Acromegalia e Hiperprolactinemia

Prévia do material em texto

Problema 06
Objetivos:
1. Caracterizar acromegalia;
2. Localizar anatomicamente o adenoma (relação com a hemianopsia);
3. Caracterizar a clínica da hiperprolactinemia (+ causas);
4. Tratamento pan e hipopituitarismo;
ACROMEGALIA
· Produção excessiva do hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1);
· Pulsos GH frequência e amplitude superiores à de indivíduos saudáveis;
· GH – antes do fechamento das epífises gigantismo (crescimento linear excessivo). Após fusão epifisária acromegalia.
· Causa mais frequente – adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropina). 
· Doença sistêmica crônica
· Clinicamente – surgimento de feições grosseiras e crescimento de extremidades;
· Tratamento inadequado - morbimortalidade e expectativa de vida;
· Principais responsáveis pelo aumento da mortalidade – complicações cardiovasculares, respiratórias e neoplásicas.
a. Aspectos Fisiológicos do Eixo Somatotrófico
Organogênese adeno-hipofisária pré-somatotrofos, células mamossomatotróficas, somatotrofos. PROP-1 e POU1F1, atuam na citodiferenciação, proliferação celular e atividade hormonal; possível regulação pelos receptores estrogênicos. 
Regulação hormonal é controlada:
· Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) estimula secreção GH pela hipófise anterior. 
· Somatostatina (SST) inibe a secreção GH. Liga-se a cinco subtipos de receptores acoplados a proteína G inibitória (SSTR), dos quais SSTR2 e SSTR5 são os mais expressos na hipófise.
GHRH (hipotálamo) receptores de membrana acoplados proteína G (adeno-hipófise) ativa AMPc adenilato-ciclase Ca2+ LIC induz e mantém função trófica dos somatotrofos, estimula transcrição gene GH e secreção GH.
Grelina hormônio TGI, funciona como secretagogo do GH. Atua principalmente no hipotálamo e sinaliza via receptor tipo Ia (GHS-Ria), em associação com GHRH, induz a secreção GH.
Secreção GH
· Pulsos episódicos – 10 pulsos intermitentes de GH a cada 24 horas, mais frequentemente à noite, valores podem chegar 30 g/L.
· Intercalados com secreção basal <0,2 g/L durante a maior parte do dia
· Influenciado por idade, sexo, nutrientes específicos, neurotransmissores, exercício e estresse.
· Envelhecimento e obesidade secreção GH.
· Jejum prolongado e desnutrição frequência e amplitude dos pulsos GH.
b. Mecanismos de Ação GH e IGF-1
GH receptores transmembranários principalmente, músculos, fígado e cartilagens. 
GH + RECEPTOR clivagem do receptor: 
· Liberação porção extramembranária origina proteína de ligação do GH sérico (GHBP1) prolonga ½ vida e medeia transporte celular do hormônio. 
· Ativa JAK 2 fosforilação ligação proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT) translocação para o núcleo transcrição de proteínas-alvo do GH.
Sinalização intracelular do GH é suprimida por diversas proteínas, especialmente os supressores da sinalização de citocinas. 
Apresenta efeitos somáticos e metabólicos:
· Crescimento linear ocorre primordialmente de maneira indireta, mediada IGF-1
· Efeitos metabólicos – ação direta GH sobre carboidratos, lipídios e proteínas.
· GH em excesso, provoca resistência insulínica, levando ao aumento da produção hepática de glicose e a menor oxidação e captação de glicose pelos tecidos periféricos consequentemente, hiperinsulinismo secundário, tolerância diminuída a glicose e DM. 
IGF-1 
· GH estimula geração IGF-1, sintetizado predominantemente no fígado (80%) e nos tecidos extra-hepáticos (ossos, músculo, rim e hipófise). 
· Regulação do eixo Somatotrófico por retroalimentação sobre o hipotálamo e hipófise.
· secreção GH – suprime diretamente o somatotrofos e estimula liberação hipotalâmica de somatostatina.
· Fator de crescimento – estimula proliferação celular e inibe a apoptose.
· Atua de modo endócrino (tecidos a distância), mas pode ser sintetizado localmente em tecidos-alvo agindo de modo autócrino/parácrino.
· Circula no plasma ligado IGFBP-3, GH dependente.
· Níveis mais elevados durante a puberdade, adolescência tardia, gravidez e declinam ao longo da vida adulta.
· Níveis elevados na acromegalia.
· Produção suprimida – desnutrição, doença hepática, hipotireoidismo ou DM mal controlado. 
EPIDEMIOLOGIA
· Doença rara, subdiagnosticada devido evolução insidiosa da doença (diagnóstico 5-10 anos após aparecimento primeiros sinais e sintomas).
· Qualquer idade, mais comum 30-50 anos.
· Prevalência 2,8 a 13,7 casos/100000.
· Incidência 2 a 11 novos casos/ milhão.
ETIOLOGIA
Principal causa:
· Adenoma hipofisário secretor de GH. 
- Adenoma de células puras de GH
-Adenoma misto – células GH e prolactina (PRL)
80% dos adenomas são macroadenomas >10mm.
Raramente:
· Acromegalia resulta de hipersecreção de GHRH, hipotalâmica ou ectópica (2% dos casos).
· Excepcionalmente, tumores ectópicos secretores de GH são a causa de acromegalia;
· Acromegalia familiar 
1. Excesso de GH
a. Causas hipofisárias 
Somatotropinomas 
· Podem ocorrer de forma esporádica ou raramente com agregação familiar.
· Aparecimento na infância ou adolescência (antes fissão das placas epifisárias), gigantismo; na vida adulta (após fechamento), acromegalia.
Caracterizados de acordo com sua expressão hormonal, sendo responsáveis por variáveis apresentações clínicas:
60% são Somatotropinomas puros (somente GH).
Os primeiros surgem de modo insidioso, têm crescimento lento e se manifestam durante ou após a meia-idade;
Os últimos crescem rapidamente e aparecem em indivíduos mais jovens, com doença mais grave.
Tumores mistos de células de GH e PRL – secreção hormonal em células distintas, alguns casos, adenomas mamossomatotróficos expressão tanto GH quanto PRL em uma única célula.
Raros tumores – pluri-hormonais (<5%) expressam GH com qualquer combinação PRL, TSH, ACTH ou subunidade . Acometidos podem apresentar aspectos clínicos de acromegalia, associados a hiperprolactinemia, hipercortisolismo ou, raramente, hipertireoidismo.
 Somatotropinomas Silenciosos – não são acompanhados de manifestações clínicas, porém suas células se mostram positivas para GH na imuno-histoquímica. Níveis séricos de GH e/ou PRL apresentam-se normais ou modestamente elevados.
Carcinomas somatotróficos, extremamente raros, diagnóstico fundamentado na detecção de metástases a distância. 
Tumores com atividade mitótica, hipercelularidade e pleomorfismo nuclear sem metástase não devem ser classificados como malignos, mesmo que tenham crescimento rápido e sejam invasivos. 
b. Condições genéticas e moleculares
· Neoplasias endócrinas múltiplas (MEN) tipos 1 e 4 – podem cursas com adenomas hipofisários e tumores pancreáticos e paratireoidianos. MEN tipo 1 associada a mutações gene Menin no cromossomo 11q13 e MEN tipo 4 associada a mutações CDKN1B no cromossomo 12p13.1.
· Mutações ativadoras gene GNAS1 – surgimento Síndrome de McCune Albright acromegalia associada hiperostose (crescimento excessivo de um osso), macrocefalia e assimetria facial. 
· Mutações PRKAR1A – associadas Complexo de Carney pode cursar com mixomas atriais (tumores benignos), lentiginose (pólipos harmatomatosos principalmente intestinais, pigmentação melânica da pele e mucosas) e acromegalia. 
· Mutações gene AIP – causa mais comum de adenoma hipofisário familiar isolado (FIPA).
· Síndrome do Acrogigantismo ligado ao X (X-LAG) – cursa com tumores secretores de GH de comportamento agressivo na infância.
· Adenomas hipofisários (particularmente os secretores de GH) – podem surgir em associação com paraganglioma/ feocromacitoma (tumores compostos de células cromafins que sintetizam e liberam catecolaminas) em síndrome clínica heterogênea decorrente de mutações em diferentes genes. Também conhecida como Associação de 3P ou 3 PA. 
c. Causas Extra-hipofisárias
· Adenomas hipofisários ectópicos – podem excepcionalmente surgir de remanescentes hipofisários no seio esfenoidal, no osso temporal petroso, na cavidade nasofaringiana ou na região suprasselar. 
· Tumores periféricos secretores de GH
d. Iatrogenia
· Administração exógena GH em indivíduossem deficiência do hormônio, com intuito de melhor desempenho atlético ou tratamento antienvelhecimento aparecimento de características acromegálicas.
2. Excesso de GHRH
a. Causas hipotalâmicas
· Patologias hipotalâmicas – hamartomas, coristomas, gliomas e gangliocitomas Acromegalia por indução de hiperplasia somatotrófica ou, muito raramente formação de adenoma secretor de GH.
b. Causas extra-hipotalâmicas
· Secreção GHRH por tumores ectópicos – sobretudo carcinoide brônquicos e tumores neuroendócrinos pancreáticos. 
· Outras neoplasias – feocromocitoma, carcinoides do TGI, carcinoide tímico, tumor neuroendócrino hepático etc.
· 50% desses tumores, já se evidenciam metástases à ocasião do diagnóstico.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
· Acromegalia insidiosa, progressão gradual dos sinais e sintomas que podem resultar de compressão do tumor sobre as estruturas adjacentes (cefaleia, distúrbios visuais ou hipopituitarismo).
· Queixa principal - distúrbios menstruais, em mulheres e hipogonadismo, em homens.
· Exposição prolongada GH – aumento das mãos e dos pés (anéis e sapatos ficam apertados), alterações cutâneas, modificações fisionômicas e musculoesqueléticas (osteoartrite, síndrome do túnel do carpo, apneia do sono), podendo resultar em doença articular degenerativa em juntas sujeitas a sobrecarga de peso (joelhos, quadril e coluna).
· Alterações fisionômicas – alargamento do nariz, aumento dos lábios, crescimento da mandíbula com prognatismo (causando separação dos dentes e má oclusão dentária), macroglossia, aumento dos arcos zigomáticos e fronte proeminente.
· Podem ocorrer visceromegalia – língua, tireoide, coração, glândulas salivares, fígado, baço e rins, pode ocorrer hipertrofia prostática e hepatoesplenomegalia (rara).
· Acrocórdons (Skin tags) podem ser marcadores da existência de pólipos e neoplasias do cólon em acromegálicos.
Apoplexia hipofisária (evento vascular, isquemia ou hemorragia da hipófise), pode ser a manifestação inicial dos Somatotropinomas e outros adenomas hipofisários – cefaleia intensa e súbita, acompanhada ou não de perda de consciência, paralisia de pares cranianos ou perda da visão. Pode ocorrer espontaneamente ou estar relacionada com testes diagnósticos (p.ex. administração TRH, TOTG), procedimentos invasivos, TCE, uso de agonistas dopaminérgicos ou clomifeno, gravidez etc. Cura da acromegalia, com normalização do GH e IGF-1, pode acontecer em razão da completa destruição do tumor pela apoplexia. 
GIGANTISMO 
· Diagnóstico deve ser considerado em crianças que estejam mais de três desvios padrões acima da altura média para a idade ou mais de dois desvios padrões alem da altura ajustada em relação a dos pais. 
· 20% dos casos estão associados à Síndrome de McCune-Albright.
· Gigantismo na infância por hiperplasia somatotrófica, sugere hipersecreção precoce de GHRH.
COMPLICAÇÕES SISTÊMICAS 
Distúrbios cardiovasculares (60%), respiratórios (25%) e neoplasias (15%).
a. Cardiovasculares
· Arritmias, defeitos de condução e alterações da onda T e segmentos ST (50%)
· Arritmias ventriculares – podem ser a causa de morte súbita
· Valvulopatias, sobretudo mitral e aórtica.
· Miocardiopatia acromegálica – inicialmente, estado hiperdinâmico, seguida de hipertrofia do VE concêntrica e disfunção diastólica por déficit de relaxamento, culminando em estágios mais tardios, em disfunção sistólica (3%), nos casos não adequadamente tratados, IC franca (1%)
· Incidência aumentada de aneurismas saculares intracranianos.
b. Respiratórias
· Síndrome de apneia do sono (SAS) e IR são as manifestações mais graves
· SAS – fluxo de ar < 50% do normal. Causada pelo total ou parcial colapso faríngeo e obstrução temporária das vias respiratórias superiores (apneia obstrutiva do sono e/ou depressão central do impulso respiratório/ apneia central do sono) repetidos episódios de hipoxia e hipercapnia. Edema das vias respiratórias superiores e macroglossia são os fatores predisponentes principais.
· Polissonografia é o exame utilizado para confirmar o diagnóstico.
· Predomínio no sexo masculinos. 
· Favorece o aparecimento HAS, arritmias cardíacas, DAC, AVE e cardiomiopatia. 
c. Endócrinas
· Hiperprolactinemia (níveis normais <100ng/ml), com ou sem galactorreia, por cossecreção PRL pelo tumor ou compressão da haste hipofisária. 
· Galactorreia na ausência de hiperprolactinemia – estímulo direto do GH sobre os locais de ligação da PRL na mama. 
· Hipopituitarismo – por compressão do tumor sobre o tecido hipofisário normal adjacente ou sobre a haste. 
· Amenorreia ou disfunção erétil, 20% podem desenvolver insuficiência adrenal ou tireoidiana secundárias.
· Hipogonadismo – pode resultar em osteopenia e favorecer ocorrência de fraturas vertebrais. 
· Bócio, difuso ou nodular.
d. Metabólicas 
· GH – causa hiperglicemia por induzir resistência a insulina via redução da produção de GLUT1 e GLUT4 e estímulo da síntese de adipocinas. 
· Dislipidemia - HDL, hipertrigliceridemia e LDL.
· Hiperparatireoidismo primário concomitante (MEN1) ou vitamina D (decorrente da ativação da 1-hidroxilase renal pelo GH, resultando em aumento da absorção intestinal de Ca2+) hipercalcemia e hipercalciúria. 
e. Reumatológicas 
· Artropatia (70%) – mais acometidas são ombro, joelho e quadril. 
· Formação de osteófitos, principalmente nas vertebras.
· Crescimento ósseo excessivo e edema de partes moles pode levar ao aprisionamento de nervos (síndrome do túnel do carpo – dormência e dor na mão, mais especificamente 3 primeiros dedos e na metade do dedo anelar, por compressão do nervo mediano)
· Osteoartrite, principalmente na coluna e no quadril 
· Risco de fraturas vertebrais, independente da densidade mineral óssea
f. Neoplásicas 
· GH e IGF-1 promovem proliferação e diferenciação celular, síntese de proteínas e angiogênese, alem de inibirem apoptose, o que favorece o desenvolvimento de tumores. IGFBP-3, proteínas e receptores de IGF modulam as ações do IGF-1 para limitar o crescimento tumoral.
· Risco aumentado CA de cólon e tireoide, em menor intensidade mama e próstata.
· Colonoscopia deve ser realizada com o diagnóstico, e repetida a cada 5 anos nos pacientes com IGF-1 persistentemente elevado ou com pólipo detectado no exame anterior. Para aqueles com IGF-1 normal e sem pólipos, repetir a cada 10 anos.
PROGNÓSTICO
· 5-10 anos na expectativa de vida.
· DM ou doença cardíaca estão associados a um prognostico menos favorável 
· Controle hormonal risco de complicações cardiovasculares e DM, mas parece não reverter problemas osteoarticulares.
· Excessiva mortalidade pode ser revertida com obtenção de níveis séricos de GH pós-tratamento<2,5g/L e normalização IGF-1.
DIAGNÓSTICO 
Geralmente ocorre ao acaso. 
Rastreamento:
· Dosagem basal GH e IGF-1 confirmação com níveis elevados dos hormônios. Caso contrário, dosagem GH durante TOTG.
· Exames adicionais – RM da sela túrcica, radiografia mãos e pés.
· Suspeita de produção ectópica GHRH – dosagem GHRH e exames de imagem toracoabdominais.
*Suspeita de acromegalia extra-hipofisária. **Suspeita de MEN-1.
Dosagem GH basal
· Secreção é pulsátil, amostras ao acaso tem pouco valor diagnostico, acromegálicos podem apresentar concentrações basais de GH dentro dos valores de referência, e indivíduos saudáveis podem ter picos de concentração que representam variação circadiana, sem refletir condição patológica. 
Dosagem GH durante TOTG 
· Pacientes que o diagnóstico não puder ser descartado ou confirmado com dosagens basais de GH e IGF-1.
· Administração 75g de glicose e dosagens de GH e glicemia a cada 30 minutos por 2 horas.
· Se não houver supressão do GH, considerar valores <0,4g/L na presença de hiperglicemia.
· Falso-positivos – DM descompensado, doença renal ou hepática crônica, hipertireoidismo, anorexia nervosa, uso de opioides, desnutrição e adolescência.
· Não recomendado em pacientes com DM não devem ser submetidos ao exame, exceto aqueles com HbA1c <7%.
· Falso-negativos – idosos e/ou microadenoma. Nesses casos, níveis IGF-1 elevados na ausência de outrascondições que possam justificar o aumento, juntamente com sinais e sintomas de acromegalia e achado de adenoma hipofisário são suficiente para diagnóstico de acromegalia. 
Dosagem IGF-1 
· Concentração plasmática IGF-1 reflete secreção integrada do GH, sem flutuação circadiana ou secreção pulsátil.
· Falso-positivos – puberdade, gravidez, hipertireoidismo e uso de suplementos proteicos.
· Falso-negativos – desnutrição, anorexia nervosa, hipotireoidismo, DM descompensado, doença hepática crônica e renal, estrogenoterapia oral. 
Dosagem IGFBP-3 
· Síntese é estimulada pelo GH, em geral, elevados na acromegalia. 
· Não é recomendada. 
Dosagem GHRH
· Recomendada, casos de acromegalia com GH e/ou IGF-1 elevados, e RM sem tumor da região hipotalâmico-hipofisária ou sugira hiperplasia hipofisária. 
· GHRH – indicam secreção por tumor ectópico, localizado no abdome ou tórax. 
· Tumores hipotalâmicos NÃO aumentam GHRH, pois o hormônio não entra na circulação sistêmica. 
Exames de Imagem
· RM com contraste da hipófise – adenoma hipofisário secretor de GH.
- Realizada após diagnóstico bioquímico, para avaliar tamanho do tumor, magnitude da eventual extensão extrasselar e a relação do tumor com o quiasma óptico.
· Se, macroadenoma, exame dos campos visuais é necessário – avaliar compressão do nervo óptico.
· Imagem de sela vazia em acromegálicos – comum após apoplexia hipofisária.
· RM e TC tórax e abdome – tumores extra-hipofisários 
· Radiografia de crânio – sela túrcica aumentada, duplo assoalho selar, erosão das clinóides; alargamento dos seios da face e protrusão da mandíbula.
· Radiografia mãos – aumento partes moles, tufos em forma de pontas de seta nas falanges distais, alargamento da base das falanges com formação de osteófitos, aumento dos espaços intra-articulares e alterações císticas nos ossos do carpo. 
· Radiografia dos pés – aumento do índice calcâneo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
· Níveis elevados GH sérico – indivíduos com produção ou ação deficiente IGF-1 ou de suas proteínas carreadores (p.ex.: DM descompensado, cirrose, anorexia nervosa, uremia, doenças agudas, AIDS, desnutrição).
· Pseudoacromegalia
- Paquidermoperiotose/Síndrome de Touraine-Solente-Golé: modificações fisionômicas e acrais com níveis normais GH e IGF-1 e sem evidência de tumor hipofisário ou extra-hipofisário.
- Uso crônico de Minoxidil em doses excessivas.
· Doenças que cursam com estatura elevada:
Genéticas – alta estatura familiar, Sd. Klinefelter, Sd. Marfan, Sd. Proteus, Hemocistinúria.
Endocrinometabólicas – hiperplasia ou adenomas de células somatotróficas, hiperinsulinismo, diabetes lipoatrófico, hipertireoidismo, excesso pré-puberal de esteroides sexuais.
Não classificada – gigantismo cerebral. 
MACROADENOMA E ALTERAÇÕES DO CAMPO VISUAL
Hemianopsia bitemporal – compressão ou destruição das fibras decussantes no centro do quiasma óptico.
50% dos casos, alterações campimétricas tornam-se mais intensas ocorrendo atrofia do nervo óptico.
HIPERPROLACTINEMIA
· nível sérico de prolactina (PRL) acima do limite superior da normalidade. 
· Não é uma doença, é uma anormalidade laboratorial que pode resultar de causas farmacológicas e patológicas.
· Causa frequente de hipogonadismo hipogonadotrófico adquirido.
· Distúrbio hormonal mais frequente do eixo hipotalâmico-hipofisário. 
· Mulheres com idade entre 25-34 anos, incidência de 23,9/100.000 pessoas-ano.
· Presente 10 a 25% das mulheres com amenorreia secundaria (ausência de menstruação por pelo menos 3 ciclos em mulheres com ciclos previamente regulares ou por pelo menos 6 meses em pacientes com ciclos irregulares) ou oligomenorreia (intervalo entre dois ciclos >45 dias).
· 30% das pacientes com galactorreia ou infertilidade e em 75% daquelas com amenorreia e galactorreia.
· Rara na população (0,4%).
· Baixa associação com disfunção erétil.
Fisiologia da Prolactina
Produzida e secretada pelas células lactotróficas da hipófise anterior. Produzida também em locais extra-hipofisários, como ovários, glândulas mamárias e endométrio, próstata, linfócitos e células hematopoiéticos, pele, tecido adiposo, timo, sistema linfático, endotélio e cérebro.
Pré-prolactina clivada representa a principal forma circulante.
Função primordial – propiciar lactação após o parto; durante a gravidez (aumento progressivo, atingindo >450ng/ml), juntamente com os estrógenos participa do desenvolvimento mamário necessário para amamentação. Adrenais – estimula secreção de andrógenos, cortisol e aldosterona. Responsável pela ativação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal induzida pelo estresse.
Secreção de ritmo circadiano com níveis mais altos durante o sono e menores na vigília. 
Hipotálamo exerce influência inibitória por meio de fatores que alcançam a hipófise via sistema porta-hipotálamo-hipofisário.
Fatores inibitórios – dopamina (ligação receptores D2R nas células lactotróficas hipofisárias regulação negativa da expressão do gene PRL, secreção reduzida PRL e diminuição da proliferação dessas células), GABA e somatostatina; ação parácrina - TGF e endotelina-1.
Hormônios promovem liberação PRL – TRH, opioides endógenos, ocitocina, serotonina, vasopressina, VIP, neurotensina, galanina e salsolinol. 
Estrogênio estimula transcrição e secreção PRL.
Kisspeptina secreção PRL por meio da inibição dos neurônios dopaminérgicos tuberoinfundibulares. Em contrate, PRL inibe a expressão kisspeptina no núcleo arqueado e, consequentemente a secreção GNRH e gonadotrofinas (o que justifica o hipogonadismo associado a hiperprolactinemia).
Macroprolactina – complexos grandes, 1/2, diminuição da excreção renal. Geralmente assintomática, devido ao tamanho não consegue atravessar capilar para estimular receptor nas células-alvo.
· Dopamina (-) PRL. LH, FSH e TSH.
ETIOLOGIA
· Prolactinoma (31,4%), uso de medicamentos (20,2%) e macroprolactinemia (15,7%).
! ATENÇÃO 
· Uso abusivo de opioides, álcool e drogas ilícitas podem aumentar os níveis de PRL.
· Considerar possibilidade de concomitância de uma causa patológica na hiperprolactinemia moderada a grave >100ng/ml, com repercussões clínicas e/ou hiperprolactinemia prolongada.
· Quando retirada da medicação não for possível, realizar RMI para descartar massa selar.
1. Causas fisiológicas 
· Gravidez, amamentação, ovulação, estresse, estímulo mamilar, atividade física, sono e coito. 
Estresse de qualquer etiologia (exercício, dor ou doença aguda) pode PRL.
Exercício aumenta em magnitude proporcional a intensidade e a duração da atividade. Principalmente, exercícios anaeróbicos de alta intensidade. Pico após o exercício.
Estresse da punção venosa – pode levar a leves aumentos <60ng/ml; máximo 100nh/ml.
2. Causas farmacológicas
Diferentes mecanismos estão envolvidos, tais como:
· Atividade dopaminérgica no SNC
· Depleção de dopamina metildopa
· Bloqueio dos receptores (D2R) antipsicóticos e antieméticos
· transmissão serotoninérgica IRSS
· Estímulo direto da síntese de PRL estrógenos
a. Antipsicóticos
Clássicos – butifenonas e fenotiazinas.
Atípicos – amissulprida, risperidonas e paliperidona. (Exceção, pois geram prolactinemia significativa).
1° geração – hiperprolactinemia mais intensa (acima de 2 a 3 vezes o limite de normalidade).
2° geração/ atípicos – menor afinidade pelo D2R (receptor de dopamina) e estimulam menos o receptor 5HT2A (serotoninérgico), levando a elevação branda PRL.
Aripiprazol – agonista parcial D2R, pode reverter a hiperprolactinemia induzida por outros antipsicóticos.
Níveis de PRL tendem a cair para o normal 48 a 96 horas após a interrupção da administração do fármaco
b. Antidepressivos
· Hiperprolactinemia por estímulo das vias serotoninérgicas.
 PRL discreta e assintomática.
Rara com antidepressivos tricíclicos, EXCTO clomipramina.
Relatos de galactorreia euprolactinêmica.
c. Anti-hipertensivos 
· Supressão dopamina tuberoinfundibular verapamil (IECA).
· Inibição da síntese de dopamina metildopa (inibidor competitivo da enzima DOPA descarboxilase).
d. Estrógenos
· Estrógeno hiperplasia lactotróficas e hiperprolactinemia.3. Causas Patológicas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
*Acne/hirsutismo - testosterona livre por diminuição globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) resultante da deficiência estrogênica; produção adrenal DHEAS por inibição da atividade 3-hidroxiesteroide desidrogenase.
*PRLpulsos GNRHFSH/LH Hipogonadismo.
DIAGNÓSTICO
· Dosagem sérica PRL normal <30 e 20 ng/ml em mulheres e homens, respectivamente.
· Dosagens TSH, T4 livre e creatinina – descartar causas secundarias de hiperprolactinemia.
PAN e HIPOPITUITARISMO
Hipopituitarismo – deficiência isolada ou múltipla de hormônios da adeno-hipófise, resultante de distúrbios hipofisários ou hipotalâmicos adquiridos ou, mais raramente, hereditários.
Pan-hipopituitarismo – deficiência de 2 ou mais hormônios hipofisários. 
Reserva funcional da hipófise é grande, manifestações clínicas são evidentes apenas quando ocorre comprometimento de, pelo menos 75% do parênquima.
Deficiências na secreção dos hormônios hipofisários manifestam-se na seguinte ordem: 
· Gonadotrofinas (LH e FSH) GH TSH ACTH PRL.
TRATAMENTO
Hormônios hipofisários apresentam secreção pulsátil e ritmos secretórios, NÃO é possível a reposição fisiológica do hormônio hipofisário reposição dos hormônios dos órgãos-alvo. 
EXCETO – tratamento com GH.
Objetivo – alívio dos sintomas, melhora da qualidade de vida, normalização ou redução das morbidades e das taxas de mortalidade.