SÍNDROME DE CUSHING

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@anabea.rs | Ana Beatriz Rodrigues 
SÍNDROME DE CUSHING 
Síndrome de Cushing corresponde a qualquer condição em que há 
aumento de glicocorticóides circulantes. Nesse contexto, existem duas 
situações: 
− Endógena: aumento na síntese de glicocorticóides pelas 
suprarrenais; 
− Exógena: administração exógena de glicocorticóides (iatrogênica), 
correspondendo está à maioria dos casos da síndrome. 
Na primeira, existem duas possibilidades: 
− Aumento de ACTH circulante provocado por: (i) lesões 
hipofisárias que produzem ACTH, principalmente adenomas secretores; (ii) outras neoplasias de órgãos não 
endócrinos que produzem ACTH (manifestação paraneoplásica). Excesso de ACTH leva a hiperplasia e 
hiperfunção das suprarrenais (dependente de ACTH); 
− Hiperprodução de glicocorticóides por hiperplasia, adenoma ou adenocarcinoma da suprarrenal (independente 
de ACTH). 
ETIOLOGIA 
As causas endógenas podem, por sua vez, ser divididas naquelas que são dependentes do ACTH e naquelas que são 
independentes do ACTH. Numerosas são, portanto, as causas da síndrome de Cushing. 
Hiperplasia bilateral da cortical da suprarrenal secundária a adenoma ou microadenoma da adeno-hipófise é encontrada 
em 60 a 70% dos casos de doença de Cushing. Tumores de outros órgãos produtores de ACTH ou de produtos com ação 
semelhante à desse hormônio (sobretudo carcinoma de pequenas células do pulmão) respondem por outros 10 a 15% 
dos casos. Com elevação do ACTH, surge hiperplasia da suprarrenal, que se caracteriza por aumento da zona reticular, 
cujas células compactas se insinuam na zona fascicular; as células desta são mais volumosas do que as normais. Em 
outros pacientes com a síndrome, a lesão adrenal corresponde a adenoma (10% dos casos) ou adenocarcinoma (15%) 
da suprarrenal, sem hiperprodução de ACTH. Em crianças, a distribuição é diferente: adenocarcinoma da cortical é mais 
frequente (50%), seguindo-se hiperplasia (35%) e adenoma (15%). 
Os adenomas hipofisários secretores de ACTH são responsáveis por aproximadamente 70% dos casos de 
hipercortisolismo endógeno. Em reconhecimento a Harvey Cushing, o neurocirurgião que publicou primeiro a descrição 
completa desta síndrome, a forma hipofisária é conhecida como doença de Cushing. 
O distúrbio afeta as mulheres cerca de quatro vezes mais frequentemente do que os homens e ocorre com mais frequência 
em adultos jovens. Na grande maioria dos casos, ele é causado por um microadenoma hipofisário produtor de ACTH; 
alguns tumores corticotróficos se qualificam como macroadenomas (>10 mm). Raramente, a adeno-hipófise contém 
áreas de hiperplasia celular corticotrófica sem um adenoma nítido. A hiperplasia celular corticotrófica pode ser primária 
ou surgir secundariamente ao estímulo excessivo da liberação de ACTH por um tumor hipotalâmico produtor do 
hormônio liberador de corticotrofina (HLC). As glândulas suprarrenais em indivíduos com doença de Cushing são 
caracterizadas por graus variáveis de hiperplasia cortical nodular (discutida posteriormente), causada pelos níveis 
elevados de ACTH. A hiperplasia cortical, por sua vez, é responsável pelo hipercortisolismo. 
A secreção ectópica de ACTH pelos tumores não hipofisários é responsável por cerca de 10% da síndrome de Cushing 
dependente de ACTH. Em muitos casos, o tumor responsável é um carcinoma de célula pequena do pulmão, embora 
outras neoplasias, inclusive carcinoides, carcinomas medulares da tireoide e tumores de células das ilhotas, estejam 
associados à síndrome. Além dos tumores que produzem o ACTH ectopicamente, uma neoplasia neuroendócrina 
ocasional produz o HLC ectopicamente, o qual, por sua vez, causa a secreção de ACTH e o hipercortisolismo. Assim 
como na variante hipofi sária, as glândulas suprarrenais sofrem uma hiperplasia cortical bilateral, mas o rápido curso 
em declive dos pacientes com esses cânceres frequentemente abrevia o aumento da adrenal. Esta variante da síndrome 
de Cushing é mais comum em homens e geralmente ocorre aos 40 e 50 anos de idade. 
As neoplasias suprarrenais primárias, como os adenomas (~10%) e os carcinomas (~5%) suprarrenais, são as causas 
subjacentes mais comuns da síndrome de Cushing independente de ACTH. A condição bioquímica necessária da 
síndrome de Cushing independente de ACTH é a presença de níveis séricos elevados de cortisol com baixos níveis de 
ACTH. Os carcinomas corticais tendem a produzir um hipercortisolismo mais marcante do que os adenomas ou 
hiperplasias. Em casos de neoplasia unilateral, o córtex suprarrenal não-envolvido e o córtex da glândula oposta sofrem 
atrofia por causa da supressão da secreção de ACTH. 
HIPERFUNCIONAMENTO ADRENOCORTICAL 
(HIPERADRENALISMO)
•Assim como existem três tipos básicos de
corticosteróides produzidos pelo córtex
adrenal, existem três síndromes
hiperadrenais características:
•Síndrome de Cushing, caracterizada por um 
excesso de cortisol;
•Hiperaldosteronismo;
•Síndromes androgênicas ou virilizantes 
causadas por excesso de androgênios. 
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A grande maioria das suprarrenais hiperplásicas são ACTH dependentes e a hiperplasia cortical primária (hiperplasia 
independente de ACTH) é incomum. Na hiperplasia macronodular, os nódulos são geralmente maiores do que 3 mm 
em diâmetro. A hiperplasia macronodular é tipicamente uma condição não esporádica (não sindrômica) observada em 
adultos. Sabe-se agora que, embora a condição seja independente de ACTH, ela não é inteiramente “autônoma”. 
Especificamente, a produção de cortisol é regulada pelos hormônios circulantes não ACTH, como resultado da 
superexpressão ectópica de seus receptores correspondentes nas células adrenocorticais. Por exemplo, a superexpressão 
dos receptores para peptídeo inibidor gástrico, LH, ADH e serotonina é frequentemente encontrada nos tecidos 
hiperplásicos.68 O mecanismo pelo qual esses receptores para hormônios não ACTH são superexpressados nos tecidos 
adrenocorticais é, no entanto, desconhecido. Um subgrupo da hiperplasia macronodular surge na condição da síndrome 
de McCune-Albright, caracterizada por mutações ativadoras da linhagem germinativa em GNAS, que codifica a Gsα 
estimulatória. Além disso, as hiperplasias corticais primárias podem resultar de mutações em outros genes que controlam 
os níveis intracelulares do AMPc. Estes incluem o gene PRKAR1A (ver adiante) e o gene da fosfodiesterase 11A 
(PDE11A). 
MANIFESTAÇÕES CLINICAS 
As manifestações da síndrome de Cushing resultam do 
excesso de mineralo e glicocorticoides. A síndrome 
caracteriza-se por: 
• Obesidade de distribuição peculiar, predominando 
na face (face em lua cheia), no pescoço e no tronco, 
poupando os membros; 
• Estrias purpúricas ou violáceas na pele do abdome 
(simulando estrias gravídicas), esquimoses e acne; 
• Hirsutismo, hipogonadismo e distúrbios sexuais 
(amenorreia em mulheres, impotência em homens); 
• Osteoporose generalizada, fraturas patológicas; 
• Hipertensão arterial em 85% dos casos; 
• Fraqueza e atrofia musculares; 
• Redução da tolerância à glicose, com tendência a 
diabetes; 
• Transtornos emocionais variados, inclusive 
quadros psicóticos. 
Apresenta desenvolvimento lento ao longo do tempo, a 
síndrome de Cushing pode ser muito suave em suas 
manifestações precoces. Os estágios iniciais deste distúrbio 
podem se apresentar com hipertensão e ganho de peso. Com 
o tempo, o padrão mais característico de deposição do 
tecido adiposo se torna aparente na forma de obesidade do 
tronco, rosto arredondado e acúmulo de gordura na parte 
posterior do pescoço e nas costas (corcova de búfalo). O 
hipercortisolismo causa uma atrofia seletiva das miofibras 
de contração rápida (tipo 2), resultando em massa muscular 
diminuída e fraqueza nos membros proximais. Os 
glicocorticoides induzem a gliconeogênese e inibem a 
captação de glicose pelas células, resultando em 
hiperglicemia, glicosúria e polidipsia (diabetes secundário). 
Os efeitos docatabolismo causam perda de colágeno e 
reabsorção óssea. Consequentemente, a pele é fina, frágil e 
facilmente machucada; a cicatrização de ferimentos é fraca; 
e as estrias cutâneas são particularmente comuns na área 
abdominal. A reabsorção óssea resulta no desenvolvimento 
de osteoporose, com consequente dor nas costas e 
suscetibilidade a fraturas. 
As pessoas com a síndrome de Cushing estão sob risco para 
uma variedade de infecções, porque os glicocorticoides 
suprimem a resposta imunológica. As manifestações 
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adicionais incluem diversos distúrbios mentais, incluindo mudanças de humor, depressão e psicose franca, assim como 
hirsutismo e anormalidades menstruais. 
DIAGNOSTICO 
A síndrome de Cushing é diagnosticada laboratorialmente a partir de: 
• Concentração de cortisol livre na urina por 24 horas, que está aumentada, 
• Perda do padrão diurno normal de secreção de cortisol. 
Laboratorialmente, encontra-se elevação dos níveis séricos ou urinários de cortisol, não suprimíveis pela 
dexametasona. Nas fases iniciais da doença, às vezes pode ser demonstrada perda do ritmo normal de liberação de 
cortisol. Alterações nos níveis de eletrólitos são encontradas principalmente nos casos com tumor da cortical. O ACTH 
plasmático é normal ou pouco elevado nos pacientes com hiperplasia bilateral das suprarrenais, muito elevado naqueles 
com tumores APUD produtores de ACTH, suprimido no carcinoma da suprarrenal e indetectável na hiperplasia de 
células produtoras de ACTH existentes na própria cortical das suprarrenais. Em 12% dos pacientes, desenvolvem-se 
policitemia, discreta neutrofilia, linfo e eosinopenia. 
A determinação da causa da síndrome de Cushing depende do ACTH sérico e da medida da excreção urinária de 
esteroides após a administração de dexametasona (teste da supressão de dexametasona). Os resultados desses testes 
caem em três padrões gerais: 
1. Na síndrome de Cushing hipofisária, a forma mais comum, os níveis de ACTH estão elevados e não podem ser 
suprimidos pela administração de uma baixa dose de dexametasona. Por isso, não há redução na excreção 
urinária dos 17-hidroxicorticosteroides. No entanto, após a injeção de altas doses de dexametasona, a hipofisária 
responde diminuindo a secreção de ACTH, o que é refletido pela supressão da secreção urinária de esteroides. 
2. A secreção ectópica de ACTH resulta em um nível elevado de ACTH, mas sua secreção é completamente 
insensível às baixas ou altas doses de dexametasona exógena. 
3. Quando a síndrome de Cushing é causada por um tumor suprarrenal, o nível de ACTH é muito baixo devido à 
inibição retroativa da hipófise. Assim como na secreção ectópica de ACTH, tanto baixas quanto altas doses de 
dexametasona falham em suprimir a excreção de cortisol.