Corticosteróides: Histórico, Anatomia e Fisiologia das Supra-renais

Prévia do material em texto

HISTÓRICO 
Tudo começou com Thomas Adison (1855) 
em que ele irá descrever uma doença que 
destruía o parênquima das glândulas 
supra-renais. 
Mais adiante o Browm-Séquard (1856) vai 
pegar animais, vão tirar essa adrenal e 
essa redução vai levar o indivíduo ao 
choque por conta do estresse. 
A doença de Adisson tem vários sintomas 
como: PA, redução de sódio e máculas 
melanoticas. 
Mais adiante (1936), Cushing vai descrever 
uma síndrome aonde o individuo tinha uma 
hiper secreção de ACTH que leva a um 
excesso de produção de corticoide que vai 
desenvolver o quadro de “síndrome de 
Cushing”. 
GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS – HISTÓRICO 
Os hormônios sintéticos eles vão aparecer 
em 1949, Hench e Cols são os primeiros a 
usar cortisona terapeuticamente para a 
artrite reumatóide. 
A partir dessa data temos uma grande 
quantidade composta de glicocorticóides. 
O uso mostrou-se eficaz no tratamento de 
amplo-aspectro de doenças não 
endócrinas. 
Um ano depois Kench, Kendall e Reichstein 
(1950) – ganharam o premio nobel de 
medicina pela descoberta e uso dos 
corticosteróides na artrite. 
REVISÃO ANATOMIA E FISIOLOGIA DAS 
SUPRA-RENAIS OU ADRENAIS 
-As adrenais estão localizadas nos polos 
superiores de cada rim. 
-Divisões: zona externa (córtex) e 
intermediária (medula), na medula temos a 
produção de adrenalina e noradrenalina e 
no córtex temos a produção de hormônios 
aldosterona na parte mais externa, na 
intermediaria cortisol e junto a medula os 
hormônios sexuais. 
-Então vemos que a camada glomerulosa 
tem a produção do aldosterona que vamos 
chamar de mineralocorticóide. 
-A camada fasciculada que é a zona de 
produção do cortisol e a zona reticular que 
é a produção de hormônios sexuais. 
EIXO HIPOTÁLAMO - HIPÓFISE - ADRENAL 
 
Captamos estímulos do ambiente que são 
captados pelo córtex e vão ativar o 
hipotálamo que vai produzir um fator 
liberador de corticotrofina chamado de CRF, 
esse CFR vai atuar na adeno hipófise e vai 
produzir ACTH que atua na adrenal 
(fasciculada) e vai produzir o cortisol. 
De acordo com o horário do dia temos 
mais ou menos cortisol. 
RITMO DE SECREÇÃO DO CORTISOL 
Padrão temporal normal de secreção do 
ACTH e Cortisol: 
 
É um gráfico que temos um ciclo de 24h 
que podemos chamar de Ciclo circadiano 
de produção de corticosteróides. 
 
 
A partir de 18h temos uma queda do nível 
de cortisol como ele é anti-
inflamatório/analgésico/imunossupressor 
e no início da tarde temos uma maior dor 
aumentada, febre aumente... As piores 
dores a partir de 4h da manhã em que os 
níveis são baixos. 
HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL 
Os corticosteróides constituem três grupos 
ou famílias de hormônio: 
• Glicocorticóides: cortisol ou 
hidrocortisona 
• Mineralocorticoide: aldosterona 
• Esteróides sexuais: andrógenos 
(DHEA) e estrógenos. 
 
De onde vem o cortisol? 
Tanto o aldosterona, cortisol e os 
hormônios sexuais tem uma base comum: 
molécula de pregnenolona. E todos vem do 
colesterol (LDL) o próprio fígado fabrica o 
colesterol para a produção de todos esses 
hormônios. 
GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS 
Os sintéticos que são os prescritos nas 
clinicas medicas e odontológicas. 
São alterações estruturais na molécula do 
esteróide que afetam sua 
biodisponibilidade, incluindo: 
• Absorção gastrintestinal ou parenteral 
• Meia vida plasmática e metabolismo 
hepático, adiposo e nos tecidos-alvo. 
• Habilidade de interagir com o receptor 
GC e modular a transcrição dos genes 
GC-responsivos. 
 
ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS 
CORTICOSTERÓIDES 
 
O cortisol endógeno e cada bolinha dessa 
azul são alterações da indústria 
farmacêutica. 
Qual a diferença do cortisona para o 
cortisol? O radical cetona no carbono 11. 
Transporte e Circulação dos 
glicocorticóides sintéticos: 
>Maioria liga-se minimamente à CBG 
(proteína plasmática – gubulina fixadora de 
cortisol). 
>Ligam-se preferencialmente à albumina. 
>Circulam principalmente na forma livre 
(não ligados). 
MECANISMO DE AÇÃO ESTERÓIDE 
 
É um mecanismo lento. Vai se ligar a um 
receptor intracelular que muda de 
conformação, perde uma parte chamada de 
proteína do choque térmico (HST 90) e esse 
complexo vai entrar no núcleo na cromatina 
e vai identificar a sequencia de bases, vai 
ativar uma RNA polimerase que vai fazer a 
transcrição. O RNA mensageiro vai sair do 
núcleo, vai entrar nos ribossomos e vai 
fazer a tradução para uma molécula de 
proteína e essa proteína que vai dar o efeito 
(inflamatório, imunossupressor). 
 
 
INIBIÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
 
Um outro mecanismo do glicocorticóide, 
como eles atuam: 
-No processo inflamatório ele precisa de 
citocinas, para produção de citocinas 
precisa ativar o fator de transcrição para 
fazer essa transcrição de moléculas de 
citocinas pró inflamatórias que vem do 
RNA mensageiro. Quando existe o 
glicocortícoide o receptor ele se liga ao 
fator de transcrição diminuindo o rna 
mensageiro das citocinas pró 
inflamatórias, resultado: eu não tenho 
citocinas pró inflamatória, logo não tenho a 
atividade inflamatória. 
 
E vou ter redução de: dor, calor, edema... 
que são os sinais cardinais da inflamação. 
Como é que o glicocorticóide vai atuar na 
resposta vascular? 
 
Vai permitir o aumento da vasodilatação e 
da permeabilidade. A vasodilatação e a 
permeabilidade são dependentes da 
citocina, glicosanoides, histaminas e etc... 
Quando o clicocorticóide está presente vai 
inibir esses mediadores a ação. 
Como é que o glicocorticóide vai atuar na 
resposta celular da inflamação? 
 
A quimiotaxia é dependente de fatores 
exógenos (bactérias ou endógenos) e essas 
moléculas vão fazer processo de 
quimiotaxia, saída de leucócitos para o local 
da injúria. Quando os glicocorticóides estão 
prescritos, tem a redução desses fatores 
endógenos e redução de quimiotaxia, ou 
seja, redução celular e vascular, no 
processo de inibição. 
Processo da cascata do ácido araquidônico 
 
Glicocorticóides CG vão inibir a fosfolipase 1 
via proteína chamada lipocortina. Então o 
glicocorticoide inibindo a fosfolipase, vai 
inibir a cascata de ácido araquidônico de um 
lado e vai inibir a cascata das COX 2, que 
vamos ter a redução das prostaglandinas. 
Então glicocorticóides reduz leucotrienos e 
prostaglandinas. Redução de mediadores 
do processo de inflamação. 
METABOLISMO DO CORTISOL 
♦ Taxa de secreção diária do cortisol em 
adultos normais: 
10+/- mg/24h (4,5 – 15,5 mg/24h) 
 
♦ Taxa de excreção diária do cortisol 
livre urinário (não metabolizado): 
26 +/- mg(mc)/24 hs (12 – 40 mg/24hs) 
 
 
CORTICOTERAPIA SISTÊMICA 
 Metabolismo de Fármacos 
 
Meia-vida plasmática: 
>tempo necessário para reduzir em 50% os 
níveis plasmáticos iniciais de um fármaco. 
Meia-vida biológica: 
>tempo necessário para um órgão ou 
tecido eliminar 50% de uma substância 
radioativa administrada. Corresponde ao 
tempo de disponibilidade do fármaco ao 
nível do tecido, e reflete a duração da sua 
ação ou efeito terapêutico. 
Os glicocorticóides são divididos de acordo 
com sua meia vida biológica: 
-Curta 
-Intermediária 
-Prolongada 
(efeitos são baseados na duração da 
supressão do ACTH após dose única de 
composto) 
 
(observar a meia vida de cada) 
 
A dexametasona bem mais potente que o cortisol. 
PARTE 2 
CORTICOTERAPIA SISTÊMICA 
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 
Reações e processos alérgicos: 
Asma Dermatite de contato 
Picada de insetos(abelhas) Rinite alérgica 
Edema angioneurótico Doença do soro 
Reação a drogas Urticária 
Doenças Vasculares e do Colágeno: 
>Arterite de células gigantes 
>Arterite temporal >Polimialgia reumática 
>Polimiosite 
>Lúpus eritematoso reumatóide >Artrite 
>Síndromes mistas do tecido conectivo 
O glicocorticoíde nessas doenças possui 
um papel imunossupressor importante.No 
lúpus, é uma droga que salva a vida do 
indivíduo, as doses são maciças. 
Doenças oftalmológicas: 
>Uveíte aguda >Conjuntivite alérgica 
>Coroidite >Neutrite óptica/retrobulbar 
São inflamações e essa droga tem um 
papel anti-inflamatório poderoso. 
Doenças pulmonares: 
>Asma brônquica >Pneumonia aspirativa 
>Prevenção da síndrome do desconforto 
respiratório da criança 
>Sarcoidose 
Doenças dermatológicas: 
>Dermatite atópica >Dermatite seborrêica 
>Micose fungóide 
 >Líquen simples crônico(neurodermatite 
localizada) 
>Dermatoses >Pênfigo >Xerose 
No pênfigo e líquen tem que ter cuidado por conta dos 
efeitos colaterais. 
 
 
Doenças neurológicas: 
>Edema cerebral >Esclerose múltipla 
No edema as doses são altíssimas. 
Doenças renais e Transplantes de órgãos: 
>Síndrome nefrótico 
>Prevenção e tratamento da rejeição 
(imunossupressão) 
Ajuda no início logo do processo e depois 
ficam apenas com os imunossupressores. 
Doenças infecciosas: 
>Septicemia por gram-negativos 
>Ocasionalmente útil na supressão da 
inflamação excessiva de alguns processos 
infecciosos. 
Doenças hematológicas: 
>Anemia hemolítica adquirida 
>Anemia hemolítica autoimune 
>Púrpura alérgica aguda 
>Púrpura trombocitopênica idiopática 
>Leucemia 
>Mieloma múltiplo 
Doenças gastrintestinais: 
>Doença inflamatória do intestino 
>Sprue não tropical 
>Necrose hepática subaguda 
Doenças osteo-articulares: 
>Artristes >Bursites >Teno-sinovites 
 
OUTRAS INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS 
(EM DOENÇAS NÃO ENDÓCRINAS) 
♦ Supressão das reações hospedeiro x 
enxerto, nos casos de transplantes de 
órgãos ou tecidos. 
 
♦ Doenças neoplásicas do sistema 
linfóide: linfomas e leucemias (em 
associação com a quimioterapia 
apropriada) 
Efeitos da Corticoterapia Sistêmica 
 
O uso terapêutico prolongado de 
glicocorticóides resulta em: 
 
➢ Efeitos colaterais sistêmicos 
➢ Supressão do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HHA) – Vai ocorrer 
se tiver um uso intenso – esses 
pacientes são de risco. 
EFEITOS DO TRATAMENTO PROLONGADO: 
*Sistema músculo-esquelético: 
Osteoporose(reduz a aborsão do cálcio e 
aumenta a excreção), fraturas ósseas, 
fraqueza(perda de fibras estriadas tipo 2), 
miopatia, atrofia muscular(perda de massa 
muscular) próximal 
*Disfunção Hipofisária/Gonadal: 
Alterações menstruais(altera todo o 
processo do metabolismo do colesterol), 
diminuição da libido, impotência, 
hipotiroidismo, interrupção do crescimento 
e nanismo (crianças) 
*Sistema endócrino-metabólico: 
▪ Supressão do eixo HHA 
▪ Interrupção do crescimento 
▪ Intolerância aos carboidratos 
(resistência a insulina, diabetes 
mellitus) – Um paciente que é diabético 
tem piora na diabete. 
▪ Estigmas cushingóides (fáceis em lua-
cheia, pletora facial(bochecha 
vermelha), obesidade central, 
giba(gordura atras do pescoço), acne, 
pele fina e frágil, estrias violáceas) 
▪ Irregularidade menstrual, impotência 
▪ Hipocalemia(redução do potássio), 
alcalose metabólica 
Causados por uso prolongado 
Sistema Gastrintestinal: 
♦ Irritação gástrica, úlcera péptica 
♦ Pancreatite aguda (rara) 
♦ Infiltração gordurosa do fígado e 
hepatomegalia (rara) 
CORTICÓIDE ENGORDA? Sim, essa irritação 
gástrica dá uma certa sensação de fome. 
 
 
 
Sistema Hematopoiético: 
▪ Leucocitose (com neutrofilia) 
▪ Linfocitopenia 
▪ Eosinopenia diminuição =penia 
▪ Monocitopenia 
Sistema Imunológico: 
▪ Supressão da hipersensibilidade tardia 
▪ Supressão da resposta antigênica 
primária 
▪ Supressão da função dos linfócitos T 
helper 1; predominância dos T helper 2 
Sistema Músculo-Esquelético: 
▪ Osteoporose e fraturas espontâneas 
▪ Necrose asséptica de cabeça de fêmur 
e úmero 
▪ Miopatia 
Sistema Oftálmico: 
▪ Catarata subcapsular posterior 
(comum em crianças) 
▪ Aumento da pressão intraocular 
▪ Glaucoma 
Doenças Neuropsiquiátricas (SNC): 
▪ Distúrbios do sono e insônia 
▪ Euforia e depressão 
▪ Mania e psicose 
▪ Pseudotumor cerebral (aumento 
benigno da pressão intracraniana) 
▪ “Dependência aos glicocorticóides” 
Sistema Renal: 
▪ Nefrolitíase 
▪ Uricosúria 
Sistema Cardiovascular: 
▪ Hipertensão arterial 
▪ Infarto do miocárdio (raro) 
▪ Acidente Vascular Cerebral (raro) 
 
 
 
 
 
 
Interações Medicamentosas 
Efeito dos GCs sobre níveis sanguíneos de 
outras drogas 
Níveis estão diminuídos: 
Aspirina Isoniazida 
Insulina Hipoglicemiantes orais 
Anticoagulantes coumarínicos 
Aspirina e anticoagulantes geralmente 
tomam pacientes que tiveram trombos, 
AVC, infarto. Esses pacientes tem 
suscetibilidade a trombos e a glicorticóide 
aumenta as plaquetas. Insulina e 
hipoglicemiantes quem toma é diabético 
então os GCs aumenta a glicemia. 
Níveis estão aumentados: 
Ciclosporina Ciclofosfamida 
 
 
DROGA 
 
EFEITO 
 
Anfotericina B 
 
Hipocalemia 
Diuréticos depletivos de 
potásisio 
Hipocalemia 
Digitálicos Toxicidade digitálica 
Vacinas com vírus 
Infecções 
generalizadas 
Reações alérgicas 
graves / atenuados 
Hormônio do 
crescimento 
Inibição do efeito