterial, é comum o sistema barorreceptor 
reconhecer pressões elevadas como normais, e não ativar os mecanismos compensatórios).
•	 Alguns representantes, como o labetalol, apresentam atividade antagonista também nos 
adrenoceptores alfa, controlando diretamente a pressão arterial.
Por muito tempo, os betabloqueadores foram os fármacos de primeira escolha no tratamento da 
hipertensão arterial. Porém, seu uso está sendo revisto, pois, em alguns casos, está relacionado ao 
agravamento da insuficiência cardíaca. Além disso, diversos estudos mostraram que não há aumento da 
expectativa de vida por pacientes que fazem uso dos betabloqueadores para o controle da hipertensão. 
Portanto os betabloqueadores podem ser considerados na terapêutica inicial em situações específicas: 
na presença de arritmias supraventriculares, de enxaqueca, de insuficiência cardíaca (é necessário 
cautela, pois pode piorar o quadro) e coronariopatias.
137
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Os principais representantes dessa classe são o propranolol, o atenolol, o carvedilol e o metoprolol.
Os antagonistas alfa-1 (prazosin, doxazosin, terazosin) reduzem a resistência vascular periférica 
e também reduzem os níveis de colesterol no sangue. Devido a seus efeitos adversos, que incluem 
sonolência, hipotensão postural (efeito de primeira dose), retenção hídrica e, ocasionalmente, taquicardia, 
não são fármacos de primeira escolha no tratamento da hipertensão arterial, sendo reservados para 
casos de hipertensão resistente.
Os agonistas alfa-2, como a clonidina e o guanabenzo, ativam os adrenoceptores alfa 2-adrenérgico 
no sistema nervoso central, o que resulta em diminuição dos impulsos simpáticos que atingem os vasos 
periféricos, os rins e o coração. Como resultado, ocorre diminuição da frequência cardíaca e da pressão 
arterial sistólica e diastólica. Por apresentarem efeitos adversos semelhantes aos dos antagonistas alfa-1, 
também não são primeira escolha no tratamento da hipertensão arterial.
Outros simpatolíticos de ação central que podem ser utilizados no tratamento da pressão arterial 
são a metildopa (falso neurotransmissor e agonista dos adrenoceptores alfa-2), a moxonidina e a 
rilmenidina (agonistas dos receptores da imidazolina1, reduz a atividade simpática ao atuar em centros 
na medula lateral ventral rostral, reduzindo assim a resistência vascular periférica) e a reserpina (inibe a 
captação de noradrenalina pelas vesículas presentes nas terminações nervosas).
Bloqueadores de canais de cálcio
Os bloqueadores dos canais de cálcio são divididos em di-hidropiridinas (nifedipina, nimodipina, 
amlodipina) e não di-hidropiridinas (verapamil, diltiazem). Ambos os grupos diminuem a resistência 
vascular periférica e são usados como antiarrítmicos, mas o verapamil e o diltiazem também apresentam 
efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos (diminuem a força e a frequência de contração cardíaca).
 Lembrete
Devido a seus efeitos cardíacos, o verapamil e o diltiazem também são 
usados como antiarrítmicos.
Os bloqueadores dos canais de cálcio são fármacos de primeira escolha no tratamento da hipertensão 
e geralmente são associados aos diuréticos tiazídicos. Eles atuam bloqueando os canais de cálcio do 
tipo L (dependente de voltagem) no músculo liso vascular, o que impede a vasoconstrição, e no músculo 
cardíaco (não di-hidropiridinas), o que resulta em diminuição da frequência cardíaca.
As principais reações adversas incluem cefaleia, tontura, rubor facial e edema de extremidades, 
devido à vasodilatação que provocam. Mais raramente, podem induzir à hipertrofia gengival. Alguns dos 
agentes dessa classe (di-hidropiridínicos de ação curta) provocam importante estimulação simpática 
reflexa, que é deletéria para o sistema cardiovascular.
138
Unidade II
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA)
Os inibidores da ECA estão sendo cada vez mais usados como terapia de primeira escolha. Eles 
são bem tolerados, e têm relativamente poucos efeitos colaterais e contraindicações (exceto estenoses 
bilaterais da artéria renal). Os inibidores da ECA são agentes de primeira escolha em pacientes hipertensos 
diabéticos, pois diminuem a progressão da disfunção renal. Na hipertensão com insuficiência cardíaca, 
os inibidores da ECA também são medicamentos de primeira escolha.
Os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA são devidos à inibição da síntese de angiotensina II 
a partir da angiotensina I, à inibição da degradação da bradicinina, uma molécula que promove 
vasodilatação, e à redução do tônus simpático (vejaa figura a seguir).
Angiotensinogênio
Angiotensina I
Renina
ECA
Inibidores da ECA
↓ Tônus simpático
↓ Retenção de 
sódio e água
↑ Vasodilatação
↑ Níveis de 
bradicinina
Inibição da degradação 
de bradicinina
Angiotensina II 
diminuída Produção de 
aldosterona 
reduzida Diminuição da 
pressão arterial
PA
-
!
Figura 52 – Ações dos inibidores da ECA sobre o sistema cardiovascular
•	 A inibição da produção de angiotensina II resulta na diminuição da sua ação vasoconstritora 
direta (mediada pela ativação de receptores AT1 nos vasos) e indireta (mediada pelo estímulo da 
síntese de aldosterona).
•	 A inibição da degradação da bradicinina potencializa os efeitos vasodilatadores dessa molécula (a 
ECA é considerada uma cininase, pois participa da degradação das cininas).
•	 A inibição do tônus simpático ocorre devido à diminuição da ação estimulatória da angiotensina 
II sobre os nervos desse sistema e sobre a medula da suprarrenal.
O captopril foi o primeiro agente a ser comercializado. Foi isolado do veneno da jararaca pelo 
pesquisador brasileiro Sérgio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina da USP de Ribeirão Preto, 
na década de 1960. O captopril é um agente muito eficaz na inibição da ECA, porém seu uso está 
relacionado com o desenvolvimento de tosse seca (efeito mediado pela bradicinina) e de síndrome 
lúpica do tipo lúpus eritematoso (rara, mas mais importante do ponto de vista clínico). Esses efeitos 
adversos motivaram o desenvolvimento de outros inibidores da ECA, com estrutura química semelhante 
ao captopril, mas com menor probabilidade de desenvolvimento de tosse e sem o efeito adverso da 
síndrome lúpica.
O enalapril é um derivado sintético do captopril que, além de apresentar essas vantagens, pode ser 
administrado somente uma vez por dia, enquanto o captopril necessita de três doses diárias, pois sua 
meia-vida plasmática é mais curta.
139
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Com o tempo, outros inibidores da ECA surgiram: os principais são o lisinopril, o ramipril, o cilazapril, 
o delapril, o benazepril, o fosinopril etc.
 Saiba mais
Vários fármacos, incluindo o captopril, interferem com os resultados 
dos exames laboratoriais. Leia mais em:
RAPIEWICZ, J. C.; ZAROS, K. J. B.; GROBE, R. Interação de fármacos 
com exames de laboratório. Cimformando, n. 4, ano XV, out./nov./dez. 
2018. Disponível em: https://www.crf-pr.org.br/uploads/revista/35428/
BFtOSB44cJW25q_WSqPV8rq3vZJ_1Y2_.pdf. Acesso em: 16 abr. 2020.
Antagonistas dos receptores AT1 de angiotensina II
Conforme Tavares, Gionoza e Ribeiro (2004), os antagonistas dos receptores AT1 promovem 
diminuição da pressão arterial por impedir as ações diretas da angiotensina II sobre os vasos. Os principais 
representantes são o losartan, o valsartan e o candesartan.
Como não atuam diretamente sobre a bradicinina, esses fármacos causam menos tosse do que os 
inibidores da ECA. Em geral, apresentam bom perfil de tolerabilidade, ou seja, poucos efeitos adversos 
(tontura e hipersensibilidade cutânea são alguns dos efeitos).
Com o tempo, é necessário ajustar as doses de antagonistas AT1. Isso ocorre porque a angiotensina II é 
responsável pelo feedback negativo sobre a secreção de renina pelos rins. Ao bloquear os receptores AT1 
nesse órgão, o feedback negativo é inibido, com consequente aumento da quantidade de angiotensina II 
produzida. Esse excesso de angiotensina II retira o antagonista do sítio de ligação no receptor e, como 
consequência, ocorre vasoconstrição. Nessa situação, se a dose for aumentada, o aumento da pressão 
arterial será ainda maior (pois a quantidade de angiotensina II aumentará ainda mais). Deve-se, 
portanto, diminuir a dose.
 Observação
O alisquireno é o único inibidor da renina com utilização terapêutica. 
Seu uso foi regulamentado em 2008, em combinação com os diuréticos 
tiazídicos ou em monoterapia.
Vasodilatadores diretos
A hidralazina e o minoxidil são vasodilatadores de ação direta. Porém seu uso diminuiu nos últimos 
anos devido ao potencial de efeitos colaterais graves (síndrome de lúpus com hidralazina, hirsutismo 
140
Unidade II
com minoxidil). Além disso, esses fármacos promovem retenção hídrica e taquicardia reflexa, o que 
contraindica seu uso como monoterapia.
5.2.4 Associações de fármacos no tratamento da hipertensão arterial
Segundo a 7ª Diretriz de Hipertensão Arterial (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2016), 
a hipertensão estágio 1 (pressão sistólica: 140-159 e pressão diastólica: 90-99) deve ser tratada com 
monoterapia associada a tratamento não medicamentoso (reeducação alimentar, exercício físico etc.). 
Valores mais elevados de pressão arterial são tratados com combinações de dois ou mais fármacos, 
aliados ao tratamento não medicamentoso discutido anteriormente.
A monoterapia inicial da hipertensão deve ser realizada com diuréticos tiazídicos, inibidores da 
ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, ou com antagonistas do receptor AT1. Os betabloqueadores 
faziam parte dessa lista, mas como foi observado que seu uso não estava relacionado com aumento da 
expectativa de vida, eles continuam sendo primeira escolha somente em casos de hipertensão associada 
a arritmias, enxaqueca, insuficiência cardíaca ou coronariopatia.
Em relação às associações, deve-se evitar aquelas constituídas de fármacos com o mesmo mecanismo 
de ação, ou com mecanismos de ação semelhantes (a exceção é a associação de diuréticos tiazídicos 
com poupadores de potássio, que visa ao equilíbrio dos níveis séricos de potássio). Os diuréticos são 
muito utilizados nessas associações, pois potencializam ação anti-hipertensiva das outras classes.
As principais associações de fármacos anti-hipertensivos são representadas na figura a seguir:
Bloqueadores 
dos receptores da 
angiotensina
Betabloqueadores
Bloqueadores dos 
canais de cálcio
Outris anti-
hipertensivos
Inibidores 
da IECA
Diuréticos 
tiazídicos
Combinações preferenciais
Combinações não recomendáveis
Combinações possíveis, mas menos testadas
Figura 53 – Esquema preferencial de associações de anti-hipertensivos
141
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
 Saiba mais
Leia o documento a seguir:
SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. 7ª Diretriz de Hipertensão 
Arterial. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 107, n. 3, Supl. 3, set. 2016. 
Disponível em: http://publicacoes.cardiol.br/2014/diretrizes/2016/05_
HIPERTENSAO_ARTERIAL.pdf. Acesso em: 2 abr. 2020.
6 FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
A dor pode ser definida como uma resposta desagradável a estímulos associados com real ou 
potencial dano tecidual. Trata-se de uma experiência que envolve tanto as características físicas dos 
estímulos quanto variáveis de ordem psicológica, como ansiedade, depressão e nível de expectativa.
A sensação dolorosa pode ser consequência da ativação de nociceptores (dor nociceptiva ou somática), 
de lesão do sistema nervoso (dor neuropática), de fenômenos de natureza psíquica (dor psicogênica) 
ou da associação desses mecanismos (dor mista). Pode ser classificada em aguda ou crônica, de acordo 
com sua duração, e em dor rápida ou dor lenta, de acordo com o tempo decorrido entre o estímulo e a 
sensação dolorosa.
Os fármacos que atuam inibindo a dor são os anestésicos (locais e gerais), utilizados quando se 
deseja impedir o estabelecimento da sensação dolorosa frente a uma intervenção (por exemplo, uma 
cirurgia), e os fármacos com ação analgésica, que atuam inibindo a dor já estabelecida. Os fármacos 
com ação analgésica pertencem à classe dos anti-inflamatórios, esteroidais e não esteroidais, e à classe 
dos analgésicos opioides.
Adiante, iremos estudar as etapas envolvidas na neurotransmissão do estímulo doloroso, assim como 
o efeito dos fármacos citados sobre essa neurotransmissão.
6.1 Mecanismo de transmissão da dor
O estabelecimento da percepção dolorosa depende da presença de nervos especializados em 
reconhecer estímulos danosos, chamados de nervos nociceptivos, e envolve quatro diferentes etapas, 
ilustradasna figura a seguir.
Os nervos nociceptivos estão presentes em todo organismo e são constituídos de três feixes de 
neurônios em série: o neurônio de primeira ordem origina-se na periferia e projeta-se para a medula 
espinal, o neurônio de segunda ordem ascende pela medula espinal em direção ao tálamo e o neurônio 
de terceira ordem projeta-se para o córtex cerebral.
142
Unidade II
Projeções 
tálamo-corticais
Via ascendente
Trato 
espino-talâmico
Modulação 
descendente Gânglio da 
raiz dorsal Transmissão
Transdução
Modulação
Percepção
Corno dorsal da 
medula espinal
Nervo aferente 
primário
Nociceptor
Figura 54 – Etapas da neurotransmissão dolorosa
Transdução
A transdução refere-se à ativação de receptores de dor (nociceptores) presentes nas terminações 
nervosas livres dos neurônios de primeira ordem do nervo nociceptivo, por estímulos dolorosos de 
diferentes naturezas. Três tipos de estímulo são capazes de ativar os nociceptores: os estímulos químicos, 
mecânicos e térmicos.
A dor rápida, percebida como dor em pontada, é resultado da ativação de nociceptores térmicos 
e mecânicos. A dor lenta ou crônica, percebida como dor em queimação, é resultado da ativação de 
nociceptores químicos por diversas substâncias presentes no local da lesão, como a bradicinina, a 
histamina, os íons potássio, os ácidos, a acetilcolina e as enzimas proteolíticas.
Os nociceptores pertencem a uma família de receptores de potencial transitório (TRP) constituídos de 
canais de cátions não seletivos, que permitem o influxo principalmente de íons cálcio quando ativados. 
Nos mamíferos, os 28 membros dessa superfamília estão distribuídos em seis subfamílias: canonical 
(TRPC), vaniloide (TRPV), anquirina (TRPA), melastatina (TRPM), policistina (TRPP) e mucolipina (TRPML). 
O nociceptor TRPV1, por exemplo, é um canal catiônico permeável aos íons cálcio e sódio ativados 
por diversos estímulos físicos e químicos exógenos e endógenos, como a capsaicina (componente das 
pimentas), as temperaturas iguais ou maiores de 43 ºC e o pH menor que 6,5. Esse receptor participa 
da dor crônica (osteoartrite, câncer, doença inflamatória intestinal) e da dor neuropática (enxaqueca).
 Observação
Alguns nociceptores não respondem a estímulos químicos, térmicos 
ou mecânicos. Eles são denominados de “nociceptores silenciosos” ou 
“dormentes” e são ativados em condições de inflamação tecidual.
143
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
Transmissão
A etapa de transmissão refere-se ao desencadeamento de potenciais de ação pelas fibras 
nervosas aferentes nociceptivas de primeira ordem. Essas fibras apresentam características distintas. 
Os sinais de dor rápida são transmitidos por fibras de pequeno diâmetro, mielinizadas, do tipo A 
delta, com velocidades entre 6 e 30 m/s, que geram sensação dolorosa localizada. A dor do tipo 
lenta é transmitida por fibras não mielinizadas, do tipo C, com velocidades entre 0,5 e 2 m/s, o que 
gera sensação dolorosa difusa.
Os potenciais de ação são propagados até o corno dorsal da medula espinal, onde as fibras nociceptivas 
fazem sinapse com neurônios de segunda ordem. Nessas sinapses, o neurônio de primeira ordem libera 
os neurotransmissores substância P e glutamato, que ativam seus receptores (de neurocinina-1, no caso 
da substância P, e AMPA e NMDA, no caso do glutamato) presentes no neurônio de segunda ordem. 
Como consequência, potenciais de ação são deflagrados através dos neurônios de segunda ordem.
Modulação
Interneurônios opioides emergem da substância cinzenta periaquedutal e de outras regiões em 
direção aos neurônios de primeira e de segunda ordem do nervo nociceptivo. Essas células participam 
da modulação negativa do estímulo doloroso e constituem a via inibitória da dor.
Os neurotransmissores liberados pelos interneurônios opioides são os peptídeos opioides, 
conhecidos como endorfinas, encefalina e dinorfinas. Ao serem liberados na sinapse, esses peptídeos 
ativam os receptores opioides presentes na membrana dos neurônios de primeira e de segunda ordem. 
As endorfinas também estão associadas ao prazer, à memória, à disposição e ao sistema imunológico.
 Lembrete
Além de inibirem a dor, as endorfinas também estão relacionadas com o 
bom humor, a memória, a disposição física e mental, a melhora do sistema 
imunológico etc.
Existem três principais subtipos de receptores opioides: µ (mu ou mi), κ (kappa) e δ (delta). Eles estão 
distribuídos em diferentes regiões do sistema nervoso central, e os principais envolvidos na modulação 
do estímulo doloroso são os receptores mi.
Os três subtipos de receptores opioides são acoplados à proteína Gi (ver o tópico Receptores 
acoplados à proteína G para mais informações). Como resultado de sua ativação, ocorre inibição 
da enzima adenilil-ciclase e, consequentemente, diminuição dos níveis intracelulares de AMPc. 
Esse segundo mensageiro está relacionado com a resposta à dor e com a plasticidade sináptica, e a 
diminuição de seus níveis intracelulares participa da inibição da neurotransmissão da dor.
144
Unidade II
A ativação da proteína Gi acoplada aos receptores opioides também induz o fechamento de canais de 
cálcio voltagem-dependentes, que participam da liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica, 
e a abertura dos canais de potássio, que participam da repolarização neuronal. Como consequência, 
ocorre diminuição da liberação de neurotransmissores pelo neurônio de primeira ordem e a diminuição 
da excitabilidade, ou até a hiperpolarização dos neurônios de primeira e de segunda ordem (veja a figura 
a seguir).
Receptor 
opioide
K+
Receptor 
opioide
Neurônio de 
primeira ordem
Neurônio de 
segunda ordem
Ca2+
Ne
ur
ot
ran
sm
iss
or
 
(gl
ut
am
ato
, su
bs
tân
cia
 P)
Figura 55 – Mecanismo de ação dos receptores opioides
A via inibitória da dor é um mecanismo fisiológico de controle da intensidade dos estímulos 
dolorosos que estão sendo conduzidos até o sistema nervoso central. Sua maior ou menor ativação 
depende de fatores relacionados ao estímulo tátil, ao tipo de estímulo doloroso, à atividade do 
indivíduo, ao nível de estresse agudo e crônico, entre outros. Esses fatores, em conjunto, são capazes 
de determinar se a liberação de peptídeos opioides será maior, causando analgesia, ou menor, o que, 
em geral, resulta em maior percepção dolorosa. O mecanismo que regula essa ativação é denominado 
mecanismo do portão da dor.
 Saiba mais
O mecanismo do portão da dor é descrito em:
GUSMAN, A. C. et al. Teoria do portão ou controle da dor. Revista de 
Psicofisiologia, v. 1, n. 1-2, 1997. Disponível em: http://labs.icb.ufmg.br/lpf/
revista/revista1/revista1.htm. Acesso em: 2 abr. 2020.
Muitas vezes nos lesionamos durante a atividade física e só vamos perceber depois do término 
dela, quando estamos repousando. Isso ocorre porque a atividade física é um dos fatores capazes de 
aumentar o nível de ativação da via inibitória da dor.
145
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
O exercício físico, o estresse e outras condições acabam sendo interpretadas pelas estruturas do 
sistema nervoso central envolvidas na regulação via inibitória da dor como situações durante as quais o 
indivíduo não pode parar de realizar suas atividades.
Imagine se, por exemplo, você está correndo de algum animal quando, de repente, torce o tornozelo. 
Parar de correr por conta da dor da lesão não seria vantajoso, pois então o animal poderia te alcançar. 
Assim, nessa condição, de intensa atividade física e estresse, a via inibitória da dor é mais ativada para 
que haja analgesia e você possa continuar fugindo.
A partir do momento em que você diminuir sua atividade e permanecer em repouso e segurança, a 
via inibitória da dor diminuirá sua atividade e você sentirá a dor resultante da lesão. Nessas condições, 
sentir a dor é importante para que você busque uma maneira de melhorar a lesão e restabelecer a 
homeostase no tecido afetado.
Percepção
Os neurônios de segunda ordem fazem sinapse com os de terceira ordem notálamo. Essa estrutura 
funciona como uma rede de interpretação sensitiva. Os neurônios de terceira ordem que emergem do 
tálamo vão em direção ao córtex cerebral (regiões do córtex somato-sensor) e ao sistema límbico (giro 
cingulado). O córtex está relacionado com o estabelecimento da consciência da sensação dolorosa, 
enquanto o sistema límbico com o emocional à dor.
A dor em queimação e difusa, produzida pela via lenta (fibras C), é mais significativa do ponto de 
vista clínico, visto que costuma ser mais duradoura. A dor localizada apresenta duração curta e é útil 
para que o corpo se afaste do agente que a está causando (machucar o dedo com um corte de faca 
é um exemplo).
A sensação dolorosa, quando consolidada, estimula a maioria dos circuitos neuronais, o que resulta 
em maior estado de alerta e excitabilidade do doente que sofre de dor, principalmente se esta é aguda.
6.2 Papel dos prostanoides na regulação da sensação dolorosa
A inflamação é uma resposta do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Faz parte do sistema 
imune inato, que constitui a primeira linha, inespecífica, de defesa do organismo. Durante a inflamação, 
são observados os quatro sinais cardinais: a dor, o calor, o rubor e o edema, que são estabelecidos 
por ação de mediadores inflamatórios denominados prostaglandinas que, estruturalmente, podem ser 
classificados como prostanoides.
Todos os sinais cardinais visam facilitar a resolução da lesão pelas células do sistema imunológico:
•	 O sinal cardinal da dor refere-se à hiperalgesia, que é a diminuição do limiar para ativação dos 
nociceptores (estímulos que antes não ativavam os nociceptores passam a ativá-los).
146
Unidade II
•	 O calor refere-se ao aumento do metabolismo do local lesionado, que resulta em aumento da 
temperatura do tecido e atividade das células do sistema imunológico.
•	 O rubor está relacionado com o aumento da circulação sanguínea para o local, o que possibilita a 
chegada de mais leucócitos.
•	 O edema refere-se ao extravasamento de plasma para o interstício, o que facilita a atividade dos 
leucócitos que chegaram ao local.
As principais prostaglandinas envolvidas no estabelecimento do processo inflamatório são a 
prostaglandina E2 (PGE2) e a prostaglandina I2, ou prostaciclina (PGI2). O mecanismo pelo qual elas 
induzem a hiperalgesia envolve a potencialização da resposta nociceptiva produzida pelos mediadores 
inflamatórios bradicinina e histamina quando eles interagem com nociceptores. Esses efeitos são 
mediados pelos diferentes subtipos de receptores de prostaglandinas, que são acoplados à proteína Gs.
As prostaglandinas apresentam meia-vida plasmática curta e, portanto, atuam no local em que 
foram sintetizadas. A síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central está relacionada com o 
aumento da temperatura corporal (febre) e com a cefaleia decorrente da vasodilatação provocada por 
esses agentes.
6.3 Atuação de fármacos sobre a transmissão do estímulo doloroso
Diferentes classes de fármacos podem causar diminuição, ou até cessar a transmissão do estímulo 
doloroso para o sistema nervoso central. Esses fármacos apresentam diferentes finalidades, e seus 
principais sítios de ação estão representados na figura a seguir. A partir de agora, iremos explorar cada 
um desses fármacos em detalhes.
Projeções 
tálamo-corticais
Via ascendente
Trato 
espino-talâmico
Modulação 
descendente Gânglio da 
raiz dorsal
Corno dorsal da 
medula espinal
Anestésicos gerais: 
promovem a depressão do 
sistema nervoso central por 
diferentes mecanismos Anestésicos opioides: são agonistas dos receptores opioides 
e, assim, potencializam a via 
inibitória da dor
Anestésicos locais: bloqueiam 
os canais de sódio dependentes 
de voltagem e, assim, impedem a 
deflagração de potenciais de ação
Anti-inflamatórios (não 
esteroidais e esteroidais): inibem a 
síntese de prostaglandinas e, assim, 
inibem a hiperalgesia
Nervo aferente 
primário
Nociceptor
Figura 56 – Ação de fármacos sobre a neurotransmissão dolorosa
147
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
6.4 Anti-inflamatórios não esteroidais (Aines)
Os anti-inflamatórios não esteroidais (Aines) são um grupo de fármacos com estrutura química 
heterogênea, cuja principal função é inibir as manifestações da inflamação (dor, calor, rubor e edema), e a 
febre. São os medicamentos mais comercializados no mundo e importantes como fonte de automedicação. 
Existem, na atualidade, mais de 40 representantes desses fármacos disponíveis nas farmácias e drogarias.
O protótipo dos Aines é o ácido acetilsalicílico, e o nome comercial do medicamento de referência 
é Aspirina®. Esse fármaco apresenta propriedades anticoagulantes, analgésicas, antitérmicas e 
anti-inflamatórias, de acordo com a dose utilizada: 100 mg garantem efeito antiagregante plaquetário; 
500 mg a 1 g garantem efeito analgésico e antitérmico; e doses superiores garantem controle das 
manifestações inflamatórias.
O ácido acetilsalicílico foi a primeira criação da indústria farmacêutica, ou seja, foi o primeiro 
fármaco a ser sintetizado. Até então, todos os princípios ativos utilizados na terapêutica eram isolados 
de produtos naturais e administrados na sua forma original.
Assim acontecia com o ácido salicílico, princípio ativo que é a base para a síntese desse medicamento. 
Extraído da casca do salgueiro (Salix spp.), o ácido salicílico apresenta atividade analgésica, antitérmica 
e anti-inflamatória, e sua utilização tem sido descrita ao longo da história, por Hipócrates, na Grécia 
antiga (V a.C.), e por outras civilizações antigas que incluem a Suméria, o Egito e a Assíria. Na época, eram 
preparadas infusões com a casca do salgueiro, para administração oral. No entanto, essas preparações não 
eram seguras, devido ao baixo índice terapêutico do ácido salicílico. De fato, as medicações preparadas 
à base desse princípio ativo até antes do desenvolvimento do ácido acetilsalicílico eram capazes de 
desencadear efeitos adversos graves e intoxicações com relativa frequência.
 Lembrete
Índice terapêutico é um parâmetro que expressa a relação entre a dose 
tóxica e a dose terapêutica de uma substância.
O ácido acetilsalicílico é sintetizado a partir da acetilação do ácido salicílico (veja a figura a seguir). Isso 
confere melhor perfil de segurança ao fármaco, sem que suas propriedades sobre a dor, a inflamação, a febre 
e a coagulação sejam perdidas. Foi primeiramente sintetizada pelo laboratório farmacêutico Bayer em 1897 e 
comercializada pelo nome Aspirina®, designação do medicamento de referência até os dias de hoje.
OH
COOH
O
Ácido salicílico
Anidrido acético 
ácido sulfúrico
Ácido acetilsalicílico
O
COOH
Figura 57 – Biossíntese do ácido acetilsalicílico
148
Unidade II
6.4.1 Mecanismo de ação dos Aines
O mecanismo de ação não só do ácido acetilsalicílico, mas de todos os Aines, consiste na 
inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX), envolvida na síntese de prostanoides. Os prostanoides são 
classificados em prostaglandinas, prostaciclinas e tomboxanos de acordo com sua estrutura química 
e suas principais funções.
•	 As prostaglandinas, como já abordado anteriormente, são responsáveis pelo estabelecimento dos 
sinais cardinais da inflamação e por uma série de outros eventos fisiológicos importantes não 
relacionados ao processo inflamatório.
•	 As prostaciclinas induzem a vasodilatação não só no sítio inflamatório, mas também em outros 
leitos vasculares.
•	 Os tromboxanos são produzidos nas plaquetas e estão relacionados com a promoção da agregação 
plaquetária.
A síntese de prostaglandinas inflamatórias ocorre da seguinte maneira: em resposta a um estímulo 
nocivo (por exemplo, um corpo estranho), ocorre ativação dos leucócitos residentes no tecido, que 
passam a converter fosfolipídeos que compõem sua membrana plasmática em ácido araquidônico, pela 
ação da enzima fosfolipase A2. O ácido araquidônico é o substrato para as enzimas lipo-oxigenase (LOX) 
e ciclo-oxigenase (COX). Pela ação da primeira,serão produzidos leucotrienos, mediadores responsáveis 
pela migração de leucócitos polimorfonucleares para o local da inflamação e, pela ação da segunda, 
prostaglandinas, responsáveis pelos sinais cardinais da inflamação (veja a figura a seguir).
Fosfolipídeos
Ácido araquidônico
Leucotrienos Prostaglandinas
Migração de 
leucócitos 
polimorfonucleares 
para o sítio 
inflamatório
Dor, calor, rubor e 
edema
PLA2
LOX COX
Figura 58 – Cascata bioquímica da síntese das prostagaldinas inflamatórias. 
As enzimas envolvidas (PLA2, prostaglandina A2; LOX, lipo-oxigenase; COX, ciclo-oxigenase) estão indicadas
Na verdade, o esquema que acabamos de apresentar é uma simplificação, já que as ciclo-oxigenases 
COX-1 e COX-2 são responsáveis pela síntese de uma prostaglandina instável, a prostaglandina H2 
(PGH2), que é posteriormente convertida nos diferentes prostanoides por enzimas específicas (sintases) 
149
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
presentes nos diferentes tecidos. O fato de existirem diferentes sintases, cuja expressão varia nos 
diferentes tecidos, garante a variedade de prostanoides com atividade biológica (PGE2, PGF2α, PGI2, 
PGD2, TXA2 etc.).
Duas isoformas da COX estão presentes nos diferentes tecidos do organismo: a COX-1 e a COX-2. 
Enquanto a COX-1 é responsável pela produção de prostanoides em tecidos onde essas moléculas 
apresentam papel fisiológico, a COX-2 é a enzima presente em sítios inflamatórios. Por esse motivo, 
a COX-1 é considerada uma enzima constitutiva e a COX-2 é considerada uma enzima induzida pelo 
processo inflamatório. Exceções a essa regra são o sistema nervoso central, os rins, o útero durante o 
período menstrual e os ossos, nos quais a síntese de prostanoides constitutivos é realizada pela COX-2.
Conforme já discutido, os prostanoides são importantes não somente nos sítios inflamatórios, mas 
também na maioria dos tecidos. Nesses tecidos, a síntese dessas moléculas ocorre localmente, pois 
a meia-vida desse mediador na circulação é curta. Os prostanoides são responsáveis pela proteção 
gástrica, pela regulação do processo de coagulação do sangue e pelas contrações uterinas durante o 
período menstrual, pela vasodilatação de diferentes leitos vasculares, entre outras funções.
Assim, nosso organismo apresenta diferentes moléculas de prostanoides, cujos principais 
representantes são:
•	 A prostaglandina E2 (PGE2), relacionada à diminuição da secreção de HCl no estômago e ao 
estímulo da produção de muco protetor, além de ser a responsável pelo estabelecimento do 
processo inflamatório.
•	 A prostaciclina (PGI2), também conhecida como prostaglandina I2, que é produzida pelo endotélio 
e inibe a agregação plaquetária, além de apresentar efeito vasodilatador.
•	 A prostaglandina F2α (PGF2α), que medeia a contração do miométrio e de outros músculos lisos.
•	 O tromboxano A2 (TXA2), que é produzido pelas plaquetas e promove a agregação plaquetária. 
Além disso, participa da proliferação das células musculares lisas e tem efeito vasoconstritor.
•	 A prostaglandina D2 (PGD2), assim como todos os prostanoides citados, promove broncodilatação.
O perfil de afinidade dos diferentes Aines pela COX-1 e pela COX-2 é de extrema importância, pois 
determina o risco do aparecimento de efeitos adversos decorrentes da inibição da COX-1 em sítios não 
inflamatórios. O ácido acetilsalicílico, por exemplo, inibe ambas de maneira irreversível e apresenta, 
inclusive, maior afinidade pela primeira. Portanto, os principais efeitos adversos observados com o uso 
desse medicamento são gastrite e úlceras, decorrentes da inibição da síntese de PGE2 no estômago, e 
hemorragias, pela inibição da síntese de TXA2 nas plaquetas.
A seguir, as ações dos Aines sobre os diferentes sistemas orgânicos são discutidas. Tais ações 
são observadas em maior ou em menor grau com o uso de praticamente todos os Aines disponívels 
comercialmente. Serão levados em consideração os efeitos desencadeados pelo ácido acetilsalicílico, 
protótipo da classe.
150
Unidade II
Ação analgésica
Conforme discutido no tópico Papel dos prostanoides na regulação da sensação dolorosa, a 
prostaglandina E2 induz hiperalgesia, que é a potencialização da resposta nociceptiva produzida pelos 
mediadores inflamatórios bradicinina e histamina, quando estes interagem com nociceptores. A queda 
dos níveis dessa prostaglandina, decorrente da inibição da COX-2 no sítio inflamatório, faz com que o 
limiar para a ativação dos nociceptores volte ao normal.
Ação antitérmica
A PGE2 pode ser sintetizada no sistema nervoso central em resposta aos pirógenos, citocinas liberadas 
pelos leucócitos ativados que estão participando do processo inflamatório ou de outros eventos, por 
exemplo, as reações de hipersensibilidade e o câncer. A PGE2 produzida localmente é capaz de afetar 
o centro termorregulador hipotalâmico anterior, resultando em febre. A inibição da COX presente no 
sistema nervoso central impede o estabelecimento dessa resposta.
Ação anti-inflamatória
Refere-se à inibição da vasodilatação e da diminuição da permeabilidade capilar decorrentes da 
inibição da síntese de PGE2 e PGI2 no sítio inflamatório.
A inflamação, mesmo sendo uma resposta do sistema imunológico a lesões e à infecção por 
patógenos que visa à eliminação dessas interferências, é inespecífica e potencialmente danosa aos 
tecidos do organismo. Não à toa, muitos autores consideram a existência de um quinto sinal cardinal, 
a “perda de função”, que ocorre quando o tecido inflamado perde a capacidade de desempenhar suas 
atividades normais. A perda funcional dos tecidos inflamados justifica o uso de anti-inflamatórios 
para a reversão de quadros inflamatórios intensos e/ou crônicos.
Ação sobre a coagulação
O efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico é observado mesmo em baixas doses 
e justifica seu uso para inibir a formação de trombos em pacientes cardiopatas. É decorrente da 
inibição da COX-1 das plaquetas, diminuindo a síntese de TXA2. Tal inibição é duradoura e perdura por 
aproximadamente um mês após a última dose, devido aos três fatores listados a seguir:
•	 O ácido acetilsalicílico promove inibição irreversível das ciclo-oxigenases, portanto é necessária a 
síntese de novas enzimas para o restabelecimento da produção de prostanoides.
•	 As plaquetas são células anucleadas e, por esse motivo, a síntese de novas enzimas COX-1 não 
é possível nessas células. Isso garante o efeito antiagregante plaquetário durante toda a vida 
útil da plaqueta.
•	 O restabelecimento da síntese de PGI2 pelo endotélio, após a interrupção do uso do ácido 
acetilsalicílico, ocorre mais precocemente do que o retorno dos níveis de TXA2 na plaqueta. Como 
151
FARMACOLOGIA APLICADA À BIOMEDICINA
resultado, é observada inibição adicional da agregação plaquetária após a interrupção do uso do 
ácido acetilsalicílico.
 Observação
Baixas doses de ácido acetilsalicílico (100 mg), usadas diariamente, 
costumam ser prescritas a hipertensos e cardiopatas, por prevenir a 
formação de trombos (“afina o sangue”).
O TXA2 e a PGI2 exercem funções opostas sobre as plaquetas: o TXA2 é um potente estimulador de 
agregação plaquetária e causa vasoconstrição, enquanto a PGI2 inibe a agregação plaquetária e induz 
vasodilatação. Portanto, o efeito final sobre as plaquetas depende do balanço entre a produção desses 
dois mediadores.
Ações gastrointestinais
Em condições normais, ocorre síntese de PGI2, PGE2 e PGF2α pelas células do estômago que 
expressam a COX-1. A PGI2 inibe a secreção de HCl pelas células parietais do estômago, enquanto 
a PGE2 e a PGF2 α (principalmente a primeira) estimulam a síntese de muco protetor que reveste a 
mucosa do estômago e do intestino delgado. A inibição da síntese desses prostanoides decorrente do 
uso dos Aines, portanto, resulta no aumento da secreção do ácido gástrico e na diminuição da proteção 
da mucosa, o que pode resultar no desenvolvimento de gastrites ou até mesmo úlceras.
O ácido acetilsalicílico é particularmente