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Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia HEMATOLOGIA – HEMOSTASIA As plaquetas são produzidas na medula óssea por fragmentação do citoplasma dos megacariócitos, uma das maiores células do organismo. O precursor dessas células é o megacarioblasto, que surge por um processo de diferenciação da célula-tronco hematopoética. O megacariócito amadurece por replicação endomitótica sincrônica, aumentando o volume do citoplasma a medida que o número de lobos nucleares aumenta em múltiplos de dois. As plaquetas se formam pela fragmentação das extremidades das extensões do citoplasma do megacariócito, sendo que cada megacariócito dá origem a 1.000 a 5.000 plaquetas. A vida média das plaquetas é de 7 a 10 dias na circulação sanguínea. O principal regulador da produção de plaquetas é a trombopoetina, produzida pelo fígado e pelos rins. A trombopoetina aumenta o número e o ritmo de maturação dos megacariócitos via receptor c-MPL. Este é um receptor transmembrana presente apenas em plaquetas, megacariócitos e células CD4+ na medula óssea. Ele é responsável por remover a trombopoetina da circulação. Quando a trombopoetina mostra-se elevada causa trombocitopenia por falta de produção de plaquetas, como ocorre na aplasia da medula. Por outro lado, o nível de trombopoetina diminui quando há trombocitose. HEMOSTASIA PRIMÁRIA É o processo inicial da coagulação desencadeado pela lesão vascular. Consiste na formação do tampão hemostático pela agregação plaquetária. A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC), favorecendo a aderência e ativação plaquetária, resultante da alteração de seu formato (de discos arredondados para placas planas). Imediatamente, mecanismos locais produzem vasoconstrição, alteração da permeabilidade vascular com produção de edema, vasodilatação dos vasos tributários da região em que ocorreu a lesão e adesão das plaquetas. A vasoconstrição visa diminuir a perda sanguínea diminuindo o fluxo sanguíneo na região, porém o sangramento pode retornar caso as próximas fases da hemostasia não ocorram. Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia O endotélio é de singular importância no controle de vários aspectos da hemostasia posto que, inicialmente pela capacidade de secretar substâncias tais como a prostaciclina (PGI2), um potente vasodilatador com atividade antiagregante plaquetária. A remoção do endotélio, por qualquer mecanismo, expõe o sangue ao contato com o colágeno da região subendotelial, o que por si só promove a adesão das plaquetas na presença do fator vonWillebrand (fator de coagulação VIII). Quando isto ocorre, as plaquetas tornam-se ativadas e liberam o conteúdo dos grânulos citoplasmáticos. Entre outras substâncias, esses grânulos contêm adenosina-difosfato (ADP), responsável pela ativação de outras plaquetas e pela modificação da sua forma. Além de ADP, esses grânulos contêm serotonina e tromboxane A2 (TXA2). Estas plaquetas ativadas vão se agregar umas às outras formando um tampão que fornecerá a superfície adequada ao processo de coagulação do sangue, produzindo um coágulo resistente. QUADRO CLÍNICO Epistaxe Gengivorragias Petequias Menomentrorragia AVALIAÇÃO DE HEMOSTASIA Tempo de sangramento Contagem de Plaquetas Avaliação da Função Plaquetária Doença de von Willebrand Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia A Doença de von Willebrand (DvW) é uma doença hemorrágica. As pessoas com DvW têm um problema em uma proteína que ajuda a controlar os sangramentos. Essa proteína, chamada Fator Von Willebrand (FvW), nessas pessoas, é insuficiente ou não funciona de maneira normal e isso faz com que o seu sangue não coagule de maneira adequada. A DvW é a doença hemorrágica mais freqüente na população e ela é em geral menos grave do que as demais doenças da coagulação. - Autossômica dominante - Acomete igualmente os sexos - Defeito quantitativo e/ou qualitativo do FvW - Dificulta a adesão plaquetária - Epistaxes / Gengivorragias / Metromenorragia Quando suspeitar? - Extração dentária - Sangramento de mucosas - Cortes que sangram por um maior tempo - Aumento do volume menstrual Os principais sintomas da DvW são: • Manchas roxas no corpo • Sangramentos pelo nariz, freqüentes ou prolongados • Sangramentos nas gengivas • Sangramentos prolongados depois de pequenos cortes • Menstruação muito abundante ou prolongada • Sangramentos pelo estômago ou intestinos • Sangramento prolongado após traumatismos, após cirurgias, extrações dentarias ou partos Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia As pessoas que têm o tipo sanguíneo “O”, em geral apresentam o nível do FvW mais baixo Existem três tipos principais de DvW O Tipo 1 de DvW é o mais comum e nele, os níveis do FvW estão abaixo do normal. Os sintomas em geral são muito leves, embora em alguns casos, os sangramentos podem ser bastante graves. O Tipo 2 de DvW envolve um defeito na estrutura do FvW, assim afetando seu funcionamento; conseqüentemente nesse tipo, a atividade do FvW está abaixo do normal. Existem diferentes tipos de defeitos no Tipo 2 e os sintomas em geral são moderados. O Tipo 3 de DvW é em geral o mais grave e mais sério. As pessoas que tem o tipo 3 têm pouco ou nenhum FvW no sangue e os sintomas são mais graves, tais como sangramentos espontâneos (sem traumatismos evidentes) dentro dos músculos e articulações (juntas). TRATAMENTO A forma mais leve na maioria dos casos não precisa de tratamento. Desmopressina é em geral eficaz no Tipo e em algumas formas do Tipo 2 de DvW. Ela atua elevando os níveis do FvW e assim ajudando a formação do coágulo Os Concentrados de Fator contêm Fator VIII e FvW e são o tratamento de escolha para o Tipo 3, para a maioria dos casos do Tipo 2, e para sangramentos mais graves ou cirurgias de grande porte, em todos os tipos de DvW. Os sangramentos nas mucosas (nariz, boca, intestinos ou útero) podem geralmente ser controlados com medicamentos chamados anti-fibrinolíticos, como o Ácido Tranexâmico (Transamim ou Hemoblock) ou o Ácido Epson Amino Capróico (Ipsilon), ou se usando a cola de fibrina (para sangramentos na boca). Os tratamentos hormonais, tais como os anticoncepcionais aumentam os níveis do FvW e do FVIII e assim auxiliam no controle dos sangramentos menstruais Púrpura Trombocitopênica Imune A púrpura trombocitopênica imune (PTI) é uma doença adquirida causada por autoanticorpos contra antígenos plaquetários. Ocasionada pela produção de autoanticorpos contra proteínas da membrana plaquetária com destaque para os complexos: GPIIb-IIb – Gpib-IX e GPIa-IIa, o que leva a fagocitose das plaquetas por macrófagos. Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia Na maioria das vezes é benigna, de causa desconhecida, das causas mais comuns de trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas) em adultos assintomáticos. Pode ser classificada, de acordo com a faixa etária acometida, como infantil ou adulta e, quanto ao tempo de evolução, como aguda ou crônica. A falta de um teste diagnóstico sensível ou específico para PTI e o grande número de outras causas potenciais de trombocitopenia, faz da PTI diagnóstico de exclusão, caracterizado por trombocitopenia sem uma condição clinicamente estável. - Produção pelos linfócitos B de autoanticorpo IgG contra GP plaquetárias - Ação dos macrófagos contra as plaquetas - PLAQUETOPENIA ISOLADA - Sintomas de plaquetopenia - Crianças:- Maior incidência <5 anos (H=M). - Maioria limitada, após doença viral ou infecciosa - Adultos: - Maior incidência nos idosos (M>H meia idade, H>M em >75 anos). - 90% cronificam e não podem ser relacionados a evento desencadeante. - 30-40% são assintomáticos Causas A PTI primária é firmada na ausência de outras causas ou distúrbios que possam estar associados à trombocitopenia. A PTI secundária é caracterizada pela trombocitopenia imunomediada com uma causa subjacente, induzida por drogas ou associada a doença sistêmica, como lúpus eritematosos sistêmico, infecção por HIV, Vírus Epstein-Barr, Hepatite C, além de deficiência imunológica, como imunodeficiência comum variável ou síndrome linfoproliferativa autoimune e outras causas. DIAGNÓSTICO Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia O diagnóstico de PTI é de exclusão, sendo feito quando temos pacientes com contagem de plaquetas abaixo de 100.000/mm3 e outras causas potenciais de trombocitopenia descartadas. Não existe um teste padrão de referência que estabeleça o diagnóstico de PTI. QUADRO CLINICO: Instalação abrupta de sangramento cutâneo, com petequias e equimoses, podendo associar-se de sangramento mucoso, epistaxe, gengivorragia, menorragia, hematúria, sangramento em trato gastrointestinal e até em sistema nervoso central. Laboratório Intensa TROMBOCITOPENIA (em média menos que 5.000/µL) Leucocitose (neutrófila e atipia linfocitária- na associação viral) Tempo de sangramento alargado TRATAMENTO O objetivo do tratamento da PTI é fornecer uma contagem segura de plaquetas O tratamento está indicado em contagens de plaquetas abaixo de 30.000 /mm3, pois acima desse valor são raros os eventos graves Atenção maior para pacientes acima de 60 anos (Devido a sangramento do sistema nervoso central) O tratamento específico baseia-se na imunossupressão com os glicocorticoides (prednisona 1 mg/kg ou equivalente), sendo que a resposta com evidência significativa ocorre apenas após 2 semanas. - Esta dose deve ser mantida por pelo menos 6 semanas, sendo feito o desmame e acompanhamento ambulatorial do hemograma. Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia Nos sangramentos graves é necessária a elevação mais rápida do número de plaquetas. Nestes casos, a adição da infusão da imunoglobulina humana (IVIG) na dose de 1 g/kg/dia por 1 a 2 dias junto à corticoterapia deve ocorrer. A transfusão de plaquetas após a infusão da IVIG também pode ser indicada nos casos muito graves A esplenectomia deve ser considerada nos raros casos em que o sangramentos graves não respondem aos glicocorticóides (PTI refratária) e nos casos de PTI dependente do uso dos glicocorticóides. HEMOSTASIA SECUNDÁRIA Na hemostasia secundária temos a formação da fibrina, a partir de duas vias principais (via intrínseca, via extrínseca) e uma via comum. O efeito do tampão primário é fugaz, porém, o sangramento rapidamente retornaria se não fosse a ativação de plaquetas e dos fatores de coagulação. Esse tampão de plaquetas é friável e, a menos que seja posteriormente estabilizado pela fibrina, será levado embora pela pressão sanguínea local quando a vasoconstrição for revertida. A lesão vascular também ativa os fatores de coagulação que interagem sequencialmente para formar a trombina, responsável pela conversão do fibrinogênio plasmático, circulante e solúvel, em fibrina, com ligações cruzada e insolúvel. Esta forma o tampão secundário hemostático, que é relativamente resistente à dispersão pelo fluxo sanguíneo ou fibrinólise. A lesão endotelial expõe o fator tecidual, conhecido como fator III ou tromboplastina, uma glicoproteína pró-coagulante envolta por membrana Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia sintetizada pelas células endoteliais, quando exposto, age em conjunto com o fator VII, e é o principal gatilho in vivo da cascata de coagulação, e sua ativação, eventualmente, culmina na ativação da trombina, que tem vários papéis na regulação da coagulação. Se o processo de formação e degradação de fibrina não fosse controlada, haveria oclusão vascular. Por isso, a natureza produziu, então, um sistema fibrinolítico. O sistema é ativado, basicamente, pela formação de fibrina local, resultando na geração local de plasmina, uma enzima que digere os tampões de fibrina, de forma simultânea aos processos de reparo tecidual, mantendo, assim, a desobstrução vascular. A degradação da fibrina leva à formação de produtos de degradação da fibrina (PDF) circulantes. A cascata de coagulação consiste em um importante braço do sistema hemostático, que é baseada em uma série sucessiva de reações enzimáticas amplificadoras. Tradicionalmente, a coagulação sanguínea divide-se em vias extrínseca e intrínseca, convergindo na ativaçãodo fator X. NA VIA INTRÍNSECA, o fator XII é ativado pelo contato com alguma superfície carregada negativamente, por exemplo, colágeno ou endotoxina. Além do fator XII, estão envolvidos neste processo o fator XI, a pré-calicreína e o cininogênio de alto peso molecular. Tanto o fator XI quanto a pré-calicreína necessitam do cininogênio de alto peso molecular para efetuar a adsorção à superfície em que está ligado o fator XIIa. Da interação destes elementos é ativado o fator XI, que transforma o fator IX em IXa. O fator IXa e o fator VIIa associam-se à superfície de fosfolipídio através de uma “ponte” de cálcio estimulando a conversão de fator X para Xa. NA VIA EXTRÍNSECA, o fator VII plasmático, na presença do seu cofator, o fator tecidual ou tromboplastina, ativa diretamente o fator X. Nela, a ativação do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfície, contendo cargas elétricas negativas. Tal processo é denominado “ativação por contato” e requer, ainda, a presença de outros componentes do plasma: pré-calicreína (uma serinoprotease) e cininogênio. O fator XIIa ativa o fator XI, que, por sua vez, ativa o fator IXa. A VIA FINAL COMUM, quer sejam iniciados pela via extrínseca ou intrínseca, consiste na sequência da ativação do fator IXa, na presença de fator VIII, ativa o fator X da coagulação, desencadeando a conversão de protrombina em trombina e subsequente fibrinogênio em fibrina. Atualmente, aceita-se que mecanismos hemostáticos, fisiologicamente relevantes estejam associados com três complexos enzimáticos pró- coagulantes, os quais envolvem serinoproteases dependentes de vitamina K (fatores II,VII, IX e X) associadas a cofatores (V e VIII), todos localizados em uma superfície de membrana contendo fosfolipídeos. Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia Podemos avaliar a função dos dois braços da via usando dois testes-padrão. O tempo de protrombina (TP) faz a triagem da atividade das proteínas na via extrínseca (fatores VII, X, II, V e fibrinogênio). O TP é realizado por adição de fosfolipídeos e fator tecidual ao plasma citrato do paciente, o citrato de sódio serve para quelar o cálcio e impedir a coagulação espontânea, seguido pelo cálcio, e o tempo para a formação de coágulo de fibrina (geralmente 11-13 segundos) é registrado. Como o fator VII é um fator de coagulação dependente de vitamina K com meia-vida menor, aproximadamente sete horas, o TP é usado para guiar o tratamento dos pacientes com antagonistas de vitamina K. O tempo de tromboplastina parcial (TTP), serve para a triagem da atividade das proteínas na via intrínseca (fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio). É um exame realizado com a adição de um ativador com carga negativa do fatorXII e fosfolipídeos ao plasma citrato do paciente, seguido por cálcio, registrando-se o tempo necessário para a formação do coágulo (normalmente, 28-35 segundos). O TTP é sensível aos efeitos anticoagulantes e, portanto, é usado para monitorar sua eficácia. O sistema de coagulação é contido e inibido por anticoagulantes naturais específicos que incluem inibidor da via do fator tecidual, proteína C, proteína S e antitrombina III. Para impedir que a produção de trombina escape do controle, a fase de iniciação é controlada pelo fator tecidual que atua inibindo o complexo FT/FVIIa. A ativação da proteína C ocorre na superfície da célula endotelial pela trombina juntamente com um receptor da célula endotelial, trombomodulina. A proteína C ativada em combinação com a proteína S degradam os fatores Va e VIIIa que são necessários para sustentar a formação de trombina na coagulação. A heparina tem como sua principal ação formar um complexo com a antitrombina III aumentando anvelocidade de formação de complexo com a trombina, interrompendo o processo de coagulação. O complexo heparina-ATIII também aumenta a velocidade de neutralização dos fatores X, XII e IX, da plasmina e da calicreína. Ariane Marcela Oliveiras Ramos – Medicina UniRV 6º Semestre Revisão Atividade Integradora-M1 Hematologia HEMOFILIA Ligada ao X Acomete mais o sexo masculino Crianças aprendendo a andar Microlesões Hemartrose / Hematoma Alteração do TTPA A Hemofilia é uma alteração genética e hereditária rara no sangue, que pode levar à coagulação inadequada, ou seja, é uma doença que o paciente nasce com facilidade para sangrar por faltar algum tipo de fator de coagulação no sangue. Existem dois tipos: Hemofilia A (deficiência de fator VIII) Hemofilia B (deficiência de fator IX) O principal sintoma desta patologia é o sangramento, que ocorre com maior frequência em joelhos, cotovelos, tornozelos, em outras articulações e músculos. TRATAMENTO Paciente com Hemofilia A recebe a molécula de Fator VIII, e com Hemofilia B, a molécula do fator IX. Os medicamentos são fornecidos pelo Ministério da Saúde e distribuídos gratuitamente pelos hemocentros do país.