Endocrinologia

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Bases de Endocrinologia
Aula 1 – 
· Hormônios: são substâncias químicas produzidas por células específicas e secretadas na corrente sanguínea, capazes de agirem em diversos locais, podendo ter ação endócrina, parácrina ou autócrina ao se ligarem em células específicas de acordo com o receptor necessário. Os hormônios podem ser carreados por meio do sangue nas suas formas livres (menor parte) ou conjugados com proteínas (albumina, tireoglobulina, proteína ligadora dos hormônios sexuais, etc. sendo que a maioria é albumina, mas existem esses específicos).
· Sobre os receptores: podem ser basicamente de dois tipos: os de superfície celular (de insulina, GH) ou ainda receptores localizados no núcleo (como os hormônios tireoidianos, ex: T3 no coração atuando no núcleo das miofibrilas e aumentando a contração)
 
 (Esquema da apostila do Danilo)
· Órgãos endócrinos: pâncreas, gônadas, adrenais, hipotálamo, hipófise, tireoide e paratireoide
· Outros órgãos importantes na síntese de hormônios: tecido adiposo (importante ressaltar que ele tem funções diferentes de acordo com a localização, ex: tecido adiposo visceral), osso (osteoclastos e osteoblastos têm mecanismos de ação hormonal para o equilíbrio), trato digestivo (estomago e grande parte do intestino produzem vários hormônios que regulam tanto fome quanto saciedade – são as incretinas - são hormônios oriundos do intestino que são liberados em resposta a uma refeição que participam do controle glicêmico)
· Secreção hormonal:
· Hipófise e hipotálamo – lembrar que eles se comunicam; esse hipotálamo secreta vários hormônios para controlar a secreção da hipófise
· Mecanismo de feedback é o que regula a maioria desses hormônios > qualquer coisa que perturbe esse mecanismo trás manifestações clínicas
HIPOTÁLAMO E ADENOHIPÓFISE
· GHRH – hormônio liberador do hormônio do crescimento > atua na hipófise para liberação de GH > vai para a circulação > principalmente para o fígado > IGF-1 (fator de crescimento semelhante a insulina)
· CRH – hormônio liberador de corticotrofina > atua na hipófise > estimula a produção de ACTH > córtex adrenal na zona fasciculada > produção de corticoesteroides, principalmente cortisol 
· TRH – hormônio liberador de tireotrofina > atua na hipófise > estimula a produção de TSH > atua na tireoide > produção de T3 e T4 (maior quantidade de T4 que é convertido na periferia virando T3) > age em nosso corpo como um todo (coração, musculatura, osso, sistema nervoso central, trato digestivo)
· GNRH – hormônio liberador das gonadotrofinas > agem na hipófise > LH e FSH > atuam nas gônadas masculinas e femininas > no homem liberação de testosterona (principal andrógeno – responsável pelos caracteres sexuais secundários masculinos e pela produção de espermatozoides) e na mulher estradiol e progesterona (responsável pelos caracteres sexuais secundários e ovulação)
· Prolactina – não tem hormônio liberador sobre ela, apenas um tônus inibitório (em condições normais), já em condições fisiológicas (gravidez) ou patológicas (tumor comprimindo a haste hipofisária), a inibição diminui
NEURO-HIPÓFISE
· Ocitocina – estimula a contração uterina e auxilia na ejeção do leite
· ADH – hormônio antidiurético – diminui a diurese – agindo no túbulo contorcido distal reabsorvendo sódio e água > em condições normais o hipotálamo percebe um aumento da osmolaridade > libera mais ADH > menor excreção de sódio e água para manutenção da volemia; no diabetes insipidus há uma diminuição da produção (devido à problemas centrais) ou da ação (problema renal – então é o insipidus nefrogenico) do ADH 
· Na neuro-hipófise temos terminações de axônios e no hipotálamo os corpos desses neurônios de modo que lesão no hipotálamo = déficit de hormônios da neuro-hipófise
ADH E DIABETES INSIPIDUS
1- Sobre o ADH:
· Como visto, ele é secretado pela neuro-hipófise, tem ação no túbulo contorcido distal, aonde aumenta a permeabilidade à água na membrana luminal do epitélio dos ductos coletores, por meio de canais proteicos de água, denominados aquaporinas > quando há deficiência de vasopressina (ADH), consequentemente há menor absorção de água e aumento da diurese
· Controle de secreção do ADH = quando há aumento da osmolalidade (concentração de partículas dissolvidas em uma substancias) plasmática se eleva a secreção de ADH para aumentar a absorção de água d emaneira proporcional; ainda, a secreção de ADH aumenta nos casos de redução aguda da pressão arterial com estimulação dos barorreceptores
 
Importante observar aqui: os barorreceptores atuam sobre o ADH mas também sobre a angiotensina, gerando dois mecanismos diferentes para o aumento da volemia
2- Causas:
· Diabetes insipidus central – definido pela deficiência de secreção de vasopressina em decorrência de alterações nos núcleos-hipotalâmicos, haste-hipofisário ou neuro-hipófise - causas: genéticas ou qualquer lesão (cirúrgica, traumática, isquêmica, tumoral na região descrita acima), assim, entre as causas estão tumores hipotalâmicos, hipofisite (doença autoimune que leva a destruição neuronal), TCE grave e infecções
· Diabetes insipidus nefrogênico – caracterizado pela insensibilidade renal ao ADH, ou seja, há um problema renal impedindo a ação do ADH - causas: genéticas ou adquiridas (intoxicação por lítio – causa mais comum -, hipercalcemia - o aumento de cálcio não permite a ligação do ADH em seu receptor-) > geralmente essas duas causas são reversíveis 
· Uma outra causa (não foi citado pelo professor) é a polidipsia dipsogênica (aumento da sensação de sede geralmente de causa idiopática) ou psicogênica (geralmente em pacientes com distúrbios comportamentais) – refere-se ao aumento da ingestão de líquido, com consequente diminuição da osmolalidade plasmática e consequente supressão da liberação de ADH
3- Quadro clinico desse paciente: 
· Caracterizado por polidipsia (sede excessiva acompanhada de uma ingesta aumentada de líquidos) e poliúria hipo-osmolar (aumento da diurese e diminuição da sua densidade)
· Não há alteração do sódio se o paciente estiver bebendo água adequadamente – caso essa ingestão cesse é observado rapidamente uma hiperosmolalidade plasmática (não há absorção de água, há aumento da diurese, consequentemente paciente perde muito líquido, se não há ingestão desse líquido > ambiente hiperosmótico) > isso pode gerar sintomas como irritabilidade e confusão mental
· Nictúria é presente na maioria dos casos de DI central e nefrogênico
4- Diagnóstico:
· Deve-se confirmar a poliúria do paciente – para isso descartar outras causas como hiperglicemia, alterações da função renal e hipercalcemia
· Submeter o paciente a uma restrição hídrica aonde peso, volume urinário, densidade, sódio e osmolaridade sérica devem ser avaliados de hora em hora em um período de 24 horas (o normal: volume urinário diminuído, densidade urinário aumentada, peso corpóreo tende a estabilidade e cada vez perder menos e o sódio sérico vai ter um discreto aumento em níveis fisiológicos), já no paciente com diabetes insipidus ao se usar um teste de retenção hídrica, observaremos que o volume urinário tende a aumentar e ficar constante, densidade urinária diminui pois quem concentra a urina é o ADH, peso corporal diminui, e o sódio sérico começa a subir – hipernatremia > a partir disso, há alguns parâmetros para interromper esse teste, como por exemplo perder mais de 10% do seu peso corporal, densidade ficar duas vezes menor > confirmar o diabetes > a partir da anamnese já dá para saber qual tipo, mas outra opção é fornecer ADH sintético (desmopressina ?) > paciente vai melhorar o quadro (diminui a diurese, aumenta a densidade urinária, sódio tende a entrar na normalidade e o peso corporal estabiliza) se for central, se for nefrogênico nada se altera 
PROLACTINA
1- Sobre a prolactina:
· Produzida pela hipófise anterior (adeno-hipófise) 
· A prolactina não sofre efeito dos hormônios estimuladores do hipotálamo, como ocorre com os outros hormônios secretados pela hipófise,na maior parte do tempo ela fica sob efeito de um tônus inibitório – pelos fatores inibitórios da PRL (PIF), sendo que o principal é a dopamina
· Outros possíveis PIF = GABA, somatostatina, calcitonina e endotelina-1
· Quando a prolactina é liberada há o efeito dos fatores hipotalâmicos estimulatórios da PRL (PRF) – dentre eles: hormônio liberador de tireotrofina (TRH), ocitocina, serotonina, encefalinas e endorfina
· A prolactina pode estar na forma monomérica (maioria dos casos), dimérica e na forma de macroprolactina (um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG)
2- Hiperprolactinemia
· Não existe síndromes de falta de prolactina, apenas de excesso – a hiperprolactinemia
· A hiperprolactinemia é a alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário
· É uma anormalidade laboratorial que pode ter causas fisiológicas, farmacológicas e patológicas
· Principal etiologia = adenomas hipofisários secretores de PRL, os prolactinomas 
· No homem a função da prolactina não é muito definida, e sua falta não causa repercussão
· O excesso de prolactina pode ser dividido em causas fisiológicas e não fisiológicas:
· Fisiológicas: gestação e amamentação (estímulo da sucção da mama aumenta a secreção de prolactina) principalmente, mas também: estresse, exercício, coito, manipulação da mama e sono, ocorre liberação de um ou mais fatores liberadores da PRL, com consequente elevação dos níveis séricos da PRL
· Não fisiológicas: também se subdivide em causas tumorais e não tumorais
· Causas não tumorais temos = medicação, relação sexual, cicatriz de tórax, herpes zoster, convulsão, doenças sistêmicas (como hipotireoidismo)
· Medicação - quem faz o tônus inibitório principalmente é a dopamina, logo situações clinicas que modificam essa dopamina vão causar alterações na dopamina, vários medicamentos fazem isso como antidepressivos, triciclos, plasil, omeprazol, cimetidina, alguns anti-hipertensivos, anticoncepcionais
· Os antipsicóticos convencionais e os antidepressivos são os medicamentos que mais frequentemente provocam hiperprolactinemia
· Frente a um paciente com hiperprolactinemia – questionar os medicamentos que o paciente está usando, ou uma terapêutica recente usada, como por exemplo tratamento para gastrite
· Doenças sistêmicas – hipotireoidismo - (TRH > hipófise > TSH > T3 e T4 > circulação > feedback age na hipófise e hipotálamo; paciente sem T3 e T4, tem TSH e TRH alto, o TRH é um dos hormônios que acabam com o tônus inibitório
· Causas tumorais = principalmente prolactinomas, abordados no próximo tópico:
3- Causas tumorais de hiperprolactinemia
· Prolactinoma, pseudoprolactinoma e tumores mistos
· O principal tumor é o prolactinoma – dividido em microprolactinoma (menores que 1 cm) e macroprolactinoma (maior que 1 cm)
· Ainda, há outros tumores da região hipotálamo-hipofisária que podem cursar com hiperprolactinemia, seja por produção aumentada de prolactina ou por comprometimento da haste hipofisária (pseudoprolactinoma)
· Pseudoprolactinoma
· Tumor comprimindo a haste hipofisária > diminui o tônus inibitório > assim a prolactina aumenta, mesmo que o tumor não seja produtor de prolactina (é o caso desse pseudo) > sua ação é mecânica 
· Tumores mistos 
· Mais agressivos que os prolactinomas e menos agressivos que os tumores produtores de GH
· Na embriologia: há uma célula progenitora que da origem a uma célula produtora de GH e uma célula produtora de prolactina – é a célula soma.... > eventualmente pode haver tumores mistos, aonde a mutação ocorreu nessa célula
4- Quadro clínico da hiperprolactinemia
· Dividido nos sinais e sintomas decorrentes do próprio tumor e os sinais e sintomas decorrentes do excesso de prolactina > ainda se divide isso nas mulheres e homens
· Excesso de prolactina em mulheres:
· Irregularidade menstrual – amenorreia > decorrente do fato de que o excesso de prolactina inibe GNRH (hormônio liberador de gonadotrofinas > não há estimulo para produção de LH e FSH)
· Infertilidade – pelo caso acima
· Puberdade tardia 
· Sintomas de hipoestrogenismo – pouco estradiol – similar ao que ocorre na menopausa: osteopenia, osteoporose, dispareunia (dor genital que ocorre durante a relação sexual)
· Galactorreia – quanto mais grave o hipogonadismo (níveis de estrógeno mais baixos e de longa evolução), menor a incidência de galactorreia 
· Excesso de prolactina nos homens:
· Infertilidade
· Ginecomastia – não é tão comum
· Lh baixo (a hiperprolactinemia inibe a secreção do GNRH) – testosterona baixa – diminuição de massa muscular, diminuição de massa óssea, hipogonadismo, cansaço, diminuição da libido, hipogonadismo 
· Galactorreia, mas em situações excepcionais – muito raro – quando presente é quase patognomonico 
 
· Sintomas decorrentes do tumor hipofisário:
· Muito decorrentes de expansão tumoral infrasselar, assim, mais observada em pacientes com macroprolactinomas
· Alteração do campo visual – hemianopsia bilateral – há lesão no quiasma óptico
· Hipertensão intracraniana por compressão do III ventrículo
· Cefaleia
· Déficit de outros hormônios – pan-hipopituitarismo- decorrente de compressão da haste por tumor ou como resultado de apoplexia hipofisária (emergência endocrinológica que pode ocorrer por isquemia ou hemorragia da hipófise)
5- Diagnóstico de hiperprolactinemia:
· Envolve primeiramente a solicitação da dosagem sérica de prolactina
· Dosagem de prolactina
· Cuidados: questionar sobre medicações, indicar o paciente a não ter relação sexual na noite anterior e colher principalmente nas primeiras fases do ciclo menstrual; além disso, se atentar ao fato de que o próprio stress da punção venosa pode causar elevações da prolactina
· Além disso, importante se atentar a duas situações, para evitar falsos positivos ou negativos, entre eles: macroprolactina e efeito-gancho
· Exige uma situação chamada de macroprolactina – causa de falso positivo – a prolactina é dosada, mostra-se elevada, mas não há manifestações clinicas da hiperprolactinemia – o exame veio falso por problemas metodológicos; isso pq existe uma parte da população que tem essa macroprolactina = prolactina + IgG > não tem ação biológica, mas interfere na reação do ensaio > necessário no pedido do exame pesquisar a macroprolactina 
· Efeito- gancho = falso-negativo > há quadro clinico exuberante mas a prolactina é baixa – cabe ao médico fazer a diferenciação; na dosagem de prolactina é necessário que dois anticorpos se liguem a prolactina para que ela seja contada > se há um tumor grande, há muito prolactina, de modo que essa ligação fica prejudicada, consequentemente a contagem de prolactina também fica > para resolver isso: diluir a amostra, se com a diluição houve aumento da prolactina temos a confirmação de hiperprolactinemia 
· Após confirmar a hiperprolactinemia deve-se investigar sua etiologia, usando história clínica, exame físico, achados laboratoriais e exames de imagem 
· Investigar o uso de substancias que possam elevar a prolactina – pesquisar inclusive sobre o uso de drogas ilícitas
· Pesquisar gravidez
· Considerar hipotireoidismo
· No exame físico se atentar a lesões e cicatrizes torácicas, ou qualquer coisa que estimule a região 
· Geralmente os níveis de prolactina tem uma boa relação com o tipo de tumor que está causando esse aumento – tem boa relação, mas não é regra!
· Geralmente maior que 200 = macroprolactinoma
· Entre 100 e 200 = microprolactinoma
· Abaixo de 100 = pensa-se menos em tumor e mais em outras situações como hipotireoidismo 
· No diagnóstico também é necessário pedir um exame de imagem
· Realizar a ressonância magnética da sela túrcica 
· A RM possibilita visualizar praticamente todos os macroprolactinomas e pseudoprolactinomas
· Em alguns casos, o hipertireoidismo causa hiperplasia hipofisária > pode ser confundido > de modo que é recomendado que a RM da região selar deve ser realizada somente após a exclusão de hiperprolactinemia de causa fisiológica, farmacológica ou decorrente de doenças sistêmicas, como hipotireoidismo primário, cirrose ou insuficiênciarenal
· Achados = hipófise aumentada (2 a 3x seu tamanho); quando comprime o quiasma há o quadro de distúrbio; desvio de quiasma 
· Outro exame que auxilia no diagnóstico é a campimetria visual – ajuda a acompanhar se o tumor está regredindo ou não – auxilia a guiar o tratamento
6- Sobre o tratamento:
· 3 possibilidades:
· Infrequente = conduta expectante – apenas observar o tumor (pacientes idosas, menopausa, microadenoma) > isso pq nem todo microadenoma cresce e se torna macro, mas todo macro veio de um micro 
· Principal = tratamento clínico – remédio que reduz a prolactina e o crescimento tumoral; agonistas dopaminérgicos = bromocriptina e cabergolina (dose pequena e vai monitorando o paciente)
· Tratamento com os agonistas dopaminérgicos é a primeira linha tanto para os microprolactinomas quanto para os macro
· Cabergolina é o mais indicado
· Muito raro e não recomendado por efeitos adversos importantes – radioterapia; entre os efeitos:
· Hipopituitarismo induzido por radiação
· AVC
· Lesão do nervo óptico
· A cirurgia pode ser considerada em alguns casos (prioritariamente quando há resistência ou intolerância aos medicamentos e quando há complicações em consequência do tumor)
· Aumento do tamanho do tumor, a despeito do tratamento medicamentoso adequado
· Apoplexia hipofisária Intolerância aos agonistas dopaminérgicos (DA)
· Resistência aos DA
· Compressão persistente do quiasma óptico
· Fístula liquórica (rinoliquorreia) durante a administração dos DA
· Contraindicações aos DA
· Aqui também entra a importância de um diagnóstico correto – pseudoprolactinomas, um diagnóstico diferencial importante, muitas vezes exigem tratamento cirúrgico 
Aula 2- Excesso de GH
SÍNTESE HORMONAL
· Hipotalamo > GHRH > hipofise > GH > fígado > IGF1
· A secreção de GH é estimulada pelo GHRH, e inibida pelas somatostatina
· No fígado temos um receptor de GH, que após o GH Se ligar, temos a produção de IGF1. IGF1 é responsável por promover o crescimento, se liga na epífise óssea.
· GH é secretado principalmente à noite, pouco secretado durante o dia
· Temos uma célula comum que irá se diferenciar em:
· Célula produtora de prolactina e célula produtora de GH
· Eventualmente temos tumores mistos. São mais agressivos que os tumores só de prolactina e menos agressivos que os de GH 
ACROMEGALIA/GIGANTISMO
· Acromegalia: tumor produtor de GH que ocorre após a puberdade.
· Gigantismo: mesma doença que ocorre antes da puberdade.
· As manifestações clínicas são iguais, muda a estatura. Após a puberdade, já ocorreu o fechamento das epífises, por isso não há crescimento. 
· Essas doenças são definidas como situações clínicas em que tenho excesso de GH e IGF1.
· Acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do hormônio do crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). 
ETIOLOGIA DA ACROMEGALIA
· Tumores: a maioria dos tumores são adenomas hipofisários produtores de GH, ou tumores mistos (produtores de GH e prolactina).
· 80% desses tumores são macroadenomas (demora e dificuldade do diagnóstico). Demora de 8 a 10 anos para concluir o diagnóstico
· Podemos ter, ainda, os tumores chamados de MEN: neoplasia endócrina múltipla. Tipo 1: tumores na pituitária, paratireoide e pâncreas.
· OBS: pacientes com excesso de GF1 tem maior predisposição a neoplasia, em especial de colón. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
· Acromegalia é um distúrbio insidioso, com progressão gradual dos sinais e sintomas, os quais podem resultar da:
· Compressão do tumor sobre as estruturas adjacentes (cefaleia, distúrbios visuais ou hipopituitarismo)
· Secreção excessiva de GH (aumento das mãos e dos pés, alterações cutâneas, modificações fisionômicas e manifestações musculoesqueléticas)
· Complicações (cardiovasculares, respiratórias, endócrinas, metabólicas, esqueléticas e neoplásicas) resultantes do excesso de IGF1
· Alterações:
· Traços grosseiros
· Macroglossia (relacionada com apneia do sono)
· Má oclusão dentária
· Diastema (aumento do espaço entre os dentes devido o crescimento da mandíbula)
· Prognatismo (protrusão da mandíbula)
· Crescimento de extremidades - mãos (dedos em salsicha) e pés
· Visceromegalias (língua, lábios, nariz, orelha, glândula salivar, rim, fígado, baço, coração e tireoide)
· Alteraçõe sendócrinas:
· IGF1 é um produto da insulina. O excesso de IGF1 vai causar resistência à insulina, gerando hiperglicemia e até diabetes.
· GH é um hormônio controlarregulador.
· Galactorreia / amenorreia / infertilidade à aumento da prolactina. Posso ter um tumor misto secretor de GH e de prolactina, ou posso ter um tumor grande que comprime a haste e diminui o tônus inibitório sobre a prolactina.
· Hipotireoidismo e hipocortisolismo à posso ter tumor grande que destrói toda a hipófise interferindo na síntese de todos os hormônios.
· Hipercalcemia à posso ter tumores na paratireoide causando aumento de PHT (síndrome men) 
· Alterações na tireoide
· Nódulos em 54% dos pacientes com acromegalia.
· Excesso de IGF1 causa aumento da tireoide (bócio). Pode ser difuso ou multinodular (mais comum)
· Bócio em aprox. 20%
· Manifestações compressivas:
· Compressão do quiasma - hemianopsia bitemporal
· Alterações neurológicas
· Síndrome do túnel do carpo (excesso de GH causa edema por aumento de tec conjuntivo que comprime o nervo craniano)
· Cefaleia (pode ser por compressão, mas tem outros fatores relacionados)
· Parestesia
· Dor facial (ocorre edema por excesso de tec conjuntivo)
· Paralisia de nervos cranianos
· Doença cardiovascular
· Cardiomiopatia (cardiomegalia – aumento do coração. Isso gera insuficiência valvar. Quando o coração cresce, não cresce apenas miócitos, cresce tecido conjuntivo fibrótico, que não permite a condução do impulso nervoso, gerando arritmias) à evoluindo para IC
· HVE (é a alteração mais frequente)
· Arritmia ventricular pode causar morte súbita
· Hipertensão arterial (o excesso de IGF1 tem afeito na musculatura periférica de vasoconstrição e causa HAS; excesso de sódio; hiperatividade do sistema simpático)
· Aterosclerose (causada por resistência à insulina; DM e HAS)
· Doença pulmonar
· Apneia do sono (observada em 70% dos casos. Predispõe as alterações cardiovasculares. Macroglossia. A língua impede a entrada correta do ar)
· Hipertrofia da mucosa da laringe (o fluxo de ar diminui e contribui para apneia do sono)
· Cifoescoliose (o GH é um hormônio anabólico do osso, mas cronicamente em níveis altos prejudica o osso. A qualidade óssea é ruim e contribui para faturas)
· Depressão respiratória central (pacientes ficam hipoxêmico)
· Alterações dermatológicas
· Pele oleosa
· Nas mulheres, ocorre irsutismo (aumento de pelos)
· Aumento da acne
· Acantose nigricans (sinal de resistência à insulina. O excesso de insulina causa seu deposito como se fosse uma placa)
· Skin tags (pode ser indicativo da presença sincrônica de pólipos colônicos que possuem tendência a malignidade – lembrando que acromegalia aumenta as chances de neoplasia principalmente de cólon)
· Espessamento cutâneo
· Hiperidrose
· Pele do crânio fica com marcas semelhantes aos sulcos 
· Doença osteoarticular
· Hipermobilidade articular evolui para hipomobilidade articular
· Edema e dor articular
· Osteoartrite
· Artralgia (70% dos casos)
· Artropatia
· Complicação neoplásica:
· Aumento do risco de câncer colorretal à intima relação entre os skin tags e a presença de pólipos adenomatosos no colón.
· Aumento da mortalidade. 
DIAGNÓSTICO
· O diagnóstico da acromegalia envolve a avaliação de aspectos clínicos, laboratoriais e radiológicos.
· O rastreamento é realizado com as dosagens basais do GH e IGF-1. A suspeita clínica da doença é confirmada pela demonstração de níveis séricos elevados desses hormônios. Exames adicionais incluem tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) da hipófise.
· ·Dosagem de IGF1. Os que possuem esse valor positivo, eu investigo acromegalia
· !! Não devemos usar o GH basal para diagnostico, porque sua secreção é pulsátil, ou seja, varia muito. 
·Teste oral de tolerancia a glicose:
· É o padrão ouro no diagnóstico de acromegalia.
· Nos pacientes com IGF1 em excesso, vamos fazer teste de supressão de GH com glicose.
· O normal é que, após administração de glicose, ocorra uma redução dos níveis de GH.
· Nos casos positivos de acromegalia, mesmo com a administração de glicose, não ocorre queda significativa do GH à indicando a acromegalia
· Falso positivo:
· Gestação e puberdade (estágios finais)
· Falso negativo:
· Insuficiência hepática e renal
· Hipotireoidismo
· Desnutrição
· Infecção severa
· DM não controlado
· O IGF1 deve ser pesquisado em pacientes com estes fatores de risco, mesmo que não apresente manifestações clinicas:
· Apneia do sono
· DM
· Artrite importante
· Síndrome do túnel do carpo
· Hiperidrose
· HAS
TRATAMENTO
· Cirurgia:
· É a primeira linha de tratamento.
· Cirurgia transesfenoidal / transfrontal
· Indicações de cirurgia: adenomas circunscritos (mistos ou macro); perda significativa da visão; hipertensão intracraniana; apoplexia tumoral.
· Contraindicações: recusa do paciente, cardiomiopatia grave, doença respiratória, ausência de neurocirurgião experiente
· Complicações: lesão do nervo oculomotor, deterioração visual, lesão de carótida, meningite, fistula liquorica
· Medicamentos:
· Análogos da somatostatina: Primeira linha - são indicados como primeira opção em pacientes que não apresentam chance de cura cirúrgica ou apresentem invasão de estruturas importantes (ex: invasão de seio cavernoso) -> somastotatina diminui GH, diminui IGF-1 e assim diminui o tumor (são importantes para melhorar o prognostico cirúrgico já que diminui o tumor antes da cirurgia – farmacoterapia neoadjuvante a cirurgia)
· Agonistas dopaminérgicos: São utilizados em pacientes com prolactina e GH elevados (tumores mistos).
· Antagonistas do receptor de GH: droga que impede que o GH se ligue nos receptores hepáticos para produção de IGF-1 -> diminuindo IGF-1 diminui o tumor -> podem ser usados em combinação com os análogos de somastotatina
· Associação de tratamentos: os antagonistas apenas impedem a ativação do GH, não diminuem os seus níveis e nem os de IGF1. Por isso, podemos associar um antagonista do GH e um análogo da somatostatina. 
· Radioterapia:
· Usada muito pouco
· Evolui para pan-hipopituitarismo
Aula 3- Hipotireoidismo
GENERALIDADES
· Hipotálamo à TRH à hipófise à TSH à T3 e T4 livrE
· A tireóide é controlada pela atividade do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano.
· O TSH, produzido pelas células tireotróficas da hipófise anterior, liga-se a receptores específicos nas células tireoidianas e estimula todas as etapas da síntese do T4 e do T3, bem como sua liberação pela glândula.
· A síntese e a secreção do TSH, por sua vez, são inibidas pelos hormônios tireoidianos (feedback negativo) e estimuladas pelo hormônio liberador da tireotrofina (TRH), produzido no hipotálamo.
 SÍNTESE DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
· A célula folicular da tireoide é uma célula voltada para o coroide
· Temos iodeto e o receptor de TSH
· Na primeira reação, ele favorece a entrada de iodeto para dentro da célula. Temos uma enzima importante que é a tireoperoxidase, que realiza 3 reações importantes:
· Agrupa 2 iodetos formando o iodo (oxidação)
· Une o iodo em uma molécula de tireoglobulina formando o MIT – monoiodotirosina (iodinação). Pode juntar dois iodos, formando a DIT (diiodotirosina)
· Une um MIT com um DIT, formando T3 – triiodotironina
· Posso também juntar 2 DIT – formando T4 (acoplamento)
· A síntese desses hormônios envolve as seguintes etapas:
· transporte ativo de iodeto (I–) para o interior da célula tireoidiana;
· oxidação do I- e ligação a resíduos tirosil da tireoglobulina (Tg), formando a monoiodotirosina (MIT) e a di-iodotirosina (DIT);
· acoplamento de duas moléculas de DIT para formar o T4, e MIT + DIT para gerar o T3;
· proteólise da Tg (tireoglobulina), com liberação dos hormônios livres na circulação.
· A oxidação do iodo e a reação de acoplamento são catalisadas pela peroxidase tireoidiana (TPO)
· A partir disso, T3 e T4 retornam para dentro da célula, porém eles estão ligados na tireoglobulina. Ocorre uma quebra e o T3 e T4 são secretados na forma livre
· Na periferia:
· Secretei T3 e T4, que podem estar ligados a albumina (total) ou livres
· A tireóide normal produz todo o T4 circulante e cerca de 20% do T3 circulante. Os 80% restantes do T3 circulante provêm da desiodinação periférica do T4, por meio da ação das deiodinases tipo 1 (D1) e tipo 2 (D2).
· A maior parte da atividade biológica dos HT provém dos efeitos celulares do T3, que tem maior afinidade pelo receptor do hormônio tireoidiano e é cerca de 4 a 10 vezes mais potente do que o T4
· Existe uma enzima (deiodinase tipo 2 – DIO) que converte T4 em T3, que vai agir no organismo e também na hipófise para controlar o feedback.
 HIPOTIREOIDISMO
· Síndrome clínica caracterizada pela deficiência de hormônios tireoidianos
· Causas - se dividem em causas primárias e secundárias
· Primária (90%): alteração na glândula
· Central ou secundária: alteração de hipotálamo e hipófise – deficiência de TSH (raro)
CAUSAS DE HIPOTIREOIDISMO CENTRAL/SECUNDÁRIO
· Tumor hipofisários;
· Síndrome de Sheehan;
· Apoplexia hipofisária
· Autoimune;
· Trauma cirúrgico;
· Radioterapia
EXAMES - HIPOTIREOIDISMO CENTRAL
· Valores de exames laboratoriais: sempre dosamos T4 porque é um hormônio mais estável.
· Neste caso, teremos T4 livre baixo, TSH baixo ou normal (existem substâncias no sangue que podem interferir no resultado do TSH)
CAUSAS DE HIPOTIREOIDISMO PRIMÁRIO
· Autoimune – tireoidite de Hashimoto (mais prevalente)
· Cirurgia (tireoidectomia)
· Uso do rádio iodo
· Medicamentos (lítio, antiarrítmico amiodarona)
DOENÇA AUTO-IMUNE
· Tireoidite autoimune ou tireoidite de Hashimoto
· É causada por predisposição genética (HLC, genes do TSH, genes da tireoglobulina, sexo feminino) e interação com o ambiente (idade, stress, gestação, iodo)
· Dosagem de anticorpos:
· Anti TPO (melhor marcador) (TPO = enzima que realiza oxidação e do iodo e acoplamento do MIT e DIT)
· Anti Tireoglobulina (tireoglobulina = proteína que transporta os hormônios tireoidianos)
· Esses anticorpos vão destruir a tireoperoxidase e a tireoglobulina. Esse processo pode ser agudo ou crônico
· A tireoidite de Hashimoto pode cursar com hipertireoidismo (de baixa intensidade) que evolui posteriormente com hipotireoidismo
· Isso ocorre porque há destruição de forma rápida das células tireoidianas, com destruição dos coroides, liberação dos hormônios estocados e quadro de hipertireoidismo. É diferente dos outros quadros de hipertireoidismo em que há aumento na produção
· É denominado de Hashitireotoxicose
· A cintilografia de tireoide pode diferenciar um hipertireoidismo normal e a Hashitireoxicose por analisar a atividade da glândula
 QUADRO CLÍNICO
· Diminuição do metabolismo
· Existem quadros variáveis
· Teoricamente, quanto mais descompensado está o paciente, maior a manifestação de sintomas. Porém, existem particularidades individuais.
 Manifestações gerais:
· Cansaço
· Sonolência
· Astenia
· Sensibilidade ao frio
· Ganho de peso
 Pele e fâneros:
· Pele seca e descamativa
· Pele alaranjada – pele cérea (acúmulo de caroteno)
· Madarose – queda dos pelos da sobrancelha no terço distal
· Edema facial – mixedema
· Queda de cabelo
· Unhas fracas
· Mucosas hipocrômicas (anemia por diminuição da estimulação da produção na medula óssea)
 Sistema cardiovascular:
· Bradicardia
· Anemia
· Hipofonese de bulhas
· Cardiomegalia
· Derrame pericárdico
· Risco de IAM é menor que no hipertireoidismo pois a demanda é menor 
· Dislipidemia – aumento do LDL (diminui os receptores no fígado para conversão do LDL)
Neurológico:
· Raciocínio lento
· Cefaleia
· Tontura
· Apneia do sono
· Coma mixedematoso
· Depressão
· Hiporreflexia profunda
 Sistema digestivo:
· Constipação
· Anorexia
Sistema pulmonar:
· Respiração lenta e superficial
· Hipóxia
· Hipercapnia
· Derrame pleural
Sistema musculoesquelético:
· Fadiga
· Mialgia
· CâimbraSistema urinário:
· Diminuição da diurese
 Sistema reprodutor:
· TSH aumenta prolactina à infertilidade, galactorreia 
· Galactorreia (produção de leite por estímulo da prolactina), amenorreia (por redução dos hormôniossexuais), infertilidade, diminuição da libido, e ginecomastia (por aumento de secreção de prolactina por influência do TRH)
DIAGNÓSTICO
· Laboratorial: dosagem de T4 livre (baixo) e TSH (alto)
· Para determinar a etiologia do hipotireoidismo: dosagem de anticorpos
· Hipotireoidismo clínico ou manifesto: quando ocorre queda no T4 e aumento no TSH.
· Hipotireoidismo subclínico: T4 normal e TSH alto. Ocorre quando há uma queda no T4 de acordo com o valor habitual do indivíduo (podendo estar normal ainda dentro dos valores de referência, mas já abaixou para o parâmetro do indivíduo). Essa queda já gera alteração do TSH, que é detectada no exame
· Ultrassom pode ajudar a ver a estrutura e morfologia da glândula, que pode estar heterogênea.
TRATAMENTO
· Fornecimento exógena do hormônio tireoideano
· Levotiroxina – é o T4 (Puran). Dose única diária em jejum pela manhã ou fim da noite
· Hipotireoidismo manifesto tratamos sempre
· O subclínico nem sempre tratamos (em idoso é normal o TSH ser um pouco mais alto, nem sempre tratamos). Depende da sintomatologia também
Aula 4 - Hipertireoidismo
ETIOLOGIAS
· A autoimunidade pode desencadear anticorpos que estimulam o receptor de TSH > chama-se TRAB > tem maior afinidade que o próprio TSH, assim ele funciona como se fosse um TSH, estimulando o receptor – isso caracteriza a principal causa de hipertireoidismo, a Doença de Graves (80% dos casos)
· As causas de hipertireoidismo também são divididas em primárias e secundárias/centrais:
· Primária – 
· Doença de Graves, explicitada acima; 
· Hashiotireotoxicose (aumento da liberação do hormônio tireoidiano, é um hipertireoidismo transitório); 
· Bócio nodular tóxico (uninodular ou multinodular, o uni é mais comum em jovens e o multi em idosos – o tóxico se refere a hiperprodução); 
· uso de amiodarona (droga antiarrítmica com muita concentração de iodo – pode levar tanto ao hipo quanto ao hipertireoidismo); 
· outras causas mais raras são: excesso de HCG (molécula é muito parecida como TSH) e tireotoxicose factícia
· Secundária/central – tumor hipofisário secretor de TSH (muito raro)
DOENÇA DE GRAVES – FISIOPATOLOGIA
· Predisposição + exposição a antígenos – inicia a produção do anticorpo 
· A autoimunidade atinge principalmente o receptor do TSH. Com isso, o linfócito B produz anticorpos contra o receptor de TSH, esse anticorpo é o TRAB. Com isso, o TRAB se liga ao receptor de TSH e ativa esse receptor
· Célula APC sinaliza para o T Helper que sinaliza para o linfócito B, que ativa o TRAB > esse atua no receptor
· As células do sistema imune presentes na tireoide aumentam a expressão de algumas interleucinas e alguns TNF’s, > causa inflamação da tireoide > quanto mais inflamação, mais anticorpo > perpetua-se um ciclo
· Ao ativar o receptor de TSH, ocorre estímulo a síntese de T3 e T4, feedback negativo na produção de TSH, mas não de TRAB, que continua sendo produzido > tudo isso resulta em aumento da tireóide, aumento da vascularização da tireóide e aumento dos hormônios tireoidianos.
GENES DA DOENÇA + FATORES AMBIENTAIS
· Herança poligênica - predisposição familiar > é menos importante que os fatores ambientais
· Fatores ambientais = infecções (principalmente da hepatite C), casos pós-covid, exposição ao iodo (se configura como o fator mais importante), tabagismo (gera mais doença autoimune), baixos níveis de selênio (tem maior relação com doença auto-imune tireoidiana) e estresse 
QUADRO CLÍNICO
· Agitação, insônia, irritabilidade, dificuldade na concentração 
· Taquicardia
· Hipersensibilidade ao calor
· Perda de peso
· Taquipneia 
· Taquicardia
· Pele úmida 
· Queda de cabelo
· Hiperreflexia 
· Diarreia 
· A doença de Graves, por sua vez, leva a manifestações extra tireoidianas, uma vez que há receptores de TSH em outros locais que não só na tireoide:
· Existem receptores em fibroblastos na órbita > TRAB se liga no fibroblasto > passa a produzir glicosaminoglicanos > atraem água > a órbita edemaciada empurra o olho para frente = proptose; além disso, essa substância faz quimiotaxia > inflamação 
· Gera-se a orbitopatia de Graves:
· 40% dos pacientes apresentam - consiste no aumento dos músculos extraoculares
· Pode ser leve
· 15 a 20% tem moderado – com estrabismo, dor, diplopia
· Cerca de 3% têm a severa que pode ocasionar na perda de visão
· Nos casos mais graves, com o edema o nervo óptico pode ser rompido levando a amaurose
· O edema gera exoftalmia
· Ainda, existem fibroblastos nos membros inferiores > também com ligação > edema > gera mixedema pré-tibial – cerca de 3% dos pacientes – é um edema duro
· Acropatia de Graves – acontece em 0,5% dos pacientes > o periósteo (principalmente nas células da falange) tem receptor de TSH > inicia-se um edema nas mãos e eventualmente luxação > acometimento de mãos e pés - gera unhas de Plummer ou onicólise
· Assim, orbitopatia + mixedema pré-tibial + acropatia = específicos de hipertireoidismo por Doença de Graves
CLASSIFICAÇÃO – CAS 
· Enquanto a atividade inflamatória da doença – paciente apresenta hiperemia, edema, etc
· Enquanto a fibrose
· Paciente com CAS maior que determinada pontuação está na fase ativa (inflamatória da doença) e abaixo de determinada pontuação na fase fibrótica (inativa) da doença
· Avalia:
1. Dor retrobulbar espontânea 
2. Dor com movimentos oculares 
3. Hiperemia palpebral 
4. Edema palpebral 
5. Hiperemia conjuntival 
6. Inflamação carúncula e/ou prega 
7. Quemosis
CLASSIFICAÇÃO EM RELAÇÃO A SEVERIDADE DA DOENÇA – NOSPECS
· Tem diplopia, amaurose, etc. 
· Para avaliar as alterações oculares da doença de Graves utilizou-se a classificação "NOSPECS", que permitiu distribuir os pacientes portadores de OG em três categorias: leve ("Nospecs" 2a, 30-a, 40-a), moderada/grave ("NOSPECS" 2b, 3bc, 4bc) e grave ("NOSPECS" 5bc, 6a-c) 
 
DIAGNÓSTICO 
· Em qualquer causa de hipertireoidismo:
· TSH vai estar suprimido (feedback negativo)
· T4 livre vai estar alto
· Na doença de Graves
· Dosar TRAB – TRAB positivo
· Há uma porcentagem de pacientes em que o TRAB não vai dar positivo > pode-se usar como auxílio diagnóstico a cintilografia (vai se concentrar onde está produzido o hormônio tireoidiano)
· A cintilografia do paciente com Graves vai ter uma captação difusa, uma glândula quente, por estar hiperfuncionante e hipercaptante 
· A cintilografia em outras causas, como em um bócio nodular tóxico, apenas o local (no caso o bócio) vai estar hiperfuncionante, o restante do parênquima não (é hipocaptante) 
· Cintilografia na Hashiotireotoxicose = a cintilografia vai ser hipocaptante, pois não há produção hormonal, apenas sua liberação decorrente da destruição tireoidiana 
· Ultrassom - temos um bócio difuso. Paciente apresenta uma tireoide aumentada devido ao processo inflamatório. Posso ter até um frêmito na tireoide
TRATAMENTO GRAVES 
· Primeiramente trata-se a sintomatologia – uso principalmente de beta-bloqueador 
· Para tratar efetivamente a Doença de Graves há 3 possibilidades terapêuticas:
· Drogas antitireoidianas – Metimazol (usado na maioria das situações), Propiltiouracil (essa situação é usada somente no primeiro trimestre da gestação e na crise tireotóxica)
· Essas drogas diminuem a síntese dos hormônios tireoidianos, agindo na TPO
· Como bloqueia-se essa síntese os níveis hormonais vão voltando ao normal – com isso há melhora também do sistema autoimune, cai o número de interleucinas, diminui células T Supressoras e outros compostos que causam diminuição do TRAB > consequentemente melhora as manifestações clínicas tireoidianas e extratireoidianas
· Pode ter os efeitos colaterais de dor abdominal, alergia, prurido
· Ainda, pode haver efeitos mais graves como agranulocitose e hepatite medicamentosa 
· Assim, solicitar hemograma e TGO/TGP 
· Os consensos antigos falavam em tratamentode 12 a 24 meses > tirou e não melhorou > optar pelos outros tratamentos; 
· Atualmente, opta-se:
1) Tratar de 12 a 24 meses
2) Solicitar novo TRAB 
3) Se o TRAB deu positivo há possibilidade de a doença continuar, se o TRAB deu negativo, há grande chance de o paciente ficar em eutireoidismo, assim, retira- se o medicamento
4) Além disso, opta-se pelo uso de doses mais baixas que controlam a função tireoidiana
· A droga tem como vantagens = pode levar a remissão da Doença de Graves e melhora as manifestações clínicas
· Cirurgia – tireoidectomia
· Consequências: do próprio ato cirúrgico (risco de infecção, complicação vascular e risco de hipoparatireoidismo) e o desenvolvimento de hipotireoidismo
· É a forma menos usada para tratar a Doença de Graves – só é interessante se há nódulo tireoidiano com predisposição para evoluir de modo maligno ou bócios que causam compressão
· Assim, é indicado = bócio muito volumoso, existência de nódulo com suspeita de malignidade após PAAF e como opção do paciente
· Radioiodo
· Iodo 131 é marcado e ingerido > 98% do iodo vai para a tireoide e emite radiação > mata a célula tireoidiana > tratamento definitivo onde o paciente deixa de ser hiper e se torna hipo
· O efeito colateral principal é que o radioiodo causa aumento de TRAB, visto que a morte da célula tireoidiana expõe mais antígeno na circulação (diferente das drogas e da cirurgia) > como não há mais tireoide para ele se ligar, ele se liga a receptores extratireoidianos, como na órbita > piora a orbitopatia ou ela passa a aparecer 
· Como o TRAB continua alto, a mulher que já dosou, na gestação pode passar esse TRAB para o feto (o TRAB atravessa a barreira placentária - é um anticorpo IgG) e causar hipertireoidismo fetal 
· Deve-se ponderar os riscos e benefícios de cada um, no brasil, usa-se principalmente as drogas antitireoidianas
CRISE TIREOTÓXICA
· Geralmente ocorre no Graves
· Decorrente de hipertireoidismo + fator desencadeante
· Paciente chega no PS com muito hormônio tireoidiano e várias sintomatologias que são classificadas de acordo com um escore (que vai até 40) > exige um diagnóstico e tratamento rápido, o propiltiouracil (ele inibe a transformação de T3 e T4) nesse caso é indicado, associado com beta-bloqueador > se não houver melhora > cirurgia 
HIPERTIREOIDISMO POR BÓCIO NODULAR ´TÓXICO
· Uninodular é mais comum em jovens e multinodular em idosos
· Nódulo acarreta mutação ativadora no receptor de TSH – há um estado de produção constante, TSH nem precisa se ligar mais 
· Nódulo produz mais T3 e T4 > suprime TSH (T4 livre alto e TSH baixo)
· Hipertireoidismo subclínico: TSH baixo, mas T3 e T4 ainda se mantêm normais. Pode ser a fase inicial do quadro
· Quadro clínico - Geralmente, a produção excessiva dos hormônios tireoidianos pelos nódulos tóxicos é inferior à da Doença de Graves, apresentando por isso, um quadro menos evidente. Pacientes não apresentam orbitopatia e dermopatias infiltrativas que são típicas da doença de graves
· Como essa situação é tratada = radioiodo ou cirurgia – deve ser uma resolução total assim, não se usa as drogas antitireoidianas
· O rádio iodo destrói o nódulo > apenas o nódulo > assim, o parênquima tireoidiano fica normal > paciente pode ficar com a função tireoidiana normal 
· A cirurgia consiste em lobectomia ou istmectomia
Tanto Hashimoto como Graves são doenças autoimunes > a diferença é que em uma temos anticorpos destruidores e no outro anticorpos estimuladores > em algumas vezes pode-se iniciar com a Doença de Graves e evoluir para Hashimoto (o contrário também é válido mas é mais raro)
Aula 5 - Nódulos da Tireoide
· Mais frequente em mulheres que homens e em mulheres com mais de 80 anos a prevalência é de cerca de 80% > mas a maioria é benigno
· Comum em mais velhos e mulheres e raro em crianças e adultos jovens
· Ter nódulo é algo comum, principalmente em locais com pouco iodo (muito bócio e nódulo) - mais antigamente, hoje em dia somos mais iodo suficientes (pela iodação do sal) 
BÓCIO
· Pode ser difuso, uninodular, multinodular
· Podemos ainda ter o bócio mergulhante para dentro do mediastino - pode ser verificado pela manobra de Pemberton - esse paciente deve fazer tireoidectomia
INVESTIGAÇÃO FRENTE A UM NÓDULO
· Anamnese = idade, sexo, história familiar de cancer, história de exposição a radiação, carencia ou maior exposição ao iodo (situações em que temos deficiencia de iodos temos mais CA folicular e aumento temos o papilifero), história de infecções cronicas favorecendo o desenvolvimento de cancer - assim, pacientes com tireoidite de hashimoto tem maior predisposição, sindromes genéticas (como polipose familiar)
· É bastante importante descartar câncer de tireóide, sendo o carcinoma diferenciado do epitélio papilífero e folicular responsável por mais de 90% dos casos - incidência anual quase triplicou pela ultrassonografia (detectamos o bócio e um nódulo) mas mortalidade permanece inalterada
· CA medular de tireoide - derivados das células C - tem penetrância familiar importante, principalmente relacionada ao NEM tipo II (associado ao CA medular, feocromocitoma)
· CA folicular e papilifero tem maior relação com o iodo
· Na história =
· Crescimento rápido - se atentar
· Linfonodomegalia
· Rouquidão - por compressão do nervo laringeo recorrente
· Disfagia - bócio comprimindo o esofago
· Traqueismo
· Dispneia = bócio comprimindo a traqueia
· Exame físico =
· Inspeção = presença ou não, tamanho, desvio da traqueia, simetria, coloração
· Palpação = tamanho, número de nódulos, consistência, aderência, palpação de linfonodomegalia, temperatura, sopro tireoidiano (principalmente em estado de hipertireoidismo como na Doença de Graves), investigação do Sinal de Pemberton
· Exames complementares:
· Exames de sangue para ver o perfil tireoidiano - função tireoidiana 
· TSH (verificar se o paciente está em eutireoidismo ou hipotireoidismo, lembrando que no hipotireoidismo o TSH é alto)
· T4L
· Calcitonina basal - não é pedido para todo paciente - aumentado muitas vezes é indicativo para cirurgia pois pode significar cancer medular
· Ultrassom
· Confirma os achados do exame físico - presença do nódulo, tamanho desse nódulo
· Mostra algumas características como o volume tireoidiano que permite acompanhar o tamanho desse nódulo e as suas características associadas a benignidade ou malignidade
· Características benignas - nódulos com margens regulares (nódulo sem margens definidas e infiltrativos são grandes indicativos de malignidade), doppler pode mostrar o fluxo sanguíneo (se mais periférico, mais chance de benignidade), nódulo cístico (com conteúdo líquido- fica preto)
· Características de malignidades - microcalcificações (nódulo tem alto turn-over, celulas crescendo e morrendo em uma taxa rápida), fluxo central ao Doppler
· Sobre os nódulos:
> Nódulos císticos - praticamente zero a possibilidade de câncer
> Nódulos espongiformes - vários cistos juntos - fala a favor de benignidade
> Nódulos císticos com uma porção sólida - pode-se pedir punção - mas também tem risco baixo de ser cancer
> Cistos grandes - muitas vezes aspira-se o conteúdo do cisto pra ver se ele diminui; ainda, pode-se fazer injeção com etanol ou cirurgia > não pensando em câncer mas pela possibilidade de eventos compressivos, também tem risco baixo para cancer
> Nódulo hipercóico - vê-se a ecogenicidade comparando com a tireoide (nódulo mais branco que a tireóide) - punça-se para avaliar - risco baixo
> Nódulo hipoecogênico - ele é mais escuro que a tireoide - risco intermediário 
· Nódulos com alto risco:
> Nódulo mais alto do que largo - maior malignidade
> Nódulo hipoecogênico sem margem definida - hipoecogênico tem maior celularidade
> Nódulo que invade tecido além da tireoide
> Nódulo com linfonodomegalia no mesmo lado
BASICAMENTE
· Exame clínico
· Alta suspeita e baixa suspeita - ver
· Após identificação de nódulo: função tireoidiana (TSH) e ultrassom
AVALIAÇÃO DO NÓDULO
· Punção de tireoide - coloca-se uma agulha no nódulo guiada por ultrassom 
· Em quem realizar?· pacientes com eutireoidismo e hipotireoidismo
· nódulos maiores que 1,5cm
· nódulos menores que 1 quando houver características malignas ou com antecedentes familiares e pessoais
CINTILOGRAFIA
· Feito em pacientes que não estão em eutireoidismo ou hipotireoidismo > estão em hipertireoidismo > necessário responder uma pergunta = é o nódulo que causa o hipertireoidismo - isso vai ser respondido pela cintilografia
· No nódulo tóxico há uma mutação no receptor de TSH que fica hiperativado - situação benigna no sentido de risco para neoplasia - nódulo quente > não precisa puncionar > usar radioiodo para destruir o nódulo ou fazer cirurgia 
· Nódulo frio - glândula quente e nódulo frio - punciona-se o nódulo 
Assim, pacientes em eutireoidismo e hipotireoidismo puncionar de acordo com os centímetros; em hiper fazer cintilografia
PACIENTES COM MÚLTIPLOS NÓDULOS
· Puncionar o maior sempre
· Puncionar os menores com características malignas 
ESQUEMA:
· Paciente com nódulo > avaliar se está em hipotireoidismo ou eutireoidismo ou se está em hipertireoidismo
· Se está em hipotireoidismo ou eutireoidismo > avaliar o tamanho > se for maior que 1 puncionar, menor que 1 avaliar se tem características de malignidade e/ou histórico familiar > se tiver, puncionar
· Se está em hipertireoidismo > cintilografia > nódulos quentes fazer cirurgia ou radio-iodo, maioria é benigno; nódulos frios puncionar; se múltiplos nódulos puncionar o maior e os que tiverem característica de malignidade
ACR TI- RADS
· Forma de pontuar as características do nódulo (pegar esquema e imagem)
· Vai de I até V
· Ti RADS 2 - não puncionar
· Ver restante 
Depois da punção: BETESDA???
· Classificação citologia da PAAF
· Exame citológico - podem ter 4 resultados:
1) Insuficiente - alguma coisa atrapalhou a punção - é inconcluso
2) Benigno
3) Maligno
4) Indeterminado 
· Classe I - insuficiente
· Classe II - benigno
· Classe III, IV e V - participam do indeterminado - não dá para falar só pela punção se é benigno ou maligno
· III - 10 a 15% de chance de malignidade, tem maior chance de ser benigno, aqui podemos usar testes moleculares por meio de genes 
· IV cerca de 40% - podemos usar testes moleculares ou fazer lobectomia + istmectomia
· V cerca de 60% - suspeita de maligno, mas na punção não conseguimos diferenciar (apenas quando a invasão da cápsula e vaso pelo anatomopatológico, lembrar que a PAAF é um exame citológico, não histológico) aqui também vai para tireoidectomia
· Classe VI - maligno - tem que retirar
O QUE FAZER COM O RESULTADO
· Insuficiente - repetir a punção
· Nódulo classe II - acompanhar - geralmente repetir US de 6 a 18 meses - geralmente pedir em um ano e observar se o nódulo está estável > se o nódulo mudou as características investigar de novo
· Nódulo classe III e nódulo classe IV - análise genética desses nódulos (são testes moleculares que tem um valor alto preditivo negativo - consegue afirmar com bastante certeza o que é benigno > não precisa tirar) > isso seria ideal, mas é caro > então a opção é repetir a punção em 3 meses - o IV é cirúrgico também 
· Nódulo classe V - cirurgia é bastante indicada; análise genética;
· Nódulo classe VI - realizar cirurgia 
CÂNCER DE TIREOIDE
· A maioria tem bons prognósticos
· Papilífero e folicular - são os diferenciados da tireoide, geralmente respondem muito bem 
· CA medular de tireoide - pequena parte - associada a NEM II
· Maligno - 1% anaplásico; associado a metástases, invade esôfago, traqueia e etc., paciente com baixa expectativa de vida 
Aula 6- Tireoidites
· Tireoidites - Hashimoto e Graves são situações crônicas, nessa aula vão ser tratados de situações mais transitórias
TIREOIDITE PÓS-PARTO
· Lembrar que na Tireoidite de Hashimoto poderia haver destruição rápida das células - Hashiotireotoxicose - hipertireoidismo transitório 
· A gestação pode ser gatilho para desenvolvimento de doença auto-imune (principalmente em pacientes com predisposição genética) > aqui então seria a mesma fisiopatologia da tireoidite de Hashimoto mas desencadeada pela gestação 
· Assim, na tireoidite pós-parto há predisposição > parto > doença auto-imune aguda > fase inicial de hipertireoidismo > seguida de uma fase de hipotireoidismo > na maioria das mulheres volta para o eutireoidismo (glândula se recupera) em torno de 6 meses
· Em outras mulheres, principalmente naquelas que têm anticorpos positivos, pode haver a fase de hiper e pela destruição não se recuperar e ter um hipotireoidismo pro resto da vida
· Mais relacionado a etnia branca, caucasianos e pacientes tabagistas
TIREOIDITE PÓS-PARTO- TRATAMENTO
· Usa-se medicamentos contra os sintomas na fase de hipertireoidismo
· Na fase de hipotireoidismo - L-tiroxina
TIREOIDITE PÓS-PARTO - DIAGNÓSTICO
· TSH suprimido na fase inicial, T4 livre aumentado e anticorpos positivos
· Exame de imagem - US ajuda pouco e cintilografia não pode ser feito com a paciente amamentando; a cintilografia vai mostrar hipocaptante (está só liberando)
TIREOIDITE SUB-AGUDA
· Principal causa de dor na tireoide - a cápsula da tireoide distende pela inflamação
· A história típica - paciente com quadro gripal > melhora > 7 a 10 dias apresenta dor na região do pescoço (que pode irradiar para a mandíbula)
· Geralmente por enterovírus, adenovírus
· Acomete mais mulheres que homens
· Pode haver eritema e edema na região do pescoço (raro)
· Pode ter destruição do parênquima e por isso causar um hipertireoidismo (usar beta-bloqueador para tratar a sintomatologia)
· Uso de antiinflamatório (AINE) e corticóide - para melhora da dor
· Na grande maioria dos pacientes volta a função tireoidiana ao normal
TIREOIDITE SUBAGUDA - DIAGNÓSTICO
· Provas de PCR, VHS e VCR muitos altos
· Geralmente hemograma normal e discreta leucocitose
· Alterações brandas nos níveis dos hormônios tireoidianos
TIREOIDITE SUPURATIVA
· Geralmente esses pacientes têm anomalias genéticas 
· Situação de pus na tireoide por infecção bacteriana ou fúngica ou ainda, por parasitas 
· Paciente com leucocitose, desvio à esquerda
· Internar, antibiótico na veia, drenagem do abscesso e cultura do líquido
· Paciente tem odinofagia, febre, disfagia, pode evoluir para sepse, eritema, dor no pescoço
· VHS elevado; leucograma bem alterado com leucocitose e desvio a esquerda 
TIREOIDITE DE RIEDEL
· Situação em que há fibrose progressiva da tireoide > o tecido tireoidiano fibrosa e pode invadir outras estruturas (como esofago e traqueia)
· Tireoide pétrea na palpação
· Causa desconhecida
· Bócio endurecido, fixo, indolor, mas pode ser acompanhado de sintomas compressivos
· Pode ser acompanhado de hipoparatireoidismo em decorrencia de fibrose na paratireoide
· Tratamento cirúrgico mas há chance de recidiva
· No estágio precoce usa-se glicocorticoide e metotrexato
TIREOIDITE MEDICAMENTOSA
· Amiodarona ou lítio
· É mais comum o hipotireoidismo 
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
· Principal forma de retardo mental prevenível
· Precisamos do hormônio tireoidiano para metabolismo e desenvolvimento do SNC de modo que a falta desse hormônio no início da vida leva a sequelas para o resto da vida
· Quanto mais cedo o tratamento, melhor o desenvolvimento SNC em termos cognitivos
· Agravo maior: retardo mental; cretinismo (retardo irreversível)
· No Brasil, fazemos triagem pelo teste do pezinho (hipotireoidismo congênito. Fenilcetonuria, etc)
· Epidemiologia:
· 1:4000 nascidos
· Menos frequente em negro e asiático
· Mais comum em mulheres
· Maioria dos casos não temos bócio (que poderia ser identificado no US)
· Causas:
· Temos situações em que não temos formação ou formação parcial da tireóide
· Temos mutações em que não formamos o hormônio tireoidiano. Paciente tem TSH elevado e o T4 não forma
· Quadro clínico brando:
· A tireoide só está pronta no fim da gestação e até o nascimento a mãe supre as necessidades
· Temos que pensar em causas centrais em que temos alteração de linha mediana (fenda palatina, lábio leporino)
· Neném letárgico
· Dificuldade no ganho de peso
· Icterícia prolongada
· Fontanela maisaberta
· Hérnia umbilical
· Choro fraco
· Hipotônico
· Pós datismo – nasceu depois de 42 semanas
· Nascer com mixedema
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO - TESTE DO PEZINHO
· Triagem neonatal: teste do pezinho. Só dosamos TSH – que se estiver alto detectamos esse caso.
· Esperamos um pouco do nascimento para não ter falso positivo – entre 48 e 72 horas
· TSH alto > 50 – trata imediatamente
· TSH entre 20 e 50 – acompanhamos e se persistir elevado tratamos
· Tratamento: levotiroxina
· Dose: 10 – 15mg / kg (dose muito maior porque metabolismo maior e porque não dá para ser em jejum)
Aula 7- Adrenal
· Hipófise 
· Hipotálamo - produz CRH que atua na hipófise > libera ACTH > atua na fasciculada
· Adrenal
· Dividido em córtex e medula (gânglio simpático) - origem embriológicas distintas
· Zona glomerulosa - libera aldosterona
· Zona fasciculada - libera glicocorticoide > principalmente cortisol
· Zona reticular - andrógenos 
· Cortisol:
· Controle da glicose - hormônio hiperglicemiante - gliconeogênese e glicogenólise 
· Hormônio do estresse - responsável pelas reações de fuga e luta
· Importante na imunossupressão
· Controla o metabolismo 
· Função na pressão arterial - menos que os mineralocorticóides
· Em excesso pode causar osteoporose 
· Atua também na reticular > andrógenos 
· Na puberdade os andrógenos funcionam - são importantes para as mulheres 
· 40 a 50% vem da adrenal e o restante do ovário; no homem a maioria vem dos testículos
· Aldosterona:
· Mineralocorticóides
· Reabsorção de sódio e água e excreção de potássio
· Controlado pelo SRAA
· Não é controlado pelo ACTH
· Medula adrenal
· Produz catecolaminas
· Norepinefrina e dopamina 
HIPERFUNÇÃO ADRENAL - SÍNDROME DE CUSHING 
· A síndrome de Cushing (SC) é a condição resultante da exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticóides. Pode ser fruto da administração terapêutica prolongada de glicocorticóides (SC exógena ou iatrogênica) ou, bem menos frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena)
· Qualquer situação com excesso de cortisol - síndrome de Cushing, enquanto a doença de Cushing se refere a um tumor hipofisário secretor de ACTH
· Maior causa de síndrome de Cushing - administração exógena de cortisol
· Assim, toda vez que há a possibilidade de Cushing - realizar uma boa anamnese para excluir que o paciente esteja tomando corticoide (via oral, transdérmico, injeção, colírio, bombinhas) - Cushing iatrogênico 
ETIOLOGIA
· A etiologia da Síndrome de Cushing pode ser dividida em ACTH dependente e ACTH independente; 
· A causa mais comum é a Doença de Cushing - ACTH dependente
· A síndrome de Cushing ACTH-dependente ocorre quando o hipercortisolismo se origina da secreção excessiva de ACTH. Em cerca de 80 a 90% dos pacientes, o fator etiológico é um adenoma hipofisário secretor de ACTH (também chamado corticotropinoma ou adenoma corticotrófico), caracterizando a DC
QUADRO CLÍNICO - CUSHING
· Obesidade abdominal -acúmulo de gordura na região abdominal
· Estrias violáceas - são maiores que 1 cm e são vinhos/vermelhos 
· Hipertensão - cortisol tem uma ação mineralocorticóide (mesmo que seja menos)
· Facie em lua cheia
· Giba dorsal - aumento da gordura retrocervical
· Diabetes
· Hirsutismo - aumento de pelos, acne - pode ter ação androgênica em excesso
· Amenorreia, irregularidade menstrual e perda da libido - pode ser por um tumor grande na hipófise afetando outras partes (destruindo células produtoras de FSH e LH); o próprio excesso de cortisol também leva a um catabolismo que pode levar ao hipogonadismo
· Hipogonadismo no homem - mesmo caso do item anterior
· Corticoide aumenta a ação do osteoclasto - pode gerar osteopenia e osteoporose - já foram citados casos de necrose asséptica da cabeça do fêmur
· Fraqueza central = miopatia central - membro superior e quadríceps - dificuldade em se levantar da cadeira, vaso sanitário 
· Dislipidemia
· Edema de membros superiores
· Aumento de infecções 
· Mais de 70% dos pacientes com SC manifestam sintomas psiquiátricos, que variam de ansiedade ou instabilidade emocional a depressão ou franca psicose
· Hipercoagulabilidade e risco aumentado de complicações tromboembólicas - o cortisol faz o fator VIII e FVW aumentarem
· Em crianças, as manifestações são, em geral, similares às dos adultos, mas a obesidade tende a ser generalizada. Além disso, uma característica marcante nesse grupo etário é a grande diminuição da velocidade de crescimento
INVESTIGAÇÃO
· Exames de triagem - respondem uma questão: existe ou não um excesso de cortisol - divide em dois grupos > quem tem hipercortisolismo e quem não tem
· Níveis de cortisol obedecem o ritmo circadiano - pela manhã há um valor x, a tarde x/2 e no final do dia x/4 > mecanismo fisiológico
· Paciente com excesso de cortisol - tem um ritmo aumentado - não respeita o fisiológico (circadiano) > mais fácil de diferenciar o que é normal a noite - logo, um bom exame de triagem é o cortisol às 23 horas - 
· O cortisol salivar correlaciona com o plasmático - dá para realizar o cortisol salivar às 23 horas
· Outra possibilidade - quem tem o ritmo normal de cortisol, durante 24 horas, secreta uma quantidade y de cortisol na urina > quem tem excesso excreta mais (ex: 2y) > pode-se dosar o cortisol urinário livre em 24 horas
· Terceira possibilidade - quando o cortisol está mais baixo (as 23 horas) o ACTH sobe > sobe durante a madrugada > sobe o cortisol pela manhã > se o paciente tem aumento de cortisol > esse ACTH não sobe > mas continua alto os níveis de cortisol, apesar da diminuição dessa produção - posso fazer o cortisol 23 horas após 1mg de dexametasona (em condições fisiológicas, ao colocar o cortisol exógeno ele suprime o ACTH - o cortisol endógeno pela manhã vai estar baixo - fisiologicamente- no paciente, com hiper vai estar alto mesmo após a administração)
· Necessário pelo menos 2 dos 3 testes positivos - isso afirma o hipercortisolismo
· Próximo passo = dosar o ACTH
· Causa ACTH dependente - alto - problema geralmente na hipófise - 80% dos casos >
· 1-2% são de ACTH ectópico - existem tumores neuroendócrinos fora da cabeça que produzem ACTH - o mais comum são o de pequenas células de pulmão - paciente vai ter uma síndrome paraneoplásica e o tumor secreta ACTH; outros = tumor neuroendócrino intestino, feocromocitoma
· Maior probabilidade é que seja hipofisário - Doença de Cushing - exame de imagem da hipófise para localização > se não estiver presente, considerar a causa do tópico anterior e procurar; se estiver presente > neurocirurgia 
· Causa ACTH independente - baixo - problema na adrenal - 20% dos casos > solicitar tomografia e RM > acha-se a localização do tumor (geralmente é um adenoma - não maligno)
Aula 8 - Hiperaldosteronismo
· Hiperfunção da zona glomerulosa e da parte medular
· Adrenal tem duas camadas - zona cortical e zona medular
· Medula - produz catecolaminas 
· Córtex - zona glomerulosa, fasciculada e reticulada
· Zona glomerulosa - aldosterona - controlada pelo SRAA
· Células próximas da artéria renal > células do aparelho justaglomerular:
· Hipovolemia - pouco fluxo - secretam renina > converte angiotensinogênio em angiotensina I > ECA > angiotensina II > promove liberação de aldosterona
· Aldosterona - reabsorção de sódio e água; excreção de potássio - em condições normais recupera a volemia do paciente
· Situações em que há alteração da aldosterona:
· Produção excessiva (ex: tumor adrenal - muita aldosterona suprime a renina - valores baixos) - tumor produtor de aldosterona > adenoma - HIPERALDOSTERONISMO HIPORRENINÊMICO
· Estenose da artéria renal:perfusão renal diminui > renina aumenta e aldosterona aumentada - não é uma doença tratada pelo endócrino - HIPERALDOSTERONISMO HIPERRENINÊMICO 
· Nas duas situações o quadro clínico é semelhante - mas a etiologia é diferente
CONDIÇÕES COM EXCESSO DE ALDOSTERONA
· Hiperaldosteronismo primário:
· Hiperaldosteronismo primário (HAP) é a causa mais comum de hipertensão arterial secundária
· Causado por tumores (na maioria benignos - não dão metástases e a suamalignidade ocorre pela sintomatologia) - adenoma produtor de aldosterona (APA)
· Adenocarcinoma
· Hiperaldosteronismo familiar tipo I e II
· Quadro caracterizado por hipertensão essencial com renina baixa
· No hiperaldosteronismo primário - Modelo de hipertensão mineralocorticóide com retenção excessiva de sódio e volume, e eliminação de potássio.Resultado da hiperativação do receptor MC pela aldosterona, associada com supressão da renina; exacerbada por ingesta elevada de sódio
· Hiperaldosteronismo secundário
· Estenose de artéria renal por aterosclerose
· Tumor AJG produtor de renina
QUADRO CLÍNICO
· Hipertensão grave e com hipopotassemia (em uma parte dos pacientes) - difícil controle e nos extremos das idades
· Estima-se que a cada 10 hipertensos, 1 tenha causa secundária (não essencial) > desses, as causas renais são as mais prevalentes, depois temos causas endócrina sendo que o hiperaldosteronismo é a principal
· Sintomatologia quando presente 
· Acomete mais mulheres que homens
· Hiperpotassiúria
TRIAGEM 
· Exame da aldosterona
· Medir a atividade da renina plasmática - dosa a funcionalidade dessa renina 
· Hiperaldosteronismo primário - aldosterona alta e renina baixa (aldosterona produzida suprime essa renina) > é hiporreninêmico
· Hiperaldosteronismo secundário - aldosterona alta e renina alta
· O paciente é hipertenso - essas medicações são de difícil controle - assim, deve-se retirar hipotensores para avaliar risco - substituir por verapamil, hidralazina, metildopa e corrigir a hiperpotassemia e depois fazer o teste
· BCC, alfa-1 antagonista > seriam usados para controlar esse paciente sem interferir nesse sistema da renina > possibilitando a realização do teste
· Depois solicitar exames de imagem - TC e RNM
TRATAMENTO
· Situação em que não é necessário cirurgia - hiperplasia da adrenal direita e esquerda - a cirurgia geraria insuficiência adrenal > pode ser usado espironolactona - antagonista do receptor de aldosterona 
· Para APA ou IHA unilateral: adrenalectomia laparoscópica - se o paciente não puder ou não quiser: utilizar antagonista dos receptores mineralocorticóides (ARM)
· Doença bilateral: tratamento com ARM, preferencialmente espironolactona e eplerenona como alternativa
Aula 9 - FEOCROMOCITOMA
· É um tumor de células cromafins, produtor de catecolaminas e causador de hipertensão arterial
· Logo, trata-se de uma situação clínica com excesso de catecolaminas > maior produção da medula adrenal
· Na maioria das vezes são tumores benignos, sua malignidade está nos efeitos clínicos da secreção desses hormônios 
· Representa menos de 1% das causas de hipertensão secundária (terceira ou quarta causa)
· Incidência maior nas mulheres e homens
· Incidência maior entre a trigésima e quinta década
· Até um terço associado a síndromes genéticas > pacientes com síndromes genéticas tem tumores piores > uma síndrome genética como NEM tipo II (associado ao CA medular de tireoide, hiperparatireoidismo e feocromocitoma -gene RET)
· Excesso de noradrenalina, dopamina e adrenalina:
· Taquicardia
· Sudorese
· Hipertensão NAS CRISES
· Constipação e diarreia
· Cefaleia
· Nausea
· Manifestações nao típicas - embaçamento visual, angina, tontura, dispneia, dor abdominal 
· Esses sintomas - taquicardia e hipertensão - ocorrem em picos, como crises hipertensivas 
· A questão de ser em pico pode causar alguns quadros mais graves - como AVE, angina, sangramento, etc
· Frequência de alguns sintomas - cefaleia, palpitações, sudorese difusa, rubor e palidez
· Tumor produtor só de dopamina
· Hipotensão
· Não é o usual
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
· Taquiarritmias paroxísticas
· Angina
· Edema agudo pulmonar
· Ansiedade e sindrome do panico
· Enxaquecas
· Tireotoxicose
· Climatério
· Hipoglicemia - há descarga adrenérgica
SÍNDROMES GENÉTICAS ASSOCIADAS
· NEM2A - feocromocitoma ou hiperplasia medular suprarrenal; câncer medular da tireoide e hiperparatireoidismo
· NEM2B - feo ou hiperplasia nodular, CA medular de tireoide, neuromas mucosos, hábito marfanoide, ganglioneuromas em tubo digestivo, menos comum o hiperpara
· VHL - von Hippel-Linclau
· Síndrome paraganglioma familiar
· NEF 1 - neurofibromatose tipo 1
REGRA DOS 10
· 10% dos tumores acontecem na infância e são associados à síndrome genética - a maioria são extra adrenais - localizados na cadeia simpática (paraganglioma)
· 10% associados a síndromes familiares
· 10% fora do abdômen - principalmente na pelve
· 10% são malignos 
DIAGNÓSTICO
· História clínica
· Dosagem de catecolaminas urinárias ou séricas - o melhor exame é a sérica e isso deve ser feito no momento da crise (difícil de conseguir)
· Dosar seus metabólitos - metanefrinas séricas
· Vieram aumentadas > exames de imagem > TC ou Ressonância
TRATAMENTO
· Clínico - neutralizar os efeitos da estimulação adrenérgica excessiva - usando alfa-bloqueador para prevenir e tratar das complicações cardiovasculares, juntamente com o preparo do paciente para a intervenção cirúrgica 
· Cirúrgico - adrenalectomia - tomando cuidado com o risco de desencadear crises hipertensivas (cuidado com o anestésico
ANESTESIA E FEOCROMOCITOMA
· Diagnóstico de feocromocitoma > paciente na anestesia pode ter um pico hipertensivo e morrer
· Pré-operatório - não é interessante um beta-bloqueador > as catecolaminas vão todas pro alfa-1 > vasoconstrição e piora da hipertensão; assim, usar um alfa bloqueador e depois um betabloqueador
· Após a cirurgia - cai as catecolaminas > hipotensão importante > anestesia deve infundir volume 
CATECOLAMINAS E INSULINA
· As catecolaminas são contrarreguladores da insulina > pode gerar diabetes
· Pâncreas passa a produzir mais insulina para tentar compensar essa hiperglicemia 
· No pós operatório - paciente pode ter uma crise hipoglicêmica pois corta esse mecanismo de uma vez > as catecolaminas caem (elas são hiperglicemiantes)
O feocromocitoma é uma causa de hipertensão curável > retira o tumor > paciente curado da hipertensão 
AULA 10 - Hiperplasia suprarrenal congênita
· Síntese de glicocorticóides é dependente de algumas enzimas como a 21-hidroxilase e a 11 beta-hidroxilase
· Na hiperplasia adrenal congênita (HAC), a hipofunção do córtex adrenal decorre da deficiência de enzimas envolvidas na biossíntese do cortisol. É a causa mais usual de IA no período neonatal
· As formas podem ser:
· Deficiência de 21 OH (95%)
· Deficiência de 11 OH (5 – 8%)
· Deficiência de 3β-hidroxiesteróide desidrogenase
· Deficiência de 17α-hidroxilase / 17,20-liase (1%)
· Deficiência da Steroidogenic Acute Regulatory Protein (StAR)
· A forma mais comum é a deficiência da 21-hidroxilase ou P450c21 (CYP21A2), que responde por mais de 90% dos casos de HAC. A HAC lipoide é a forma mais grave de HAC, envolvendo deficiências de glicocorticoide, mineralocorticoide e esteróides sexuais. É causada por mutação no gene StAR (cromossomo 8p11) e resulta em fenótipo feminino, independentemente do cariótipo
 
 Deficiência de 21-OH
· Reticular produz andrógeno
· Há acúmulo de precursor por não funcionamento da enzima
· Falta total ou parcial das enzimas - quadro clínico decorrente da falta do que está depois da enzima e o excesso do que está antes 
· Deficiência de 21-OH
· Ausência total dessa enzima - no intraútero o cortisol está baixo inexistente; o ACTH está alto, estimulando, havendo hiperplasia da supra-renal visto que basicamente há estímulo mas a síntese para no meio, então vai acumulando esses precursores; esses precursores em excessos desvia para a formação de andrógenos, visto que é um processo que não necessita da 21-hidroxilase
· Os andrógenos fisiologicamente virilizam (transforma a genitália em masculina, visto que embriologicamente ela se forma feminina) - ligados ao Y; uma criança XX (feminino), sendo bombardeada por andrógenos > vai viralizar > caminha para a formação de uma genitália masculina (ambígua) - não deixa ir embora da enfermaria
· Preocupação - não está tendo produção de cortisol e aldosterona > criançavai voltar desidratada e em choque para o pronto socorro
· Feto XY > quando nasce não há alterações da genitália > volta de 7 a 10 dias em choque pois não há cortisol e aldosterona
CLASSIFICAÇÃO DA DEFICIÊNCIA DE 21-OH
1) Forma clássica
· sem cortisol e aldosterona
· perdedora de sal
· quadro grave
· enzima não está funcional; há virilização pré-natal da genitália no sexo feminino (pode ser desde uma clitoromegalia discreta até virilização completa)
2) Forma não clássica - parcial - a enzima está diminuída mas não está causando um quadro tão grave - manifestação mais tardia - não tem repercussão tão grande
· Tem enzima > não funciona tão bem > excesso de andrógenos na idade adulta
· Para os homens não faz diferença
· Para as mulheres - hirsutismo, acne, pele oleosa, alopécia 
CLASSIFICAÇÃO PARA HIRSUTISMO
· Acima de 17 hirsutismo
QUADRO CLÍNICO - EXCESSO DE ANDRÓGENO NA CRIANÇA
· Pubarca precoce
· Aumento da pilificação
· Pode acelerar a idade óssea - as epífises vão se fechando > criança no final da infância com baixa estatura
· Assim, há aumento da velocidade de crescimento e prejuízo na estatura final
· Aumento do clitóris e penis 
· Não é uma puberdade verdadeira - há aumento de pelos mas não tem aumento de testículos e mama
· Na forma não clássica, na adolescência ou na vida adulta, o quadro caracteriza-se por = amenorréia primária ou secundária, hirsutismo, acne, infertilidade ou alopécia
QUADRO CLÍNICO - PERDEDORA DE SAL
· Deficiência de aldosterona - desidratação, hiponatremia e hiperpotassemia
OUTRAS CAUSAS DE ALTERAÇÃO NA GENITÁLIA
· Resistência à ação da testosterona total - não tem receptor - genitália externa feminina mas a interna não
· Não tem puberdade - menorreia
· Resistência parcial 
TRATAMENTO
· Forma perdedora de sal:
· Administração de aldosterona e cortisol - ACTH diminui e diminui os andrógenos
· Forma virilizante simples
· Administração de glicocorticóides
· Forma não clássica
· Anticoncepcional 
AULA 11 - Insuficiência adrenal
· Pode ser primária ou secundária/central 
· Ainda, pode-se manifestar de maneira aguda ou crônica
INSUFICIÊNCIA ADRENAL PRIMÁRIA
· Também chamada de doença de Addison, resulta de doenças que determinam a destruição de 90% ou mais do córtex adrenal ou de condições que reduzam a síntese dos esteroides adrenais, levando a subprodução de cortisol, androgênios e aldosterona
· Problema na adrenal
· Causas:
· Doenças autoimunes (Síndrome poliglandular autoimune - geralmente associada a outras doenças autoimunes principalmente tireoidite) - Principal causa
· Causas Infecciosas (tuberculose - é a segunda causa mais comum de DA, podendo ser diagnóstico principal em países em desenvolvimento - , paracoccidioidomicose (mais comum), HIV
· Causas Medicamentosas - medicamentos que inibem a esteroidogênese adrenal ou que aumentam a depuração metabólica dos esteróides adrenais - fluconazol, cetoconazol, fenitoína,etc.
· Sepse por meningococo que leva a necrose das adrenais
· Tumor bilateral 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL SECUNDÁRIA/CENTRAL
· Problema na hipófise - há deficiência na secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou deficiência de corticotrofina (CRH)
· Causas
· Tumores
· Síndrome de Sheehan
· Cirurgia
· Radioterapia
· TCE grave (trauma)
· Hipofisite (doença autoimune na hipófise)
· Geralmente, nessas causas acima, quando há envolvimento da hipófise geralmente a deficiência de ACTH se associa com a deficiência de outros hormônios
· Uso exógeno de glicocorticóides - a deficiência crônica de ACTH decorre principalmente de sua supressão pelo uso continuado de corticosteróides, resultando em atrofia dos córtices adrenais, sobretudo das camadas fasciculada e reticulada - glomerulosa se mantém preservada pois é controlada pelo SRAA - nesses casos os sintomas surgem quando há uma suspensão brusca dos glicocorticóides ou quando em situações de estresse não há uma regulação adequada das doses dos medicamentos
QUADRO CLÍNICO
· As manifestações clínicas da IA crônica primária decorrem tanto da deficiência de glicocorticóides (astenia, mal-estar, anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos, hipotensão etc.), como de mineralocorticóides (avidez por sal, hipovolemia, hipotensão e hipotensão ortostática) e androgênios adrenais (redução da pilificação axilar e pubiana, em mulheres)
· Na IA secundária, habitualmente não há deficiência mineralocorticoide porque o sistema renina-angiotensina está intacto e mantendo a secreção de aldosterona; contudo, pode haver hiponatremia por redução do clearance de água livre, devido ao hipocortisolismo
1) Primária
· Deixo de produzir cortisol, aldosterona e andrógenos
· Androgenos faz mais falta para mulheres 
· Falta de cortisol:
· Fadiga/Cansaço
· Hipoglicemia
· Emagrecimento
· Anorexia
· Distúrbios gastrointestinais - náuseas, vômitos, constipação, dor abdominal
· Pacientes têm tendência à hipotensão
· Pacientes micro cardíacos -> coração fica um pouco menor
· Na doença de Addison, de caráter auto-imune, ainda temos vitiligo associado em muitos casos
· ACTH
· Alto
· Melanodermia - hiperpigmentação
· O ACTH cronicamente faz com que haja uma mudança de coloração -> paciente fica cobre, principalmente na região de dobras e cicatrizes
· Aldosterona
· Ausência
· hiperpotassemia
· Hiponatremia
· Diminuição da PA - hipotensão
· Avidez por sal
· Hipovolemia
· Andrógenos
· Problema apenas para mulheres -> falta leva à diminuição de massa óssea e diminuição da libido
· Importante - na forma crônica vai havendo destruição gradual do parênquima da adrenal, na aguda, chamada de crise adrenal, ocorre uma sintomatologia mais rápida (é o que ocorre nos processos hemorrágicos e sépticos)
2) Secundaria/Central - 
· Não tenho ACTH, deixo de produzir principalmente cortisol
· Principal causa: uso exógeno de corticoide acima dos níveis fisiológicos - inibe tanto a secreção de CRH quanto de ACTH - as manifestações ocorrem após a retirada do medicamento de modo brusco ou pela falta de ajuste nas doses frente a uma situação de estresse
· Aqui há duas diferenças para a IA primária - não há hiperpigmentação, níveis de ACTH são baixos e não há os sinais decorrente da falta de mineralocorticóides
· Falta de cortisol:
· Fadiga/Cansaço
· Hipoglicemia
· Emagrecimento
· Pacientes têm tendência à hipotensão
· Pacientes micro cardíacos -> coração fica um pouco menor
· ACTH - baixo
· Aldosterona - Normal 
· Crise adrenal
· Ex. Paciente sofre acidente (situação de stress, infecção) -> aumenta o cortisol -> ja paciente que tem insuficiência adrenal vai ter uma agudização da insuficiência, ou seja, crise adrenal 
DIAGNÓSTICO
· Dosagem do cortisol sérico basal - normal é de 5-25g; níveis menores que 5 são indicativos de insuficiência adrenal e valores maiores que 18 excluem esse diagnóstico
· Os níveis basais do CS matinal podem, muitas vezes, encontrar-se na faixa da normalidade, particularmente em indivíduos com deficiência parcial de ACTH ou naqueles que tenham ainda alguma atividade residual do córtex adrenal. Por isso, a confirmação diagnóstica dos casos suspeitos com CS matinal > 5 e < 18 μg/dl vai requerer a dosagem desse hormônio durante o teste de estimulação rápida com o ACTH sintético ou outros testes dinâmicos
· Lembrar que o cortisol varia com ciclo circadiano
· Dosagem do ACTH plasmático - vai estar alto na IA primária e baixo na secundária
· Teste de estimulação rápida com ACTH - administra ACTH sintético - dosar o cortisol basal após 30 e 60 minutos 
· Uma resposta normal à Cortrosina® (pico de cortisol > 18 mg/dl) exclui IA primária e franca e IA secundária com atrofia adrenal. Não descarta, contudo, a possibilidade de uma deficiência leve ou recente (até 4 semanas) de ACTH. Um pico de cortisol < 18 mg/dl confirma o diagnóstico de IA, mas não discrimina se o problema é adrenal ou hipotalâmico hipofisário, dilema esse facilmente resolvido pela dosagem do ACTH plasmático. Para os casos de IA secundária leve ou recente, o melhor exame confirmatório é o teste da hipoglicemia induzida pela insulina ou teste de tolerância à insulina (ITT).Se o ITT estiver contraindicado, pode-se administrar metirapona (não comercializada em nosso meio), glucagon ou CRH
 
TRATAMENTO
· PRIMÁRIA
· Reposição de cortisol (Prednisona)
· Usa cedo e uma dose menor de tarde -> para simular o ritmo circadiano
· Se eu estiver dando excesso de prednisona o paciente vai apresentar síndrome de Cushing
· Reposição de aldosterona -> mineralocorticóide (Fludrocortisona)
· Se eu estiver dando muita aldosterona o paciente vai ter hipernatremia e hipopotassemia, além de hipertensão
· Andrógenos DHEA para mulheres
· FORMA AGUDA
· Usa glicocorticoide ev para fazer efeito mais rápido (hidrocortisona)
· Corrigir volume, distúrbios hidroeletrolíticos e hipoglicemia
· Crise aguda dura alguns dias, não para sempre
Aula 12 - Diabetes Mellitus 
DEFINIÇÃO:
· O diabetes melito (DM) representa um grupo de doenças metabólicas, com etiologias diversas, caracterizado por hiperglicemia, que resulta de uma secreção deficiente de insulina pelas células beta, resistência periférica à ação da insulina ou ambas. As duas principais etiologias são o DM tipo 2 (DM2), que responde por 90 a 95% dos casos, e o DM tipo 1 (DM1), que corresponde a 5 a 10%
CLASSIFICAÇÃO:
· Se dá pela etiologia do diabetes 
ETIOLOGIAS
DIABETES TIPO 1
· Destruição autoimune contra as células beta pancreáticas
DIABETES TIPO II
· Combinação de estado de resistência a ação a insulina provocada pela obesidade e defeito de ação da célula beta 
DIABETES GESTACIONAL
· O DM gestacional (DMG) representa a principal complicação metabólica da gravidez
· Classicamente, o DMG é definido como a intolerância à glicose, de qualquer grau, diagnosticada pela primeira vez durante a gravidez, e que pode ou não persistir após o parto. Em função da epidemia de obesidade e diabetes, tem ocorrido aumento na frequência de DM2 em mulheres em idade fértil e no número de grávidas com DM2 não diagnosticado. Assim, as mulheres nas quais for detectado diabetes na primeira visita do pré-natal devem ser diagnosticadas com diabetes pré-gestacional e não DMG
· Outro fato é que esse diabetes tipicamente surge na segunda metade da gestação, logo se a paciente está com 8, 10 semanas de gestação e apresenta hiperglicemia provavelmente ela já era diabética e descobriu agora
· Porque ocorre = a gravidez é um estado diabetogênico caracterizado pela produção placentária de hormônios com efeito hiperglicemiante, particularmente a somatomamotropina coriônica humana (antes denominada lactogênio placentário), resistência insulínica e degradação da insulina por enzimas placentárias. Para fazer frente a essa situação, o pâncreas precisa elevar o nível de secreção de insulina em 1,5 a 2 vezes. Quando isso não ocorre, o DMG tende a se manifestar
DIABETES SECUNDÁRIO A ENDOCRINOPATIAS
· Vários hormônios (GH, cortisol, glucagon, catecolaminas etc.) antagonizam a ação da insulina nos tecidos periféricos e no fígado. Por isso, doenças que cursem com produção excessiva desses hormônios (acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma etc.) podem cursar com diabetes em 20 a 50% dos casos
· Exemplos dessas patologias:
· Acromegalia
· Feocromocitoma
· Cushing 
· Hipertireoidismo
PANCREATOPATIAS
· Pancreatectomia ou qualquer doença pancreática (p. ex., neoplasias, pancreatites, fibrose cística etc.) podem causar diabetes, sendo a causa mais comum a pancreatite crônica etílica.Com exceção do carcinoma, a lesão tem de ser extensa para gerar o diabetes
· para propiciar a hiperglicemia.
· Pancreatite crônica
· Doença de Wilson (depósito de cobre no pâncreas)
· Pancreatectomia 
MODY
· Definido como um diabetes familiar com idade de diagnóstico precoce e modo de transmissão autossômico dominante, sendo revelado pela presença de 3 gerações da mesma linhagem afetadas; a etiologia é secundária a mutações em diferentes genes
· MODY (maturity onset diabetes young) -> geralmente herança autossômica dominante -> várias pessoas da família possuem -> precisa estar presente em pelo menos 3 gerações da família -> já existem 6 tipos de Mody -> vai mudando o gene > tem uma alta penetrância familiar
· Se manifesta mais cedo e geralmente não está tão relacionado com a imunidade
· MODy tipo III mais grave - se assemelha com o DM tipo II em relação a complicações
· O diagnóstico de MODY é feito por meio da realização de testes genéticos de diagnóstico por sequenciação direta do gene
LADA
· Trata-se de uma forma de diabetes autoimune em que a velocidade da destruição das células beta pancreáticas é mais lenta do que a habitualmente observada no DM1. Em geral, manifesta-se entre 30 e 50 anos de idade, mas pode ocorrer mais cedo ou mais tardiamente.
· LADA (latente autoimune diabetes do adulto) -> anticorpos destruindo a célula do adulto -> paciente não é obeso -> paciente não responde aos medicamentos via orais -> ,autoanticorpos vem positivos
· DM1 geralmente é infância e adolescência, já LADA é no adulto, geralmente após 40 anos 
· Ou seja, basicamente é um diabetes tipo I que aparece no adulto - é uma doença auto-imune
· Progridem rapidamente para o uso da insulina 
· Critérios diagnóstico de LADA incluem:
· Idade no diagnóstico entre 25 e 65 anos
· Ausência de cetoacidose diabética (CAD) ou hiperglicemia acentuada sintomática no diagnóstico ou imediatamente após, sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12 meses (diferenciando-se do DM1 do adulto)
· Existência de autoanticorpos, especialmente anti-GAD65 (diferenciando-se do DM2)
SECUNDÁRIA A MEDICAMENTOS
· Corticoide e diazóxido (mata as células beta e leva a hiperglicemia) 
ASSOCIADO A SÍNDROMES GENÉTICAS
· Várias síndromes genéticas cursam com uma incidência aumentada de DM, tais como as síndromes de Down, Klinefelter e Turner, entre outras
ASSOCIADO A SÍNDROMES DE LIPODISTROFIA
· Mutações nos receptores de insulina
· Insulina não é lida -> leva a hiperglicemia
DIFERENÇA ENTRE DIABETES TIPO 1 E 2
· Sintomas clássicos do DM (poliúria, polidipsia, polifagia) estão presentes em, praticamente, 100% dos casos de DM1, ao passo que muitos pacientes com DM2 são assintomáticos ou oligossintomáticos, sendo diagnosticados em exames de rotina
· DM2 tem um componente genético familiar mais forte
· DM1 - há destruição das células beta, com uma deficiência absoluta de insulina, que pode ser de caráter autoimune ou idiopático, no diabetes tipo II podemos variar, podendo haver predominância de resistência insulínica com relativa deficiência de insulina à predominância de um defeito secretório das células beta, associado à resistência insulínica
· DM1 geralmente inicia na infância e adolescência, mas pode surgir em qualquer faixa etária, o DM2 geralmente se inicia a partir dos 40 anos, mas em alguns países nota-se a crescente prevalência de DM2 em crianças e adolescentes
· DM2 é mais frequente
· DM2 é bastante associado à obesidade, ao passo que essa associação no DM1 é ocasional 
 
Aula 13 - Diabetes tipo I
DEFINIÇÃO
· Denominado inicialmente diabetes insulinodependente ou diabetes juvenil, o diabetes melito tipo 1 (DM1) é causado por deficiência absoluta de insulina, consequente à destruição autoimune ou, bem mais raramente, idiopática das células beta pancreáticas
· Tipicamente, pacientes com DM1 têm índice de massa corporal (IMC) normal, mas a presença de sobrepeso ou obesidade não exclui o diagnóstico, devido à prevalência crescente dessas condições em todas as faixas etárias. Uma característica marcante dos diabéticos tipo 1 é a tendência à cetose e a invariável necessidade de insulinoterapia como tratamento
· Cetoacidose diabética pode ser a manifestação inicial da doença em até 30% dos casos em adultos e em até cerca de 65% das crianças
· Divide-se em tipo 1A (autoimune) e tipo 1B (etiología idiopática)
CAUSA
· Principal causa é de caráter auto-imune 
· Patologia auto-imune = é necessário uma predisposição genética (mas não basta, exemplo, gêmeos monozigóticos, têm 50% de chance de desenvolvimento) + fatores ambientais 
· Local com mais DM tipoI = Finlândia
· Fatores ambientais:
· Falta de aleitamento materno (pode haver reação cruzada da proteína do leite de vaca com a insulina humana - logo, crianças amamentadas por fórmulas têm maior chance de desenvolver DM tipo I - alguns tipos de leites são menos imunogênicos)
· Infecções (enterovírus, por exemplo, durante a pandemia houve aumento de casos de DMI); estresse (morte, separação, etc.)
· Vitamina D (é um hormônio; baixos níveis desse hormônio estão mais associadas a problemas auto-imunes - a vitamina D advém principalmente da exposição do sol, muito mais do que alimentação > em decorrência disso, nos polos, locais de menor irradiação solar há maior risco
· Outro fator = na puberdade há liberação de testosterona, progesterona e estradiol e GH > o GH por exemplo pode ser um desencadeante de uma situação limítrofe
· Paciente nasce com predisposição > é exposto a alguns desses antígenos/fatores ambientais > eles vão funcionar como gatilhos para gerar a doença auto-imune > causa diminuição das células beta por destruição (essa destruição pode ser mais aguda ou mais branda)
EM RESUMO = O DM1 caracteriza-se por deficiência absoluta na produção de insulina, decorrente, na grande maioria dos casos, de uma destruição autoimune indolente das células beta (DM1A). Acredita-se que o processo seja desencadeado pela agressão das células beta por fator ambiental (sobretudo, infecções virais) em indivíduos geneticamente suscetíveis. Essa suscetibilidade genética é, na maioria dos casos, conferida pelo sistema HLA
· Anticorpos:
· Anticorpos anti-insulina (IAA) - predomina principalmente nas crianças do sexo masculino
· Anticorpos anti-ilhota (ICA) - presente em 90% dos pacientes com DM1
· Anticorpos anti-GAD (descarboxilase do ácido glutâmico) - esse anticorpo dura muito tempo, fica positivo por muito tempo > assim, é bom para o diagnóstico
· Anti- IA2 (tirosina quinase) - indica rápida progressão para o diabetes manifesto 
· O desenvolvimento do DM1 é dividido em 4 fases:
· Pré-clínica, com suscetibilidade genética e autoimunidade contra a célula beta
· Início clínico do diabetes
· Remissão transitória (período de “lua de mel”)
· Diabetes estabelecido associado a complicações agudas e crônicas
· Durante muito tempo dessa destruição, não há queixas > os sinais vão acontecer quando cerca de 80-90% é destruída > aí há a manifestação do quadro clínico desse paciente
QUADRO CLÍNICO INICIAL
· Poliúria (por diurese osmótica - existe no rim o transporte tubular máximo de glicose, eles puxam essa glicose e sódio da luz - o limite máximo é de 180, de modo que praticamente não há glicose na urina > no caso de aumento, esse limite é superado, sobra glicose); polidipsia (perde muita água e há hipernatremia);
· Polifagia
· Perda de peso (a insulina é um hormônio anabólico, assim, precisa-se dela para entrar na célula; como não há insulina há estímulo para produção de glucagon - usado para aumentar a glicemia, independente da quantidade que ela já está, faz isso por glicogenólise e gliconeogênese - piora a glicemia - e esse glucagon passa a buscar componentes no fígado e músculo > catabolismo > passa a realizar também lipólise > posteriormente vai predispor a cetoacidose; a polifagia é decorrente desse catabolismo intenso)
DIAGNÓSTICO
· Glicemia de jejum - maior que 126; 100 a 126 - pré-diabetes
· Hemoglobina glicada - conforme sobe a glicose ela se liga a hemoglobina - faz a média glicemia dos últimos 3 meses (é uma média ponderada onde o último mês vale mais do que os dois últimos meses); tomar cuidado no controle, pois um paciente com muita hiper e muita hipo pode fazer com que 
· Glicemia randômica maior que 200 com a sintomatologia já comprova
· TOTG - toma dextrosol 75g > deve estar abaixo de 140 e acima de 200 fala de diabetes; entre 140 e 200 - pré diabetes
PRÉ-DIABÉTICOS
· Pacientes com níveis aumentados de glicose mas que ainda não passaram dos valores de referência, eles já tem intolerância à insulina - tem predisposição ao diabetes > deve-se combater os fatores de risco (isso é mais válido para o DMII)
TRATAMENTO DMI
· Mudança no estilo de vida (dieta, atividade física, diminuição da exposição ao estresse)
· Insulina - A insulinoterapia é a base para o tratamento do diabetes melito tipo 1 (DM1), enquanto a orientação alimentar, a atividade física e o monitoramento glicêmico são procedimentos complementares na terapia dessa enfermidade > o objetivo do tratamento do DM1 é manter a glicemia e a hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) o mais próximo possível da normalidade, com o intuito de controlar a sintomatologia dos pacientes e prevenir as complicações agudas (cetoacidose diabética) e crônicas (retinopatia, nefropatia, neuropatia e doença cardiovascular).
· Insulinas humanas
· Insulinas análogas - feitas em laboratório
· As insulinas são classificadas de acordo com o tempo de ação:
 
· NPH - pico de ação de 6 a 8 horas - quanto mais insulina, maior esse pico
· Insulina regular - pico de ação em 2 horas - pega a hiperglicemia principalmente pós prandial (disponível na rede pública)
· Insulina ultra rápida - pico de ação em mais ou menos 30 minutos - poderia ser aplicada depois da refeição (paciente come, vê quanto comeu e aplica)
· Insulinas basal - funcionam como um platô - dá uma maior margem de aplicação - da mais flexibilidade 
· Insulina semanal - aplica-se uma vez por semana e ele fica regulado a semana toda
· Como escolher cada insulina:
· Custo
· Insulina normal - fisiológica - fica em picos; assim, as insulinas que mais mimetizam isso = insulina ultra rápida nas refeições e basal 
· Coisas que aumentam a insulina - açúcar e carboidrato > há um esquema de contagem de carboidratos ( 1 unidade de insulina baixa 10g de carboidratos, por exemplo, paciente faz uma regra de 3 a partir da contagem de carboidratos) = assim que atua a insulina ultra rápida
· NPH - toma-se as 6 da manhã para fazer efeito ao meio-dia (difícil de regular) - pode ser feito
· Melhor esquema:
· Bomba de infusão de insulina - programada para infundir insulina na velocidade que o paciente deseja, ainda podem ser dados boulos de insulina de acordo com a velocidade; há outros circuitos melhores, onde o próprio aparelho lê a glicemia e infunde de acordo com a necessidade
FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO
· Canetas ou seringas
· As seringas para injeção de insulina são fabricadas com capacidade de 0,25-, 0,3-, 0,5 e 1ml
· Existem agulhas de 6, 8 e 12 mm de comprimento
· As 
· pistolas são precisas, mas podem ocasionar absorção mais rápida da insulina em relação à seringa convencional devido à dispersão da dose no local da aplicação. Não são bem aceitas por causar dor e ,às vezes, escoriações no local de aplicação
· As canetas comportam um cartucho de insulina e um aplicador com agulha numa mesma unidade; são precisas e práticas
· Existem ainda as bombas para infusão contínua de insulina por via subcutânea. Na bomba, a insulina é liberada de forma contínua nos intervalos entre as refeições e durante o sono, com uma dose suplementar cerca de 30 a 60 minutos antes das refeições
· Vias de administração:
· Subcutânea - de rotina
· Intramuscular - emergencia
· Endovenosa - emergência - a única que pode ser feita via endovenosa é a regular - pode ser feita por exemplo nas complicações do diabetes, como na cetoacidose diabética
· Locais de administração:
· A velocidade de absorção é diferente dependendo do local onde é aplicada, principalmente para a insulina regular
· A absorção é mais rápida no abdômen, seguida em ordem decrescente do deltóide (braço), glúteo e coxa
· Como a diferença é significativa, não deve ser feita rotação entre as regiões, apenas dentro da mesma região. Pode também ser utilizada uma região para cada horário ou para cada tipo de insulina, desde que mantida a mesma sequência diariamente
· Sempre orientar o paciente a fazer rodízio > sempre aplicar no mesmo lugar é favorável pois fica menos sensível e diminui a dor, mas causa lipoatrofia dos locais; ainda, em alguns casos, o tecido adiposo ao redor pode aumentar
 
COMPLICAÇÕESDA TERAPIA COM INSULINA
· As complicações podem ser farmacológicas, isto é devido à ação do hormônio, ou imunológicas
· As complicações farmacológicas são: hipoglicemia, lipodistrofia hipertrófica e edema
· A lipodistrofia hipertrófica é a formação de massas no subcutâneo, provavelmente pelo efeito lipogênico da insulina. O tratamento é a rotação dos locais de aplicação
· A rápida normalização da glicemia em pacientes cronicamente descompensados e mal nutridos pode causar acúmulo de líquidos, com formação de edema local ou generalizado
· O controle da glicemia provoca aumento de peso porque o paciente pára de utilizar seus depósitos de glicogênio e gordura para produzir glicose.
· As complicações imunológicas da terapia com insulina são a hipotrofia lipoatrófica, a formação de anticorpos anti-insulina e a alergia à insulina.
· A hipotrofia lipoatrófica decorre da perda de gordura no local da injeção da insulina ou mesmo em locais distantes. A causa seria um processo imunológico associado a impurezas da insulina, já que é mais frequente com a insulina bovina menos purificada. A insulina deve ser trocada
· Os anticorpos anti-insulina aparecem em praticamente todos os pacientes. Geralmente são em pequena quantidade e não causam problemas
· A manifestação da alergia à insulina pode ser local ou sistêmica, variando desde sinais locais (vermelhidão e prurido) até choque anafilático.
Aula 14 - Diabetes Mellitus II
· Geralmente o diabetes é acompanhado de hipertensão, dislipidemia e obesidades = síndrome metabólica
· A obesidade é causa dessas 3 outras doenças = obesidade = aumento do tecido adiposo = o pior tecido é o adiposo visceral > provoca uma série de reações e tem a capacidade de produzir alguns hormônios e substâncias inflamatórias como interleucinas TNF alfa e diminuição da adiponectina > isso acarreta na resistência à ação da insulina 
· O que é produzido por esse tecido:
· Diminui adiponectina = antidiabético e antiaterogênica - responsável por aumentar a sensibilidade à insulina, por exemplo
· Aumenta IL-6, TNF-alfa e PAI-1 = pró-aterogênicas e pró-diabéticas
· A partir do momento que há a resistência à insulina, o pâncreas começa a desenvolver mais insulina > isso acarreta no desgaste das células beta pancreáticas > prejudica o pâncreas > acarreta em apoptose das células beta > a glicemia começa a subir
· Muita resistencia insulinica e pouca disfunçãio de célula beta- obeso
· Muita disfunção de célula beta e pouca resistência insulínica - idoso
· Só disfunção de célula beta - diabetes mellitus tipo I
· Só resistência insulínica extrema - lipodistrofia
FISIOPATOLOGIA DO DIABETES MELLITUS TIPO II
 
· Fatores que acarretam na hiperglicemia
1) Disfunção da célula beta - não é algo agudo (na maioria das vezes) > paciente com sobrepeso, obeso, pré-diabético, diabético de modo que a disfunção da célula beta é o processo final desse quadro > se não há conversão da resistencia insulinica com muita disfunção, provavelmente os medicamentos orais não serão suficientes - o que ocorre é = paciente com resistencia a insulina > pancreas passa a querer produzir mais > vai havendo degradação gradual das células beta 
2) Resistência insulínica no fígado (a grande reserva de glicogênio está no fígado - a presença de insulina inibe a produção hepática de glicose- glicogenólise provocada pelo glucagon - no indivíduo diabético com resistência à insulina, ela não atua e o fígado continua produzindo essa produção hepática de glicose) 
3) Resistência insulínica no músculo, diminuindo a recaptação periférica de glicose - músculo é um tecido ávido por glicose, de modo que se houver resistência à entrada de glicose no músculo devido à resistência à insulina, essa glicose acumula no sangue, favorecendo hiperglicemia 
4) Aumento na lipólise - normalmente a insulina corrobora com o armazenamento de triglicerídeos nos adipócitos, para servir de importante fonte de energia, ao passo que o glucagon aumenta a lipólise, aumentando a quantidade de ácidos graxos livres. Em um paciente com diabetes temos o desbalanço entre a insulina ( que diminui) e o glucagon (que aumenta), aumentando a lipólise e consequentemente os ácidos graxos livres. Esses ácidos graxos livres:
· Aumentam a produção de interleucinas, TNF-alfa e PAI-1 - substâncias pró-diabéticas que aumentam a resistência à insulina
· Atuam nas células do pâncreas diminuindo a produção de insulina - lipotoxicidade
5) Defeito no rim - SGLT1 e SGLT2 são os co transportadores de glicose para a reabsorção renal > volta para a circulação > em um paciente com diabetes, onde há glicosúria, a glicose aumenta a expressão desses cotransportadores > mais cotransportadores, puxa-se mais glicose (maior reabsorção de glicose) - a glicosúria que é bom para eliminar esse excesso de glicose é inibida > favorece hiperglicemia
Menos células beta, fígado produzindo mais glicose, músculo deixa de absorver glicose, células beta produz menos insulina à medida que aumenta o número de ácidos graxos e há diminuição da excreção de glicose pelos rins > tudo favorecendo hiperglicemia 
6) Incretínicos - existem células endócrinas intestinais > célula L e célula K > ficam no jejuno e íleo > percebem a passagem de alimento > libera as incretinas, são hormônios, que reconhecem a presença do alimento e sinaliza para a não secreção de glucagon e secreção de insulina – assim, inibem a secreção de glucagon e facilitam a de insulina; esses hormônios são = GIP e GLP 1 > duram pouco na circulação > são degradados e destruídos pela enzima DPP-4 - no paciente com DM2 há um defeito incretínico > provavelmente há uma resistência à ação desses hormônios (assim, eles são produzidos e degradados mas sua ação é diminuída) - se as incretinas não estão funcionandos o glucagon está alto = aumenta a glicemia
7) Normalmente temos mais células beta que alfa, no entanto no paciente com DM2 essas células vão morrendo, o que altera essa proporção; mais alfa que beta, mais glucagon que insulina 
8) Defeito no SNC - mecanismos desregulados em termo de fome e saciedade; a insulina ajudaria na diminuição do apetite; paciente obeso tem absorção maior de açucar e carboidrato > se o paciente antes tinha 80kg e agora subiu para 100, o organismo irá entender que 100 é o ideal e gerará mecanismos para manter nesse peso (existe hiperinsulinemia e não há supressão do apetite; em concomitancia há diminuição da saciedade em áreas que regulam o apetite)
Chega um limite que as células beta não consegue mais vencer a resistência à insulina e as células beta começam a morrer, o que aumenta a glicemia e gera o diabetes
TRATAMENTO 
1) Mudança no estilo de vida - dieta, exercício físico, não tabagismo e alcoolismo
2) Medicamentos:
· Biguanidas - metformina - sensibilizadora de insulina - atua principalmente na resistencia insulínica hepática > fígado diminui a produção hepática de glicose 
· Reduz a HbA1c em mais ou menos 2 pontos
· Efeitos colaterais: diarreia, dor abdominal, náuseas
· Contraindicações: insuficiência hepática e insuficiência renal
· Glitazonas - pioglitazona - atuam em receptores nucleares, aumentando a expressão de GLUT principalmente no tecido muscular - aumenta a captação de glicose; esses receptores também estão no tecido adiposo
· Reduz HBA1c em torno de 1 ponto; 1,5
· Aumenta o peso - retira adipócito do abdome > quadril > menos adipócitos no tecido visceral > diminui a resistência à insulina
· As glitazonas estimulam a diferenciação de adipócitos pequenos, que apresentam como característica maior sensibilidade à insulina e a apoptose dos adipócitos maiores, que são os principais responsáveis pela liberação de ácidos graxos livres, secreção de TNFa e Interleucina 6. A diminuição da liberação de AGL tem efeitos benéficos na secreção e na sensibilidade à insulina. As glitazonas vão redirecionar a captação dos AGL para o tecido adiposo porque há estímulo de proteínas como a P2, que se ligam aos AGL e FATP/CD36 que transportam AGL e colesterol para o adipócito. No adipócito, o aumento de AGL e a maioratividade da glicerol também induzida pelas glitazonas resultará em maior formação de triglicerídeos. Desta forma, ocorre uma redistribuição do depósito corporal de triglicerídeos, que passa a ser direcionado para o tecido adiposo, com diminuição da gordura visceral e aumento da gordura celular subcutânea > apesar do aumento de peso em pacientes com DM2 em uso de pioglitazona (como monoterapia ou associação com sulfoniluréia) há diminuição significativa da gordura hepática e da produção hepática de glicose, ambos os efeitos associados à diminuição da secreção de resistina
· Edema
· Favorece osteoporose principalmente em pacientes na menopausa
· Contraindicada = insuficiência renal e cardíaca 
· Sulfoniluréias - classe dos secretagogos - atuam nas células beta aumentando a produção de insulina
· Risco de exaurir essas células beta mais rapidamente
· Baixa a HbA1c de 1 a 2 pontos
· Risco de hipoglicemia 
· Contraindicações - insuficiência renal e insuficiência hepática
· Gliflozinas - inibidores do SGLT2 
· Baixam a HbA1c em um ponto
· Mais ITU
· Perda de peso 
· Benéficas do ponto de vista cardiovascular e renal para quem ainda não tem insuficiência
· Contraindicação - insuficiência renal 
· Inibidores do DPP4
· Diminui degradação da GLP 1
· Baixam em mais ou menos 1 ponto
· São seguras, praticamente sem contra indicação
· Análogos do GLP1
· Agonistas de GLP 1
· Há alguns que podem ser tomados uma vez na semana
· Maioria subcutâneos 
· Quando há um excesso de GLP 1 > no fundo gástrico leva a uma gastroparesia; além disso, eles atuam no hipotálamo > pacientes com menos fome > emagrecem 
· Diminui doenças cardiovasculares, sobretudo o AVC e proteção renal
· Efeito colateral = trato digestivo (náuseas, empachamento)
· Contraindicação = insuficiência renal
· Droga também indicada para o obesidade
COMO ESCOLHER:
· Custo - temos no SUS sulfonilureia e metformina
· Olhar se é obeso - perder peso é interessante - assim, um agonista de GLP1 que também é indicado para o tratamento da obesidade pode ser indicado
· Olhar se o paciente é idoso e o risco de hipoglicemia é perigoso - de modo que um secretagogo, sulfonilureia não é tão interessante
· Paciente tem insuficiência renal crônica? a maioria são contraindicados, podemos utilizar por exemplo um inibidor de DPP-4
· Paciente tem risco cardiovascular? Pensar em tratamentos que contribuam para essa proteção - como o uso de inibidores de SGLT2 e análogos de GLP1 que oferecem cardioproteção
· Levar em consideração a meta glicêmica - os pontos que esses medicamentos abaixam na HBA1c, como por exemplo a metformina que baixa até 2 pontos
· Paciente jovem, sem complicações e com boa adesão 
· Paciente idoso, com comorbidades, doença terminal, Alzheimer 
· As metas são diferentes neste grupo 
· Ver sobre interações com outros medicamentos, reações adversas e contraindicações
· Também considerar a preferência do paciente 
Aula 15 - Complicações do diabetes
COMPLICAÇÕES:
· Divididas em macrovasculares e microvasculares
· Macrovasculares
· Aterosclerose - esse paciente diabético vai ter maior chance de ter aterosclerose:
· Diabetes causa = dislipidemia, hiperglicemia e resistência à insulina que resultam em um espectro de alterações fisiológicas, incluindo a formação de lipoproteína aterogênica de baixa densidade (LDL), produtos finais de glicemia avançada (AGE) e ativação de sinalização pró-inflamatória que impactam diferentes tipos celulares da parede arterial, resultando no desenvolvimento de lesões ateroscleróticas. SMC, células musculares lisas.
· Manifestações principais da aterosclerose:
· Nas coronárias = angina, infarto, morte súbita, dor precordial - cardiomiopatia isquêmica - o paciente diabético pode não ter dor nesse fenômeno isquêmico (neuropatia diabética altera a sensibilidade)
· Nas carótidas = AVC
· Nas artérias periféricas - insuficiência arterial e claudicação
· Hipertensão, dislipidemia e tabagismo são maiores complicadores nesse sentido, mas um diabetes prolongado, principalmente mal controlado, aumenta esse risco - deve-se controlar esses fatores
· Lembrar que os pacientes com DM2 tem mais comorbidades associadas, assim, eles têm mais complicações macro que nos pacientes com DM1
· Para evitar essas complicações, usar drogas que protegem esse paciente e as metas de HbA1c devem estar próximas de 7
· Microvasculares
· Aqui, o grande causador é a hiperglicemia, quanto mais tempo ou pior a hiperglicemia, maiores as chances de microcomplicações - assim, o paciente com DM1, que tem maior tempo de doença, têm mais complicações microvasculares 
· Retinopatia diabética
· Neuropatia diabética
· Nefropatia diabética 
COMO A HIPERGLICEMIA LEVA A ESSES DANOS
· Os produtos avançados de glicação - a glicemia vai glissando algumas estruturas fazendo as células pararem de funcionar; o poliol é um exemplo - é resultante da hiperglicemia - acumula > é hiperosmolar > prejudica a célula
· Hiperglicemia - pode levar a uma inflamação 
· De modo geral = hiperglicemia danifica a célula
RETINOPATIA DIABÉTICA
· Mais comum no DM1
· Incidência relacionada com a duração do DM
· Após 20 anos, quase todos com DM1 e 60% na DM2
· Hiperglicemia causa rompimento dos vasos na retina > formam exsudatos > causam um problema inflamatório > há liberação de fatores de crescimento > neovascularização > esses vasos pioram a visão do paciente > vão sobrepondo a retina e o paciente deixa de enxergar 
· É difícil reverter as fases - deve-se estabilizar 
· Nos pacientes com DM deve ser realizado consultas periódicas com oftalmo para exame de fundo de olho
· Dividido em duas formas clínicas:
a) Retinopatia diabética não proliferativa - microaneurismas, hemorragias, exsudatos duros e edema de retina
b) Retinopatia diabética proliferativa - formação de novos vasos anormais a partir do nervo óptico ou de áreas de fechamento capilar e isquemia retiniana > forma-se tecido conjuntivo ao redor dos vasos e papila > há deslocamento da retina
 
NEFROPATIA DIABÉTICA
· Tem maior incidência após 15 anos de doença
· Alteração da função renal e presença de microalbuminúria - paciente pode ter a função renal normal (ureia e creatinina normais) e ter microalbuminúria ou proteinúria, assim como o paciente pode ter função renal alterada e não ter a presença de microalbuminúria e proteinúria, o pior cenário é o paciente que tem os dois
· Clinicamente - proteinúria, hipertensão arterial sistêmica e uremia progressiva
· Outros fatores que aumentam o risco, associados ao DM = hipertensão e doença renal isquêmica causada por aterosclerose
· As alterações principais ocorrem nos glomérulos e caracterizam-se por:
· Espessamento da membrana basal dos capilares
· Glomeruloesclerose intercapilar difusa
· Glomeruloesclerose intercapilar nodular de Kimmelstiel- Wilson - patognomônica = há um espessamento na formula de nódulo
· Entre outras alterações que podem não ser específicas, também podendo ser encontradas na HAS
· História natural da nefropatia:
· Estágio 1 - hiperfiltração, hipertrofia renal e aumento da TFG
· Estágio 2 - espessamento da membrana e aumento do volume mesangial
· Estágio 3 - nefropatia incipiente com presença de microalbuminúria, surgimento de HAS e redução da filtração 
· Estágio 4 - estabelecimento da nefropatia com aumento progressivo da proteínúria e diminuição da TFG - osmose SNO
· Estágio 5 - Doença renal crônica terminal 
· Formas de calcular o clearance - quanto mais baixo, pior a filtração glomerular 
· Pode classificar de acordo com os valores de microalbuminúria e proteinúria:
· O que fazer para prevenir ou cessar a evolução:
· Controlar fatores de risco, principalmente hipertensão (IECA e BRA):
· Melhora a vasoconstrição e a pressão intraglomerular, diminuindo a proteinúria - eles causam vasodilatação na arteríola eferente
· Usar medicamentos como IGLP2 - promovem vasoconstrição da arteríola aferente
· Associação desses medicamentos diminui a pressão intraglomerular > maior preservação do glomérulo 
· Controle glicêmico e da dislipidemia· Cessar tabagismo
NEUROPATIA DIABÉTICA 
· É definida quando há a presença de sintomas e/ou sinais de disfunção nervosa em pessoas com DM após a exclusão de outras causas, trata-se de uma complicação multifatorial que envolve danos metabólicos resultantes da glicotoxicidade em âmbitos enzimáticos, do estresse oxidativo, e de processos de glicosilação não enzimática
· O estresse oxidativo causa lentificação do transporte axonal, alteração da sinalização neuronal e disfunção neuronal
· Dividida em periférica e autonômica
· Periférica:
· Hipoestesia
· Anestesia
· Hiperestesia - pode ter dor - geralmente em queimação - ocorre principalmente a noite - essa dor crônica (assim como toda dor crônica) causa complicações; o neurônio está alterado, estímulos não dolorosos podem se tornar dolorosos (alodínia)
· Padrão bota-luva é usual - começa nos pés, se estendem até os joelhos, mãos, geralmente bilateral - SEMPRE OLHAR OS PÉS DO PACIENTE COM DIABETES E ORIENTAR QUE ELE TAMBÉM OBSERVE
· Esse paciente não sente dor, ou sente de modo anômalo e tem uma circulação alterada - isso faz com que o diabetes seja a principal causa de amputação 
· Autonômica:
· Acomete principalmente o nervo vago:
· Taquicardia 
· Dismotilidade - gastroparesia - empachamento
· Diminui o peristaltismo - constipação e diarreia > constipa > prolifera microrganismos > diarreia > constipa de novo
· Bexiga neurogênica 
· Disfunção erétil
· Alteração do simpático:
· Hipotensão postural 
· Anormalidades cardíacas e risco de morte súbita 
COMPLICAÇÕES AGUDAS
1) HIPOGLICEMIA
· Ocorre pelo uso de sulfoniluréias e as insulinas 
· Tríade de Whipple:
· Sintomas compatíveis com hipoglicemia
· Baixa concentração de glicose
· Melhora dos sintomas com o aumento da concentração de glicose 
· Consequências = risco de demência, coma, hospitalização, complicações cardiovasculares, aumento de peso, convulsões, risco de acidente, diminuição da qualidade de vida e morte
· Ex: paciente com aterosclerose e hipoglicemia - há aumento dos hormônios contrarreguladores da insulina, aumento dos fatores pró-coagulantes e pró-trombóticos > maior chance de morrer de doença cardiovascular
· Síndrome dead ou - paciente tem hipoglicemia noturna > arritmia > morre
· Dividido em sintomas adrenérgicos e neuroglicopênicos
· Adrenérgicos: taquicardia, sudorese, palidez, tremor periférico, visão turva,etc
· Neuroglicopênicos: tontura, letargia, sensação de sono, embriaguez, convulsão, coma e morte
· Hipoglicemia - severa - quando precisa de outra pessoa pra te ajudar 
· Fatores de risco:
· Idade
· Intercorrências como infecção
· IR
· IH
· Insuficiencia adrenal
· Maior tempo de diabetes
· Neuropatia autonômica
· Estilo de vida - álcool, refeições irregulares, exercício físico e baixa adesão a terapia
· Tratamento - se o paciente estiver consciente - fornecer um alimento; paciente inconsciente - no hospital é glicose EV, em casa esses pacientes podem ter uma injeção de glucagon que pode ser feita 
2) CETOACIDOSE DIABÉTICA
· Principalmente no DM1
· Polidipsia, poliúria, perda de peso e polifagia
· Polifagia e perda de peso decorre da estimulação da secreção de glucagon: aumenta a glicemia pela glicogenólise e pela gliconeogênese > não é suficiente para vencer a falta de insulina > começa a atuar no tecido adiposo: metabolismo do tecido adiposo fornece corpos cetônicos e ácidos graxos > gera cetoacidose diabética (acidose metabólica)
· Paciente com taquipneia, taquicardia, desidratação, polidipsia, poliúria, perda de peso, náuseas, vômitos e dor abdominal; alteração do estado mental, hálito cetônico, respiração de kussmaul
· tem a tríade = hiperglicemia + hipercetonemia + acidose metabólica 
· Diferença principal da cetoacidose para o estado hiperosmolar = não há a formação de corpos cetônicos no segundo
· Objetivos do tratamento da CAD = 
· Restauração do volume circulatório e perfusão tecidual
· Cessar a cetogênese
· Correção de desequilíbrio eletrolítico
· Resolução da hiperglicemia 
3) ESTADO HIPEROSMOLAR NÃO CETÓTICO
· Principalmente no DM2
· Aqui o processo é lento e a hiperglicemia é bem pior devido à isso 
· A glicose é hiperosmolar 
Aula 16 - Hiperparatireoidismo e hipoparatireoidismo
GLÂNDULAS PARATIREOIDES
· Aproximadamente 4 “ervilhas” atrás da tireóide capazes de identificar as alterações do cálcio > quando ele diminui ela secreta paratormônio
· Função do paratormônio = aumentar os niveis de cálcio - regula a calcemia, ou seja, os níveis de cálcio no sangue para manter um funcionamento adequado dos sistema nervoso e muscular
· Receptores do sensor de cálcio (CaSR) nas glândulas são ativados quando esse elemento alcança determinado nível, liberando o PTH na corrente sanguínea
· Mecanismo de ação do paratormônio = 
1) Aumenta a reabsorção de cálcio dos ossos - ativa osteoclastos 
2) Aumenta a absorção intestinal de cálcio = mediada pela vitamina D - a vitamina D nas células endoteliais do intestino, a 1,25(OH)2D (vitamina D) estimula a absorção ativa de cálcio no duodeno e absorção passiva no jejuno e quem propicia a formação dessa vitamina D ativa é o PTH
3) Aumenta a reabsorção renal de cálcio no túbulo contorcido proximal - à medida que isso acontece é eliminado fosfato - hipercalcemia e hipofosfatemia
4) Conversão da vitamina D em vitamina D ativa 
· Vitamina D vem principalmente do sol e não dos alimentos (a principal fonte é Salmão) 
· pré-vitamina > convertida em vitamina D2 > fígado 25- OH vitamina D (forma de depósito - reserva) > nos rins é convertida em 1,25-OH vitamina D (forma ativa) pela alfa-1- hidroxilase (quem ativa esse processo é o PTH)
FISIOLOGIA DO METABOLISMO DE CÁLCIO
· Células da paratireóide liberam paratormônio > atua na reabsorção de cálcio nos ossos, ativando a vitamina D nos rins e nesse mesmo local, aumentando a reabsorção de cálcio e excreção de fósforo > a vitamina D ativa ainda atua aumentando a reabsorção de cálcio no intestino > assim, para elevar a calcemia o paratormônio e a vitamina D atuam em sinergia
HIPERPARATIREOIDISMO
· Aumento da função do PTH
· Pode ser primário ou secundário
· Primário:
· Adenoma único (80% dos casos)
· Hiperplasia - aumento das 4 glândulas
· Adenoma duplo
· Carcinoma
· Pode estar associado com síndromes genéticas como:
· NEM tipo 1 - PTH, adenoma hipofisário e tumor de ilhota pancreática
· NEM tipo 2 - PTH, feocromocitoma e carcinoma medular de tireoide
· Hiperparatireoidismo tumor de mandíbula
· Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
· Secundário:
· Tem aumento de PTH mas o problema não é primário da tireoide, existe uma situação clínica que acarreta no aumento
· Cálcio baixo - aumento compensatório de PTH
· Baixa ingesta 
· Insuficiência renal - não tem conversão de vitamina D - nas fases iniciais da DRC, a retenção de fósforo é um fator importante na redução da capacidade renal de produzir 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) devido à inibição da 1 α-hidroxilase renal. Como conseqüência da diminuição do calcitriol, ocorre uma redução da absorção intestinal e da reabsorção óssea de cálcio, hipocalcemia e aumento da secreção do PTH
· Vitamina D baixa - converter pouco - cálcio baixo
· Doença inflamatória intestinal 
· Cirurgias intestinais
DEFINIÇÃO HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
· Estado de hipercalcemia decorrente do excesso de secreção do hormônio paratireóide (PTH) - causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada laboratorialmente
QUADRO CLÍNICO DO HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
· Temos alterações pelo excesso de cálcio circulante e manifestações ósseas
· Sintomas mais inespecíficos como astenia, cansaço, depressão e distúrbios de memória podem estar presentes
· Osteopenia e osteoporose - pela aumento da ação de osteoclastos e reabsorção óssea
· Litíase renal
· Nefrocalcinose
· Poliúria, polidipsia
· Úlcera péptica
· Pancreatite
· Hipertensão arterial
· Constipação intestinal
· Infecções urinárias 
· Gastrite e dor abdominal decorrente da hipercalcemia
· Diabetes insipidus nefrogênico - hipercalcemia impede que o ADH se ligue ao seu receptor nos rins
· Distúrbios comportamentaise cognitivos
· Fraturas espontâneas, dores ósseas e fraqueza muscular principalmente proximal são queixas frequentes
OUTRAS ETIOLOGIAS DE HIPERCALCEMIA
· Podem não ser PTH dependente - aumenta cálcio independente do PTH - caso de alguns tumores malignos 
· Assim, se observamos hipercalcemia com aumento de PTH pensaremos em hiperparatireoidismo, caso contrário, com pTH baixo, pensar em outras causas (nessas causas há cálcio alto, logo, inibe a paratireóide e temos PTH baixo)
· Causa comum - hipercalcemia secundária a neoplasias - secundária a malignidades 
AVALIAÇÃO DO HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
· PTH alto
· Cálcio sérico alto - hipercalcemia 
· Fósforo sérico baixo 
· Calciúria alta - apesar de haver muita reabsorção há também muito cálcio circulante (é maior do que a reabsorção) = hipercalciúria
· Hipofosfatúria
· Cintilografia ou US de tireoide = para achar onde está o problema
ACHADOS RADIOLÓGICOS HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO 
· Raio-x com padrão de lesões em “sal e pimenta” no cranio 
· Raio-x de mãos e punhos = reabsorção subperiosteal - é um achado sensível de osteíte fibrosa cística
DENSITOMETRIA ÓSSEA NO HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
· Acomete preferencialmente o osso cortical (terço distal do rádio e colo do fêmur)
TERAPÊUTICA HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO
· Cirurgia
· Alguns casos pode-se usar uma droga que age nos receptores de cálcio - geralmente para casos refratários 
RESUMO
DEFINIÇÃO HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO
· Doenças que cursam com o aumento do PTH, secundário a deficiência de cálcio
AVALIAÇÃO LABORATORIAL HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO
· PTH alto
· Cálcio baixo ou normal - normal pois está compensando
· Calciúria baixo - tem pouco cálcio no sangue e está havendo absorção de tudo 
· Fósforo baixo - pois aumenta a reabsorção
TERAPÊUTICA DO HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO
· Cálcio via oral
· Vitamina D oral
· Nas cirurgias - aumentar vitamina D em doses maiores para tentar aumentar o cálcio
· Na insuficiência renal - deve-se fornecer a vitamina D ativa - calcitriol 
HIPERPARATIREOIDISMO TERCIÁRIO
· Paciente dialitico > sem rins > PTH estimulando > mesmo com reposição não consegue compensar > PTH produzido de modo crônico faz com que haja um surgimento de um adenoma > assim, o hiperpara secundário torna-se primário, devido à essa história é denominado como terciário 
HIPOPARATIREOIDISMO
· Aqui há falta de PTH
· Etiologias:
· Ressecção cirúrgica (tireoidectomia), paratireoidectomia e cirurgias cervicais
· Poliendocrinopatias autoimunes
· Tireoidite de Riedel
· Doenças infiltrativas
DEFINIÇÃO
· Trata-se de um distúrbio endócrino decorrente de ação ou secreção ineficiente de PTH, causando a redução dos níveis séricos de cálcio 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL HIPOPARATIREOIDISMO
· PTH diminuído 
· Cálcio sérico baixo
· Fósforo alto 
· Cálcio urinário alto - perdendo na urina
HIPOPARATIREOIDISMO - QUADRO CLÍNICO
· As manifestações do hipoparatireoidismo (HPT) de qualquer etiologia ocorrem devido ao aumento da excitabilidade neuromuscular, tanto da musculatura esquelética quanto da miocárdica, decorrente de hipocalcemia. Em geral, quanto menores os níveis de cálcio, maiores a riqueza e a intensidade dos sintomas.
· Cansaço, fraqueza
· Cãibras musculares
· Tetania (rigidez da musculatura)
· Laringoespasmo
· Sinal de Chvostek e Sinal de Trousseau
· Trousseau = Espasmo carpal (mão de parteiro), causado por compressão do braço com esfigmomanômetro
 
· Chvostek = contração da musculatura da face e do lábio superior causada por percussão do nervo facial - percussão na região do zigomático causa espasmos da musculatura, pois a placa motora é excitada mas há baixa quantidade de cálcio
· Parestesias, principalmente nas extremidades 
· Espasmo carpopédico - crises tônicas localizadas
HIPOPARATIREOIDISMO - TERAPEUTICA
· Cálcio oral
· 1,25 (OH) vitamina D3 - calcitriol (0,25mcg - 1 a 4cp/dia) > o rim é funcionante, mas não há ativação da enzima para conversão na forma ativa devido a ausência de PTH
· Tiazídicos - aumentam a reabsorção de cálcio urinário
HIPERCALCEMIA NA URGÊNCIA
· Paciente chega confuso, desidratado (cálcio alto inibe a ação do hormônio diurético no rim levando a um quadro de diabetes nefrogênico)
· Hidratar o paciente e restaurar função renal
· Usar medicações que jogam fora o cálcio - diuréticos de alça (furosemida)
· Medicações bisfosfonatos endovenosos (coloca cálcio dentro do osso) - pamidronato ou ácido zoledrônico 
HIPOCALCEMIA NA URGÊNCIA
· Espasmo muscular; arritmia cardíaca, etc
· Administrar cálcio endovenoso (gluconato de cálcio) e via oral (cálcio e vitamina D)