Opioides - Efeitos Gerais no Organismo

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Khilver Doanne Sousa Soares 
Opioides (geral) 
Farmacologia V
O termo opiáceo refere-se aos compostos 
relacionados estruturalmente com os produtos 
encontrados no ópio. Os opiáceos incluem os 
alcaloides vegetais naturais, como morfina, 
codeína, tebaína e muitos derivados 
semissintéticos. Opioide é qualquer substância 
que tenha as propriedades farmacológicas e 
funcionais de um opiáceo. 
Peptídeos opioides endógenos 
Opioide endógeno é uma molécula biológica 
presente no cérebro que atua por meio de um 
receptor opioide. Os precursores dos peptídeos 
opioides constituem uma família numerosa 
definida pelo pró-hormônio do qual derivam. As 
principais famílias são as encefalinas, as 
endorfinas e as dinorfinas. 
Classes de receptores 
As três classes de receptores dos opiáceos 
- MOR, DOR e KOR - têm em comum homologias 
de sequência extensivas (55-58%) e fazem parte 
da família rodopsina de GPCR. 
Os receptores opioides estão amplamente 
distribuídos na periferia e nos corpos celulares 
dos neurônios e suas terminações. Porém, 
também existem sítios de ligação dos opioides 
em várias células não neuronais – macrófagos, 
astrócitos e no sistema nervoso entérico do TGI. 
Em termos gerais, os ligantes dos 
receptores opioides podem ser definidos com 
base em suas propriedades funcionais como 
agonistas e antagonistas do receptor específico. 
Agonistas 
Quase todos os agonistas clinicamente úteis 
têm como alvo o receptor μ. 
Antagonistas 
Os antagonistas opioides utilizados 
normalmente, inclusive naloxona ou naltrexona, 
são pan-antagonistas com afinidade por todos os 
receptores opioides conhecidos. 
Estrutura dos receptores opioides 
Cada um dos receptores opioides consiste 
em um segmento N-terminal extracelular, sete 
hélices TM, três alças extracelulares e 
intracelulares e um segmento e-terminal 
intracelular típico das GPCR. Embora as 
interações entre opiáceo e receptores sejam 
significativamente complexas, vários princípios 
gerais definem sua ligação e seletividade: 
 Todos os receptores opioides contêm uma 
"bolsa" de ligação formada pela TM3-TM7; 
 A bolsa do respectivo receptor está 
parcialmente coberta pelas alças 
extracelulares que, junto com as 
terminações extracelulares dos segmentos 
TM, formam um portão que assegura a 
seletividade e permite que ligantes 
(principalmente peptídeos) tenham 
acesso diferenciado aos diferentes tipos 
de receptor - desse modo, os alcaloides (p. ex., 
morfina) ligam-se ao centro da porção TM do 
receptor, enquanto os ligantes peptidílicos 
longos ligam-se às alças extracelulares; 
 A seletividade foi atribuída às alças 
extracelulares: primeira e terceira para o 
MOR, segunda para o KOR e terceira para 
o DOR. Os antagonistas alcaloides 
parecem ligar-se mais profundamente 
dentro da bolsa, dificultando de modo 
estérico as alterações de conformação e 
acarretando um antagonismo funcional; 
 Na membrana, os receptores opioides 
podem formar homodímeros e 
heterodímeros e, assim, alterar suas 
propriedades farmacológicas. Desse modo, 
a diversidade de respostas é ampliada 
além das que são produzidas pelos 
monômeros de MOR, DOR e KOR; 
 A heterodimerização e a homodimerização 
dos receptores opioides e sua circulação 
pós-ativação são importantes ao 
entendimento da seletividade de vários 
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ligantes e das respostas fisiológicas a eles. 
O desenvolvimento de tolerância aos 
opioides pode envolver mecanismos de 
circulação dos receptores; 
 Os receptores opioides apresentam 
variantes de splicing. Por exemplo, o gene 
do MOR humano tem ao menos dois 
promotores e vários éxons, dos quais 
alguns geram pelo menos 11 variantes de 
splicing que codificam várias isoformas de 
ligação à morfina com variações 
acentuadas de suas terminações 
carboxílicas. 
Sinalização dos receptores 
opioides 
MOR, DOR e KOR ligam-se às proteínas G/G0 
sensíveis à toxina pertússis. Com a ativação do receptor, 
o acoplamento da G/G0 desencadeia alguns eventos 
intracelulares mediados pelas subunidades α e βy 
dessas proteínas G.
 
 Inibição da atividade de AC; 
 Redução da abertura dos canais de Ca2+ 
regulados por voltagem (isso diminui a liberação dos 
neurotransmissores pelas terminações pré-sinápticas); 
 Estimulação das correntes de K+ através de vários 
canais, inclusive GIRK (que hiperpolariza e inibe os 
neurônios pós-sinápticos); 
 Ativação da PKC e da PLCβ. 
Regulação da circulação dos 
receptores opioides pós-ativação; 
agonismo opioide tendencioso 
Os MOR e os DOR são rapidamente 
interiorizados por ação do agonista. Os MOR são 
reciclados à membrana depois da interiorização, 
enquanto os DOR são decompostos depois desse 
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processo. Os KOR não são interiorizados depois 
da exposição prolongada ao agonista. 
Aparentemente, a interiorização dos MOR e 
dos DOR ocorre por vias endocíticas parcialmente 
diferentes, sugerindo interações receptor-
específicas com diferentes mediadores do 
tráfego intracelular. Esses processos podem ser 
induzidos diferencialmente em função da 
estrutura do ligante. Por exemplo, alguns 
agonistas como a etorfina e as encefalinas 
causam interiorização rápida do receptor, 
enquanto a morfina não provoca a interiorização 
do MOR, mesmo que reduza com igual eficácia a 
atividade da AC. Esses estudos reforçam a 
hipótese de que diferentes ligantes induzam 
alterações conformacionais diversificadas do 
receptor, que resultam em sinalização intracelular 
divergente e possam explicar as diferenças nos 
espectros dos efeitos dos vários opioides e 
indicar novas possibilidades terapêuticas.
 
A. Vias de sinalização celular que podem ser reguladas diferentemente pelos agonistas opioides . As respostas aos 
agonistas opioides podem ser desviadas tendenciosamente no sentido da sinalização das 13-arrestinas ou das proteínas 
G. A ERK1 /2 pode ser ativada por essas duas vias, mas provavelmente em compartimentos subcelulares diferentes 
com consequências diversas. A ativação do Pl3K e da PLCl3 pode resultar na ativação de outras proteínas-cinase que 
desencadeiam vários efeitos subsequentes. Além de iniciar a sinalização (p. ex., ERK1 /2), as 13-arrestinas interagem 
com os receptores fosforilados e acarretam dessensibilização e circulação dos receptores. O estado diferenciado da 
célula que responde pode afetar os tipos de respostas possíveis, assim como as propriedades do agonista.
Cada célula pode expressar mais de um tipo 
de receptor opioide. Dados funcionais sugerem 
que os receptores opioides possam interagir 
formando homodímeros e heterodímeros e que 
esses complexos possam alterar a sinalização e a 
circulação do receptor e contribuir para a 
tolerância à morfina e, possivelmente, para alguns 
estados patológicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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B. Fatores que supostamente afetam as consequências variáveis da ativação do MOR. A panóplia de interações que 
resultam do acoplamento dos ligantes ao MOR é complexa. Por essa razão, a ativação tendenciosa do MOR pode afetar 
diferentemente diversas vias subsequentes. 
1. Os agonistas mu ligam-se ao MOR, que é um GPCR da membrana. Respostas tendenciosas poderiam resultar da 
ligação preferencial do agonista a uma das diversas formas de MOR, que podem resultar em splicing alternativo. As 
respostas tendenciosas também poderiam ser atribuídas às interações dos agonistas mu com o MOR, que estabilizam 
as conformações do receptor que são agonista-especificas e diferem quanto à sua capacidade de produzir efeitos. Em 
resposta ao agonista, o MOR interage com uma proteína G e fica sujeito à fosforilação - esses eventos também podem 
refletir uma isoforma do receptor e a conformação especifica estabilizada pelo agonista. 
2. O MOR dispõe de mais de uma dúzia de sítios de fosforilação acessíveis às diversas proteínas-cinase. O padrão de 
fosforilação pode ser determinado pela conformação do receptor induzida pelo agonista ou pela mobilização de 
diferentesproteínas-cinase (p. ex., GRK, PKC, ERKl/2, CaMKII), ou o receptor pode não ser fosforilado. Essas proteínas-
cinase existem em diversas isoformas, resultando em variabilidade/seletividade mais ampla do processo. Existem sete 
isoformas de GRK (expressas heterogeneamente em todas as células), e a fosforilação mediada pelas GRK também 
pode ser especifica do agonista e da forma do receptor (i.e., dependente da conformação do receptor induzida pelo 
agonista e heterogeneidades [variantes de splicing] da estrutura do receptor). 
3. A fosforilação do MOR, basicamente pelas GRK, facilita a ligação das p-arrestinas, estimula o desacoplamento do 
MOR das proteínas G e afeta a dessensibilização, a circulação do receptor e, possivelmente, a tolerância. Duas isoformas 
da P-arrestina podem interagir com o MOR fosforilado. Essas interações parecem ser especificas para cada agonista. 
A interação do MOR fosforilado com as p-arrestinas inicia os processos de dessensibilização, interiorização e reciclagem 
do receptor. Há uma correlação direta entre fosforilação do MOR, recrutamento da P-arrestina 2 e interiorização do 
MOR. O complexo P-arrestina/MOR fosforilado é reconhecido pela clatrina. O MOR fosforilado pode ser interiorizado 
para diversos locais, dependendo de sua participação no processo dependente ou independente da clatrina. 
4. Os complexos MOR fosforilado/(3-arrestina podem iniciar a sinalização celular independentemente das proteínas G. 
5. O MOR ligado ao agonista interage com a família Gu0 e altera as vias de sinalização. Os componentes dessa família 
oferecem muitas possibilidades de sinalização (4 subunidades a, 5 isoformas p e 12 isoformas y) e regulam as proteínas 
da membrana e de diversos compartimentos subcelulares. 
6. A homodimerização e a heterodimerização do receptor especificas do agonista e sua interação com outras proteínas 
também podem desempenhar funções importantes no agonismo tendencioso.
 
 
 
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Efeitos das ativações aguda e 
crônica dos receptores opioides 
Além do alívio pretendido da dor, a 
ocupação dos receptores opioides pelos agonistas 
durante intervalos curtos e longos resulta na 
perda do efeito, com propriedades bem definidas 
relacionadas com o desenvolvimento de 
tolerância e dependência. 
Dessensibilização 
Durante uma ativação transitória (minutos 
a horas), há tolerância ou dessensibilização 
imediata, que é específica para este receptor e 
desaparece com evolução temporal paralela à 
depuração do agonista. A dessensibilização de 
curto prazo provavelmente envolve a fosforilação 
dos receptores, resultando no desacoplamento do 
receptor de sua proteína G ou na interiorização 
do receptor. 
Tolerância 
Refere-se à redução da eficácia aparente 
do agonista opioide com sua administração 
contínua ou repetida (ao longo de dias ou 
semanas), que, depois da remoção do agonista, 
ela desaparece ao longo de várias semanas. Essa 
tolerância é refletida pela redução do efeito 
máximo alcançável ou por um desvio da curva de 
dose-efeito para a direita. Esse fenômeno pode 
ser evidenciado no nível da via de sinalização 
intracelular (p. ex., inibição reduzida da AC) e no 
nível do sistema do organismo (p. ex., perda dos 
efeitos sedativos e analgésicos). 
Essa perda de efeito com a exposição 
persistente a um agonista opiáceo demonstra 
várias propriedades essenciais: 
 Respostas fisiológicas diferentes podem 
desenvolver tolerância a taxas 
acentuadamente variadas. Desse modo, no 
nível dos sistemas do organismo, alguns 
pontos terminais demonstram pouca ou 
nenhuma tolerância (miose pupilar), 
alguns apresentam tolerância moderada 
(constipação, vômitos, analgesia e 
sedação) e outros desenvolvem tolerância 
rápida (efeito euforizante). Por essa razão, 
o usuário crônico de heroína continua a 
apresentar pupilas puntiformes e precisa 
de um aumento rápido da dose para sentir 
a euforia provocada pela droga; 
 Em geral, os agonistas opiáceos de 
determinada classe comumente mostram 
resposta reduzida em um sistema que se 
tornou tolerante a outro fármaco da 
mesma classe (p. ex., tolerância cruzada 
entre os agonistas MOR, como a morfina 
e a fentanila). Por razões ainda 
desconhecidas, essa tolerância cruzada 
não é absoluta nem completa. Essa falta 
de tolerância cruzada completa entre os 
agonistas constitui a base da estratégia 
clínica de troca dos opioides durante o 
tratamento da dor. 
Dependência 
A dependência é uma condição de 
adaptação evidenciada por uma síndrome de 
abstinência desencadeada pela cessação da 
exposição à substância (p. ex., abstinência de uma 
droga) ou pela administração de um antagonista 
(p. ex., naloxona). A dependência é específica da 
classe farmacológica e do receptor envolvidos. 
No nível dos sistemas do organismo, a 
abstinência dos opiáceos evidencia-se por 
ativação somatomotora e autônoma significativas 
(refletida em agitação, hiperalgesia, hipertermia, 
hipertensão, diarreia, dilatação pupilar e secreção 
de quase todos os hormônios hipofisários e do 
córtex suprarrenal) e por sintomas afetivos 
(disforia, ansiedade e depressão). O estado de 
abstinência é altamente aversivo e motiva o 
usuário da droga a envidar esforços intensos para 
evitar a abstinência. 
Mecanismos de tolerância/ 
dependência/ abstinência 
Disposição do receptor 
A dessensibilização aguda ou a 
interiorização imediata do receptor pode 
desempenhar um papel importante no 
desenvolvimento da tolerância crônica, mas não 
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é suficiente para explicar as alterações 
persistentes observadas. Por exemplo, a morfina 
(ao contrário de outros agonistas μ) não provoca 
interiorização do MOR e fosforilação ou 
dessensibilização significativa desse receptor. A 
endocitose e o sequestro dos receptores nem 
sempre resultam em sua degradação, mas 
também podem acarretar desfosforilação e 
reciclagem do receptor até a superfície celular. 
Desse modo, a tolerância aos opioides pode não 
estar relacionada com a dessensibilização dos 
receptores, mas sim com a falta de 
dessensibilização. 
Adaptação dos mecanismos de sinalização 
intracelulares 
O estudo do acoplamento entre MOR e 
efeitos celulares – por exemplo, inibição de AC, 
ativação dos canais de K+ retificadores internos, 
inibição das correntes de Ca2+ e inibição da 
liberação dos neurotransmissores - demonstra a 
independência entre a ocupação do receptor e a 
função efetora. 
Contra-adaptação sistêmica 
A perda do efeito antinociceptivos com a 
exposição crônica aos opioides pode refletir a 
hiperexcitabilidade do sistema regulado. Desse 
modo, a tolerância ao efeito analgésico dos 
opiáceos μ administrados por períodos longos 
pode resultar na ativação das vias bulboespinais, 
que aumenta a excitabilidade das vias de 
transmissão da dor no corno dorsal da medula. 
Com a exposição crônica aos opiáceos, a ocupação 
dos receptores opioides resulta na ativação da 
PKC, que pode fosforilar e aumentar a ativação 
dos receptores locais de glutamato do tipo NMDA. 
O bloqueio desses receptores pode, ao menos em 
parte, atenuar a perda da eficácia analgésica 
durante a exposição continuada aos opiáceos. 
Esse mecanismo de contra-adaptação sistêmica 
pode se aplicar aos sistemas específicos, mas não 
necessariamente aos outros. 
 
 
Efeitos dos opioides utilizados 
clinicamente 
Analgesia 
Os fármacos semelhantes à morfina 
produzem analgesia, sonolência e euforia 
(alterações do humor e obnubilação mental). 
Além do alívio do sofrimento, alguns pacientes 
podem apresentar euforia. A analgesia 
comumente ocorre sem perda da consciência, 
embora frequentemente haja sonolência. Em 
pacientes sem dor que recebem doses 
terapêuticas de morfina pode haver sonolência, 
dificuldade mental, apatia e redução da atividade 
física. À medida que se aumenta a dose, os 
efeitos subjetivos, analgésicos e tóxicos, incluindo 
depressão respiratória, tornam-se mais 
pronunciados. 
Mecanismos da analgesia 
induzida pelos opioides 
As açõesanalgésicas dos opiáceos 
administrados por via sistêmica representam 
suas ações no cérebro, na medula espinal e, em 
alguns casos, nos tecidos periféricos. 
Ações supraespinhais 
As microinjeções de morfina em algumas 
regiões cerebrais rigorosamente demarcadas 
produzem analgesia potente reversível pela 
naloxona (um antagonista do MOR). A mais bem 
caracterizada dessas áreas é a região da SCP 
mesencefálica. 
 
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Mecanismos da nocicepção desencadeada por uma lesão 
neural. 
 
Mecanismos de ação dos opiáceos na produção de 
analgesia. Ao alto e à esquerda: organização esquemática 
da ação dos opiáceos na SCP. Ao alto e à direita: vias 
sensíveis aos opiáceos na SCP. As ações dos opiáceos 
por meio do MOR bloqueiam a liberação de GABA pelos 
sistemas tonicamente ativos que, de outro modo, 
regulam as projeções ao bulbo (1), resultando em um 
aumento da atividade da SCP, que acarreta ativação dos 
receptores de monoaminas do prosencéfalo (2) e da 
medula espinal (3) responsáveis por regular as projeções 
à medula espinal (4), que enviam estímulos sensoriais 
aos centros superiores e regulam o humor. Embaixo e à 
esquerda: ilustração esquemática da sinapse aferente 
primária com o neurônio espinal de segunda ordem do 
corno dorsal, demonstrando receptores opioides pré-
sinápticos e pós-sinápticos acoplados aos canais de Ca2+ 
e K+, respectivamente. A ligação dos receptores opioides 
está abundantemente expressa no corno dorsal da 
medula espinal superficial (substância gelatinosa). Esses 
receptores estão localizados antes das sinapses das 
terminações das fibras aferentes primárias finas (fibras 
C) e depois das sinapses nos neurônios de segunda 
ordem. Antes da sinapse, a ativação do MOR bloqueia a 
abertura do canal de Ca2+ sensível à voltagem, que, de 
outro modo, inicia a liberação dos neurotransmissores. 
Depois da sinapse, a ativação do MOR amplia a abertura 
dos canais de K+ e provoca hiperpolarização. Desse modo, 
um agonista opioide que atue simultaneamente nessas 
áreas atenua a excitação evocada por estímulos 
aferentes do neurônio de segunda ordem
Nocicepção aguda. A ativação aguda das fibras aferentes 
sensoriais finas de limiar alto (fibras Aδ e C) 
desencadeia estimulação transitória da medula espinal 
dependente do estímulo, que, por sua vez, resulta na 
ativação dos neurônios do corno dorsal que se projetam 
contralateralmente ao tálamo e daí para o córtex 
somatossensorial. Uma projeção espinofugal paralela 
estende-se pelo tálamo medial e, daí, às regiões do 
córtex límbico, inclusive cingulado anterior. A resposta 
produzida pela ativação aguda desse sistema 
ascendente é suficiente para provocar queixas de dor. 
Exemplos desses estímulos são uma xícara de café 
quente, uma picada de agulha ou uma incisão. 
Lesão tecidual. Depois da lesão dos tecidos ou da 
inflamação localizada tem início um estado de dor 
persistente que se caracteriza por ardência, sensação de 
pulsação ou dor difusa e continua com resposta anormal 
à dor (hiperalgesia). Nos casos típicos, esse tipo de dor 
reflete os efeitos de fatores ativos como 
prostaglandinas, bradicinina, citocinas, serinas-protease 
e íons H+, entre muitos outros mediadores. Esses 
mediadores são liberados localmente no foco da lesão 
e, por meio dos receptores epônimos existentes nas 
terminações das fibras aferentes finas de limiar alto 
(fibras Aδ e C), podem ativar esses aferentes sensoriais 
e reduzir a intensidade dos estímulos necessários à sua 
ativação (p. ex., sensibilização periférica). Além disso, o 
tráfego aferente contínuo iniciado por essa lesão e 
inflamação dos tecidos resulta na ativação das vias 
facilitadoras espinais, que ampliam os estímulos 
enviados ao cérebro depois de determinada ativação 
aferente. Essa facilitação parece ser responsável pelos 
estados de hiperalgesia. 
Lesão neural. A lesão de um nervo periférico 
desencadeia alterações anatômicas e bioquímicas 
complexas no nervo e na medula espinal, que produzem 
disestesias espontâneas (pontadas, dor ardente) e 
alodínia (dor desencadeada pelo toque mais suave). Esse 
estado de dor causado por uma lesão neural pode não 
depender da ativação das fibras aferentes finas, mas 
ser desencadeado pelos aferentes sensoriais de limiar 
baixo. Essas lesões neurais resultam no desenvolvimento 
de atividade ectópica originada dos neuromas formados 
pela lesão do nervo e dos gânglios da raiz dorsal dos 
axônios lesados, além de alterações do processamento 
sensorial no corno dorsal. Essas alterações incluem 
ativação de células não neuronais (gliais) e supressão 
dos circuitos inibitórios constitutivos. Esses estados 
dolorosos são descritos como neuropáticos. 
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Mecanismos da nocicepção provocada por lesão dos 
tecidos. BK, bradicinina; K, potássio; PG, prostaglandinas. 
Os agonistas do MOR bloqueiam a liberação do 
transmissor inibitório GABA pelos sistemas 
tonicamente ativos da SCP que regulam a 
atividade das projeções ao bulbo. As projeções da 
SCP ao bulbo ativam a liberação bulboespinal de 
NE e 5-HT no corno dorsal da medula. Essa 
secreção pode atenuar a excitabilidade do corno 
dorsal. Curiosamente, essa organização da SCP 
também pode ampliar a excitabilidade da rafe 
dorsal e do locus ceruleus, dos quais se originam, 
respectivamente, projeções serotoninérgicas e 
noradrenérgicas ascendentes para o prosencéfalo 
límbico. 
Ação espinal dos opiáceos. A ação local dos 
opiáceos na medula espinal deprime 
seletivamente a deflagração dos neurônios do 
corno dorsal, que é provocada pelas fibras 
nervosas aferentes finas (limiar alto), mas não 
pelas fibras calibrosas (limiar baixo). A 
administração intratecal dos opioides aos animais 
(desde camundongos a seres humanos) atenua 
de forma confiável a resposta do organismo a 
vários estímulos somáticos e viscerais que, de 
outro modo, provocariam estados dolorosos. 
Os opiáceos espinais atuam nos receptores 
opioides localizados antes das sinapses das fibras 
aferentes primárias finas de limiar alto e 
impedem a abertura dos canais de Ca2+ sensíveis 
à voltagem e, desse modo, evitam a liberação do 
neurotransmissor por esses aferentes. A ação 
pós-sináptica é demonstrada pela capacidade dos 
opiáceos de bloquear diretamente a excitação 
dos neurônios do corno dorsal desencadeada pelo 
glutamato, refletindo uma ativação direta dos 
neurônios de projeção ao corno dorsal, em parte 
pela hiperpolarização dos neurônios por meio da 
ativação dos canais de K+, de forma que o 
potencial de membrana esteja mais próximo do 
potencial de equilíbrio para o íon K+. 
Ação periférica. A aplicação direta dos 
opiáceos em concentrações altas em um nervo 
periférico pode, na verdade, causar efeitos 
semelhantes aos de um anestésico local, mas 
esses efeitos não são revertidos pela naloxona e 
parecem refletir uma ação "inespecífica". Por 
outro lado, nas estruturas periféricas em 
condições de inflamação, quando há 
hipersensibilidade das terminações, resultando 
em uma resposta exagerada à dor (p. ex., 
hiperalgesia), a injeção direta dos opiáceos causa 
um efeito local que pode ter ação normalizadora 
nos limiares exacerbados. 
Alterações do humor e propriedades de 
recompensa 
Dados farmacológicos e comportamentais 
sugerem um papel fundamental do sistema 
dopaminérgico mesocorticolímbico que se projeta 
ao NAc na recompensa e na motivação induzidas 
por substâncias. A liberação de quantidades 
maiores de DA nessa região é considerada 
responsável por um estado de gratificação. No 
NAc, os MOR estão presentes depois da sinapse 
dos neurônios GABAérgicos. Os efeitos 
reforçadores dos opiáceos parecem ser 
parcialmente mediados por inibição da atividade 
neuronal GABAérgica, que, de outro modo, têm a 
função de inibir a liberação de DA. 
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Vias responsáveis pelas propriedades de recompensa 
dos opiáceos. Painel superior: esse corte sagital do 
cérebro de um rato demonstra a liberação de DA e 
GABApela ATV e pelo CPF, respectivamente, dentro do 
NAc. Painel inferior: os neurônios estão assinalados por 
seus neurotransmissores principais. No nível celular, os 
agonistas do MOR reduzem a excitabilidade e a 
liberação do neurotransmissor nos pontos indicados por 
inibição da entrada de Ca2+ e ampliação da corrente de 
K+. Desse modo, a inibição induzida pelos opiáceos na 
ATV sobre os interneurônios GABAérgicos ou no NAc 
reduz a inibição mediada pelo GABA e aumenta os 
estímulos gerados pelo PV, que parece correlacionar-se 
com um estado reforçador positivo (gratificação 
aumentada). 
Efeitos respiratórios 
A depressão respiratória clinicamente 
significativa raramente ocorre com doses 
analgésicas convencionais, desde que não existam 
outras variáveis contribuintes. Entretanto, é 
importante ressaltar que a depressão respiratória 
é a causa principal de morbidade secundária ao 
tratamento com opiáceos. Nos seres humanos, a 
morte associada à intoxicação opioide quase 
sempre se deve a obstrução ou parada 
respiratória. Os opiáceos deprimem todos os 
componentes da atividade respiratória 
(frequência, volume por minuto e volume 
corrente) e causam respiração irregular e 
aperiódica – dessa forma os opioides devem ser 
usados com cuidado nos pacientes portadores de 
asma, DPOC, cor pulmonale, reserva respiratória 
reduzida, depressão respiratória preexistente, 
hipóxia ou hipercapnia. 
Os opioides semelhantes à morfina 
deprimem a respiração por sua ação no MOR por 
vários mecanismos: 
 Efeito depressor direto na regulação do 
ritmo respiratório; 
 Depressão da resposta ventilatória à 
elevação da concentração de CO2; 
 Efeito nos quimiorreceptores dos corpos 
carotídeo e aórtico, que reduz as respostas 
ventilatórias desencadeadas normalmente 
pela hipóxia. 
A frequência respiratória e o volume 
corrente dependem dos geradores de ritmo 
intrínsecos localizados no bulbo ventrolateral. 
Esses sistemas geram um ritmo "respiratório" 
estimulado pelos impulsos aferentes, que 
refletem a pressão parcial de 02 arterial captada 
por quimiossensores localizados nos corpos 
carotídeos e aórticos e o nível de C02 captado 
pelos quimiossensores existentes no tronco 
encefálico. Os opioides semelhantes à morfina 
deprimem a respiração por sua ação nos MOR, 
em parte por um efeito depressor direto na 
geração do ritmo, que altera o padrão e a 
frequência respiratória observados com doses 
menores que as alterações do volume corrente. 
Uma característica fundamental dos efeitos dos 
opiáceos na respiração é a depressão da resposta 
ventilatória à elevação do C02. Além dos efeitos 
no ritmo e na quimiossensibilidade respiratória, 
os opiáceos podem produzir efeitos mecânicos na 
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função das vias respiratórias porque aumentam a 
rigidez da parede torácica e diminuem a patência 
das vias respiratórias superiores. 
+ Fatores que exacerbam a depressão respiratória 
pelos opioides 
 Outros fármacos. A combinação dos opiáceos 
com outros agentes depressores, como 
anestésicos gerais, tranquilizantes, álcool ou 
sedativos-hipnóticos, causa depressão aditiva da 
atividade respiratória; 
 Sono. O sono natural diminui a sensibilidade do 
centro bulhar ao C02, e os efeitos depressores 
da morfina e do sono são, no mínimo, aditivos. A 
apneia obstrutiva do sono é considerada um 
fator de risco importante para o aumento da 
probabilidade de ocorrer depressão respiratória 
fatal; 
 Idade. Os recém-nascidos podem desenvolver 
depressão respiratória e insaturação 
significativas; isso pode ser evidenciado pelos 
índices de Apgar mais baixos caso os opioides 
sejam administrados por via parenteral às 
gestantes pouco antes do parto (2-4 h), em 
consequência da transferência transplacentária 
dos fármacos. Os pacientes idosos estão mais 
sujeitos à depressão respiratória porque seus 
pulmões são menos elásticos, as paredes 
torácicas são rígidas e a capacidade vital está 
reduzida; 
 Doenças. Os opiáceos podem causar efeitos 
depressores mais graves nos pacientes com 
doenças cardiopulmonares ou renais crônicas, 
porque esses indivíduos podem ter 
dessensibilização da resposta à elevação do C02; 
 DPOC. A depressão respiratória também pode 
ser mais grave nos pacientes com DPOC e 
apneia do sono secundária à depressão do drive 
hipóxico; 
 Alívio da dor. Como a dor estimula a respiração, 
a eliminação da condição dolorosa (p. ex., 
analgesia resultante do uso terapêutico do 
opiáceo) deprime o estímulo ventilatório e causa 
depressão respiratória aparente. 
Sedação 
Os opiáceos podem causar sonolência e 
disfunção cognitiva. Essa depressão pode agravar 
a disfunção respiratória. Esses efeitos são 
observados mais comumente depois do início do 
tratamento com opiáceos ou do aumento de suas 
doses. 
Hormônios sexuais 
Nos homens, o tratamento de curta duração 
com opiáceos reduz os níveis plasmáticos do 
cortisol, da testosterona e das gonadotropinas. A 
inibição da função suprarrenal é refletida pela 
produção reduzida de cortisol e pelos níveis 
baixos dos androgênios suprarrenais (DHEA). Nas 
mulheres, a morfina também diminui as 
secreções de LH e FSH. Nos dois sexos, o 
tratamento crônico pode causar endocrinopatias 
como hipogonadismo hipogonadotrópico. 
Prolactina. A secreção de prolactina pela 
hipófise anterior está sob controle inibitório da 
DA secretada pelos neurônios do núcleo 
arqueado. Os agonistas dos MOR atuam antes das 
sinapses dessas terminações que liberam DA de 
forma a inibir sua liberação e, assim, aumentar o 
nível plasmático da prolactina. 
ADH e ocitocina. Os efeitos dos opiáceos 
nas secreções do ADH e da ocitocina são 
complexos. Esses hormônios são sintetizados no 
pericário dos neurônios magnocelulares dos 
núcleos paraventriculares e supraópticos do 
hipotálamo e liberados pela hipófise posterior. Os 
agonistas do KOR inibem a secreção de ocitocina 
e ADH e causam diurese abundante. Entretanto, 
vale ressaltar que os fármacos como a morfina 
podem causar hipotensão secundária à Liberação 
de histamina; isso poderia estimular 
independentemente a secreção de ADH. 
Miose 
Os agonistas do MOR causam constrição 
pupilar (miose) no estado desperto e bloqueiam 
a dilação reflexa durante a anestesia. A ativação 
parassimpática originada do núcleo de Edinger 
Westphal ativa a atividade parassimpática por 
ação do gânglio ciliar da pupila, produzindo 
constrição. Essa ativação é regulada localmente 
pelos interneurônios GABAérgicos. Os opiáceos 
bloqueiam essa inibição mediada pelos 
interneurônios GABAérgicos, aumentando a 
atividade parassimpática. Com as doses altas dos 
11 
Khilver Doanne Sousa Soares 
agonistas, a miose é extrema e as pupilas 
puntiformes são patognomônicas; contudo, 
quando a asfixia começa, o paciente apresenta 
midríase. 
Epilepsias e crises convulsivas 
Nas crianças maiores e nos adultos, as 
doses moderadamente mais altas dos opiáceos 
causam lentidão no EEG. No recém-nascido, a 
morfina pode causar atividade epileptiforme e, 
ocasionalmente, atividade convulsiva. 
Inibição dos interneurônios inibitórios. Os 
fármacos semelhantes à morfina excitam 
indiretamente determinados grupos de neurônios, 
inclusive as células piramidais do hipocampo, 
porque bloqueiam a inibição exercida de outro 
modo pelos interneurônios GABAérgicos. 
Efeitos estimuladores diretos. Os opiáceos podem 
interagir com os receptores acoplados por meio 
de proteínas G inibitórias e estimuladoras com o 
acoplamento inibitório, mas não com o 
acoplamento excitatório que apresenta tolerância 
depois da exposição prolongada. 
Ações mediadas por receptores não opioides. Os 
metabólitos de vários opiáceos (morfina-3-
glicuronídeo, normeperidina) foram implicados na 
atividade convulsiva. 
Tosse 
Tosse é um reflexo protetor desencadeado 
pela estimulação das vias respiratórias. A tosse 
consiste na expulsão rápida do ar contra a glote 
transitoriamente fechada. Esse reflexo é 
complexo e envolve os sistemas nervosos central 
e periférico,bem como a musculatura lisa da 
árvore brônquica. A morfina e os opioides 
semelhantes deprimem o reflexo da tosse, ao 
menos em parte por um efeito direto no centro 
bulhar da tosse; esse efeito supressor da tosse 
pode ser obtido sem alterar a função protetora 
da glote. 
Efeitos nauseantes e eméticos 
A náusea e os vômitos provocados pelos 
fármacos semelhantes à morfina são efeitos 
colaterais causados pela estimulação direta da 
zona de gatilho quimiorreceptora do vômito, que 
está situada na área postrema do bulbo. 
Sistema cardiovascular 
No paciente deitado, as doses terapêuticas 
dos opioides semelhantes à morfina não 
produzem efeitos expressivos na pressão arterial 
ou na frequência e no ritmo cardíacos. Contudo, 
essas doses produzem vasodilatação periférica, 
diminuem a resistência periférica e inibem os 
reflexos barorreceptores. Portanto, quando os 
pacientes deitados se põem de pé, podem ter 
hipotensão ortostática e síncope. A vasodilatação 
arteriolar e venosa periférica causada pela 
morfina tem diversos mecanismos: 
 A morfina estimula a Liberação de 
histamina pelos mastócitos, que causa 
vasodilatação; esse efeito é revertido pela 
naloxona, mas é bloqueado apenas 
parcialmente pelos antagonistas H1; 
 A morfina atenua a vasoconstrição reflexa 
causada pela elevação da Pco2. 
Doses altas dos antagonistas do MOR, 
inclusive fentanila e sufentanila, usadas como 
agentes de indução anestésica, têm somente 
efeitos modestos sobre a estabilidade 
hemodinâmica, em parte porque elas não causam 
liberação de histamina. A morfina pode produzir 
seu efeito benéfico no tratamento da angina de 
peito e do infarto agudo do miocárdio porque 
reduz a pré-carga, o inotropismo e o 
cronotropismo e, assim, altera favoravelmente os 
determinantes do consumo miocárdico de 02. A 
morfina também tem efeitos cardioprotetores. 
Esse fármaco pode mimetizar o fenômeno de 
pré-condicionamento isquêmico, no qual um 
breve episódio isquêmico paradoxalmente 
protege o coração contra isquemia adicional. Esse 
efeito parece ser mediado pelos receptores que 
transmitem sinais por meio de um canal de K+ 
sensível ao ATP mitocondrial dos miócitos 
cardíacos; além disso, esse efeito é produzido por 
outros GPCR que enviam sinais por meio da Gi. 
 
 
12 
Khilver Doanne Sousa Soares 
Tônus da musculatura esquelética 
Com as doses terapêuticas necessárias para 
obter analgesia, os opiáceos produzem poucos 
efeitos no tônus ou na função muscular. 
Entretanto, as doses altas de opioides (p. ex., 
usadas na indução anestésica) causam rigidez 
muscular. Mioclonia evidenciada por tremores 
discretos ou espasmos generalizados é um efeito 
colateral ocasional descrito com todos os 
opiáceos utilizados clinicamente e é 
especialmente comum nos pacientes tratados 
com doses altas. 
Trato GI 
Os opiáceos produzem efeitos importantes 
em todos os aspectos da função GI. Cerca de 40 
a 95% dos pacientes tratados com opioides têm 
constipação e alterações da função intestinal. Os 
receptores opioides estão profusamente 
distribuídos nos neurônios entéricos entre os 
plexos miontérico e submucoso e em várias 
células secretoras. 
Esôfago 
O esfíncter esofágico está sob o controle 
dos reflexos do tronco encefálico que ativam os 
neurônios motores colinérgicos do plexo 
miontérico esofágico. Esse sistema regula a 
passagem do bolo alimentar do esôfago para o 
estômago e impede a regurgitação; por outro 
lado, ele permite o relaxamento durante os 
vômitos. A morfina inibe o relaxamento do 
esfíncter esofágico inferior induzido pela 
deglutição e pela distensão do esôfago. 
Estômago 
A morfina aun1enta as contrações tônicas 
da musculatura do antro e do segmento proximal 
do duodeno e reduz o tônus em repouso da 
musculatura do reservatório gástrico e, desse 
modo, prolonga o tempo de esvaziamento 
gástrico e aumenta a tendência ao refluxo 
esofágico. A passagem do conteúdo gástrico pelo 
duodeno pode ser retardada em até 12 horas e a 
absorção dos fármacos administrados por via oral 
também é mais lenta. 
Intestino 
A morfina diminui a atividade propulsora 
dos intestinos delgado e grosso e reduz as 
secreções intestinais. Os agonistas opiáceos 
suprimem a inibição rítmica do tônus muscular, 
resultando em aumentos simultâneos do tônus 
basal da musculatura circular dos intestinos 
delgado e grosso. Isso aumenta as contrações 
fásicas de amplitude alta, que não são 
propulsaras. O segmento superior do intestino 
delgado, particularmente o duodeno, é mais 
afetado que o íleo. Depois do período de 
hipertonia basal, pode-se seguir um período de 
atonia relativa. A taxa reduzida de trânsito do 
conteúdo intestinal, somada à redução das 
secreções intestinais, aumentando a absorção de 
água e a viscosidade do conteúdo intestinal, 
agrava a constipação. O tônus do esfíncter anal 
aumenta significativamente e o relaxamento 
reflexo diminui em resposta à distensão retal. 
Pacientes tratados cronicamente com opioides 
são constipados. As secreções intestinais 
originam-se da ativação dos enterócitos pelos 
neurônios secretomotores colinérgicos do plexo 
submucoso. Os opioides atuam por meio dos 
receptores μ/δ existentes nesses neurônios 
secretomotores e inibem sua atividade 
excitatória nos enterócitos e, desse modo, 
reduzem a secreção intestinal. 
Vias biliares 
A morfina causa contração do esfíncter de 
Oddi e a pressão do dueto colédoco pode 
aumentar em mais de 10 vezes nos primeiros 15 
minutos. A pressão do líquido biliar também pode 
aumentar dentro da vesícula biliar e causar 
sintomas como desconforto epigástrico ou cólica 
biliar típica. O espasmo do esfíncter de Oddi 
provavelmente é responsável pelas elevações dos 
níveis plasmáticos de amilase e lipase que 
ocorrem ocasionalmente depois da administração 
de morfina. 
Ureter e bexiga 
A morfina inibe o refluxo miccional e 
aumenta o tônus do esfíncter externo, com 
elevação resultante do volume da bexiga. Há 
13 
Khilver Doanne Sousa Soares 
tolerância a esses efeitos dos opioides sobre a 
bexiga. Clinicamente, a inibição da micção 
mediada pelos opiáceos pode ser tão intensa que, 
em alguns casos, é necessário realizar 
cateterização depois da administração de doses 
terapêuticas de morfina. 
Útero 
A morfina pode prolongar o trabalho de 
parto. Quando o útero está hiperativo em razão 
da ação da ocitocina, a morfina tende a 
normalizar as contrações. 
Pele 
As doses terapêuticas de morfina causam 
dilatação dos vasos sanguíneos cutâneos. A pele 
da face, do pescoço e da parte superior do tórax 
frequentemente se torna ruborizada. A 
administração sistêmica de morfina 
frequentemente causa prurido. Esse efeito é 
encontrado frequentemente com a morfina e a 
meperidina, mas é muito menos comum com a 
fentanila ou a sufentanila. Esse efeito 
correlaciona-se com as propriedades de 
desgranulação mastocitária dos opiáceos. Nem o 
prurido nem a desgranulação são revertidos pelos 
antagonistas opioides. 
Sistema imune 
Os opioides modulam a função imune por 
seus efeitos diretos nas células do sistema imune 
e indiretamente por mecanismos neuronais 
mediados a nível central. Os efeitos 
imunomoduladores centrais agudos dos opioides 
podem ser mediados pela ativação do sistema 
nervoso simpático; os efeitos crônicos dos 
opioides podem envolver a modulação do eixo 
HHSR. Um mecanismo sugerido para explicar os 
efeitos imunossupressores da morfina nos 
neutrófilos parece ser a inibição NO-dependente 
da ativação do NF-KB ou a ativação das MAP-
cinases. 
Além dos efeitos dos opiáceos na função 
imune, alguns agonistas opioides provocam 
desgranulação dos mastócitos e liberação de 
histamina. Essa ação pode causar 
broncoconstrição e vasodilatação. 
Regulação da temperatura 
Os opioides alteram o ponto de equilíbrio 
dos mecanismos termorreguladores 
hipotalâmicos, de modo que a temperatura 
corporal em geral diminui ligeiramente. Os 
agonistas do MOR (p. ex., alfentanila e 
meperidina) com ações no SNC causam 
aumentos discretos dos limiaresde transpiração 
e reduzem significativamente os limiares 
térmicos para desencadear vasoconstrição e 
tremores. 
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REFERÊNCIAS 
BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica de Goodman 
& Gilman. 13. ed. São Paulo: AMGH, 2018.