Sistema Complemento

Prévia do material em texto

Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Imunologia 
 
O sistema complemento consiste em um 
conjunto de proteínas séricas e de 
superfície celular que interagem umas com 
as outras e com outras moléculas do 
sistema imune de maneira altamente 
regulada, para gerar produtos que atuam 
na eliminação dos microrganismos. As 
proteínas do complemento são proteínas 
plasmáticas normalmente inativas; elas são 
ativadas apenas em condições 
particulares para gerar produtos que 
medeiam várias funções efetoras. 
 Conjunto de proteínas do soro, 
produzidos pelo fígado que atuam na 
lise de microrganismos; 
 Os subprodutos da ativação do 
complemento estimulam reações 
inflamatórias; 
 A ativação do complemento é inibida 
por proteínas reguladoras que estão 
presentes em células normais do 
hospedeiro e ausentes nos 
microrganismos. 
Há três vias principais de ativação do 
complemento: a via clássica, ativada por 
determinados isotipos de anticorpos 
ligados a antígenos; a via alternativa, 
ativada na superfície das células 
microbianas na ausência de anticorpo; e a 
via das lectinas, ativada por uma proteína 
ligante de manose que se liga a 
carboidratos de superfície em 
microrganismos. 
 Embora as vias de ativação do 
complemento apresentem diferenças 
na forma como são iniciadas, todas 
resultam na clivagem da proteína mais 
abundante do complemento: C3; 
 As vias alternativa e das lectinas 
representam mecanismos efetores da 
imunidade inata, ao passo que a via 
clássica representa um dos principais 
mecanismos de imunidade humoral 
adaptativa. 
A via alternativa de ativação do 
complemento resulta na proteólise de C3 e 
na fixação estável de seu produto de 
degradação C3b nas superfícies 
microbianas, sem a participação de 
anticorpo. 
 
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Imunologia 
 
A hidrólise espontânea do C3 plasmático 
leva à formação de uma C3 convertase de 
fase fluida (não mostrada) e à geração de 
C3b. Se for depositado sobre uma 
superfície microbiana, o C3b se liga ao 
Fator B, que por sua vez é clivado pelo 
Fator D em Ba e Bb. A subunidade Bb 
permanece ligada ao C3b, formando a C3 
convertase da via alternativa. Essa 
convertase cliva C3 para produzir mais 
C3b, que se liga a superfícies microbianas 
e participa da formação da C5 
convertase. A C5 convertase cliva C5 para 
gerar C5b, o evento iniciador das etapas 
terminais de ativação do complemento. 
OBS: A ativação da via alternativa ocorre 
prontamente nas superfícies de células 
microbianas, mas não em células de 
mamífero. Se o complexo C3bBb é 
formado na superfície das células de 
mamíferos, é rapidamente degradado e a 
reação finalizada pela ação de diversas 
proteínas reguladoras presentes nessas 
células. 
A via clássica é iniciada pela ligação da 
proteína C1 do complemento aos domínios 
CH2 das moléculas de IgG ou aos domínios 
CH3 das moléculas de IgM que possuem 
antígeno ligado a elas. 
 Entre os anticorpos IgG, a IgG1 e a 
IgG3 (em humanos) são ativadores do 
complemento mais eficientes do que 
as outras subclasses. 
 O C1 é um complexo proteico grande 
e multimérico, composto pelas 
subunidades C1q, C1r e C1s; C1q liga-
se ao anticorpo, enquanto C1r e C1s 
são proteases. 
Os complexos antígeno-anticorpo que 
ativam a via clássica podem ser solúveis, 
fixados na superfície de células (como 
mostrado) ou depositados em matrizes 
extracelulares. A via clássica é iniciada 
pela ligação do C1 a moléculas de 
anticorpo complexadas ao antígeno, que 
leva à produção das convertases de C3 e 
de C5 ligadas às superfícies nas quais os 
anticorpos foram depositados. A C5 
convertase cliva C5 para iniciar as etapas 
terminais de ativação do complemento. 
 
OBS: Somente anticorpos ligados a 
antígenos, e não anticorpos livres 
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Imunologia 
 
circulantes, podem iniciar a ativação da 
via clássica. 
 
A razão para isso é que cada molécula de 
C1q deve se ligar a pelo menos duas 
cadeias pesadas de Ig para ser ativada e 
cada região Fc de Ig tem apenas um único 
sítio de ligação a C1q. Dessa maneira, duas 
ou mais regiões Fc precisam estar 
acessíveis a C1 para que a ativação da via 
clássica seja iniciada. Como cada 
molécula de IgG tem apenas uma região 
Fc, várias moléculas de IgG precisam estar 
próximas antes que C1q possa se ligar. 
A ativação do complemento pela via das 
lectinas é desencadeada pela ligação de 
polissacarídeos microbianos a lectinas 
circulantes, como a MBL (lectina ligante de 
manose ou manana) ou com ficolinas. 
 Essas lectinas solúveis são proteínas do 
tipo colágeno que se assemelham 
estruturalmente a C1q; 
 MBL, L-ficolina e Hficolina são proteínas 
plasmáticas; 
 M-ficolina é secretada principalmente 
por macrófagos ativados nos tecidos. 
MBL quanto as ficolinas se ligam a serina 
proteases associadas à MBL (MASPs) 
incluindo MASP-1, MASP-2 e MASP-3. As 
MASPs são estruturalmente homólogas às 
proteases C1r e C1s e apresentam função 
semelhante, como, a clivagem de C4 e de 
C2 para ativar a via do complemento. 
Multímeros de MBL associam-se a MASP-1 e 
MASP-2 (ou MASP-3 e MASP-2), sendo 
MASP-2 a protease que cliva C4 e C2. Os 
eventos subsequentes desta via são 
idênticos àqueles que ocorrem na via 
clássica. 
 
 
Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Imunologia 
 
As C5 convertases geradas pelas vias 
alternativa, clássica ou das lectinas iniciam 
a ativação dos componentes da via 
terminal do sistema complemento, que 
culmina na formação do complexo de 
ataque à membrana (MAC). 
 
A C5 convertase associada à célula cliva 
C5 e gera C5b, que fica ligado à 
convertase. O C5b se liga a C6 e C7 
sequencialmente e o complexo C5b7 se 
insere na membrana plasmática, seguido 
pela formação do complexo C5b-8 que 
forma poros instáveis. O complexo C5b-8 
pode formar um poro com C9 e pode 
induzir C9 a se homo-oligomerizar. Até 15 
moléculas de C9 podem se polimerizar 
para formar o complexo de ataque a 
membrana (MAC), o qual cria poros na 
membrana e induz a lise celular. 
 O C5a liberado pela proteólise de C5 
estimula a inflamação. 
As principais funções do sistema do 
complemento na imunidade inata e na 
imunidade adaptativa humoral são: 
promover a fagocitose de microrganismos 
sobre os quais o complemento é ativado, 
estimular a inflamação e induzir a lise 
desses microrganismos. 
 
O C3b ligado à célula é uma opsonina que 
promove a fagocitose das células 
recobertas (A); os produtos proteolíticos 
C5a, C3a e (em menor extensão) C4a 
estimulam o recrutamento de leucócitos e 
a inflamação (B); e o complexo de ataque 
a membrana (MAC) lisa as células (C). 
Opsonização: é o processo que consiste 
em fixar opsonina (C3a e C4a), facilitando 
a fagocitose por macrófagos e neutrófilos 
por meio de receptores que reconhecem 
essas proteínas.