Leucemias Fundamentos de Hematologia Material de Apoio

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Fundamentos 
em Hematologia
A.V. Hoffbrand P.A.H. Moss
6ª Edição
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em Hematologia
A.V. Hoffbrand P.A.H. Moss
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Hematologia e Oncologia
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Manual de Estadiamento do Câncer – 6.ed.
Rotinas em Oncologia
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Hemograma: Manual de Interpretação – 5.ed.
FERREIRA, P.R.F. & COLS. 
Tratamento Combinado em Oncologia
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Manual de Hematologia de Williams
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HEMATOLOGIA 
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Fundamentos em hematologia, 6ª edição, descreve os princípios básicos em hematologia 
clínica e laboratorial, apresentando as manifestações de doenças sanguíneas e a 
maneira como podem ser explicadas a partir dos novos conhecimentos sobre os processos 
de doenças. A obra inicia pela formação e pelas funções das células sanguíneas, bem 
como aborda as doenças que surgem a partir de disfunções e rupturas desses processos. 
Destaques desta edição:
• amplamente ilustrada, preserva a linguagem acessível que tornou as edições 
anteriores bem-sucedidas 
• reúne as pesquisas mais atuais neste dinâmico campo
• contém resumos no fi nal de cada capítulo
• inclui tratamentos variados e uma seção ampliada sobre medula óssea 
e transplantes
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Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052
H698f Hoffbrand, A. V.
 Fundamentos em hematologia [recurso eletrônico] / A. V. 
 Hoffbrand, P. A. H. Moss ; tradução e revisão técnica: Renato
 Failace. – 6. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre :
 Artmed, 2013.
 Editado também como livro impresso em 2013.
 ISBN 978-85-65852-30-2
 1. Medicina. 2. Hematologia. I. Moss, P. A. H. II. Título.
CDU 616.15
CAPÍTULO 13
Leucemia 
mieloide aguda
Tópicos-chave
 � Classificação das leucemias 179
 � Diagnóstico de leucemia aguda 179
 � Leucemia mieloide aguda 180
 � Classificação 180
 � Aspectos clínicos 181
 � Exames laboratoriais 181
 � Tratamento 183
 � Prognóstico 189
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Fundamentos em Hematologia 179
Leucemias são um grupo de doenças caracteriza-
das pelo acúmulo de leucócitos malignos na me-
dula óssea e no sangue. Essas células anormais 
causam sintomas por (i) insuficiência da medula 
óssea (i.e., anemia, neutropenia, trombocitope-
nia); e (ii) infiltração de órgãos (p. ex., fígado, 
baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele ou 
testículos).
Classificação das leucemias
As leucemias são classificadas em quatro tipos – 
leucemias agudas e crônicas, que, por sua vez, se 
subdividem em linfoides ou mieloides.
Leucemias agudas em geral são doenças 
agressivas nas quais a transformação maligna 
ocorre em células-tronco da hematopoese ou 
em progenitores primitivos. Acredita-se que 
o dano genético envolva vários passos bioquí-
micos básicos, resultando em (i) aumento da 
velocidade de produção, (ii) diminuição da 
apoptose e (iii) bloqueio na diferenciação celu-
lar. Juntos, esses eventos causam um acúmulo 
de células hematopoéticas primitivas, chama-
das células blásticas, ou apenas blastos. O as-
pecto clínico dominante da leucemia aguda é 
a insuficiência da medula óssea, causada pelo 
acúmulo de blastos, embora também costu-
me ocorrer infiltração tecidual. Se não forem 
tratadas, as leucemias agudas são, via de regra, 
rapidamente fatais, mas, em contrapartida, 
também são mais fáceis de curar do que as leu-
cemias crônicas.
Diagnóstico de leucemia 
aguda
Leucemia aguda é definida pela presença de 
mais de 20% de blastos no sangue ou na medula 
óssea na apresentação clínica. Pode, entretanto, 
ser diagnosticada com menos de 20% de blastos 
no caso de haver anormalidades genético-mo-
leculares especificamente associadas à leucemia 
(Tabela 13.1).
A linhagem dos blastos é definida pela 
morfologia ao microscópio, imunofenotipagem 
(citometria em fluxo), análise citogenética e 
molecular. Isso definirá a origem mieloide ou 
linfoide e localizará o estágio de diferenciação 
celular (Tabela 13.2). O “imunofenótipo mie-
loide” típico é CD13+, CD33+, CD117+ e TdT– 
(Tabela 13.2; Figura 13.1) e anticorpos espe-
ciais são úteis no diagnóstico dos raros subtipos 
eritroide, megacariocítico ou indiferenciado 
(Tabela 13.2).
Análises citogenética e molecular são es-
senciais; em geral são feitas em células da me-
dula óssea, embora possa ser usado o sangue 
periférico quando há alta contagem de blastos. 
A citoquímica pode ser útil na determinação da 
linhagem dos blastos, porém, não é mais reali-
zada em centros nos quais estão disponíveis os 
testes mais recentes e definitivos.
Tabela 13.1 Classificação das leucemias 
mieloides agudas (LMA) de acordo com a 
Organização Mundial de Saúde (OMS) 2008 
(modificada)
Leucemia mieloide aguda com anormalidades 
recorrentes
LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
LMA com inv(16)(p13.1;q22) ou t(16;6)(p13.1;q22); 
CBFB-MYH11
LMA com t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
Entidade provisória: LMA com NPM1 mutado
Entidade provisória: LMA com CEBPA mutado
Leucemia mieloide aguda com alterações 
relacionadas à mielodisplasia
Neoplasias mieloides (t-LMA) relacionadas à terapia
Leucemia mieloide aguda (não especificadas 
separadamente)
LMA com diferenciação mínima
LMA sem diferenciação
LMA com maturação
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monoblástica/monocítica aguda
Leucemia eritroide aguda
Leucemia megacarioblástica aguda
Leucemia basofílica aguda
Panmielose aguda com mielofibrose
Sarcoma mieloide
Proliferações mieloides relacionadas à síndrome 
de Down
Mielopoese anormal transitória
Leucemia mieloide associada à síndrome de Down
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Leucemia mieloide aguda
Incidência
A leucemia mieloide aguda (LMA) é a forma co-
mum de leucemia aguda em adultos e a incidên-
cia aumenta com a idade, com começo mediano 
aos 65 anos. Constitui uma fração pequena (10 a 
15%) das leucemias na infância. As anomalias ci-
togenéticas e a resposta ao tratamento inicial têm 
grande influência no prognóstico (Tabela 13.3).
Classificação
A LMA é classificada de acordo com o esquema 
da Organização Mundial de Saúde (2008). Há 
um foco progressivo nas anormalidades gené-
ticas das células malignas e é provável que, ao 
fim, quase todos os casos de LMA sejam classi-
ficados por subtipos genéticos específicos. Isso 
ainda não é possível, mas já há muitos subtipos 
genéticos determinados. Cerca de 60% dos ca-
sos exibem anormalidades cariotípicas em uma 
análise citogenética e muitos casos com carió-
tipo normal têm mutações em genes, como nu-
cleofosmina (NPM), FLT3 e CEBPA, detectadas 
só por métodos moleculares.
São reconhecidos seis grupos principais de 
LMA (Tabela 13.1), que serão discutidos a seguir.
 1 LMA com anormalidades genéticas re-
correntes. Reúne subtipos com transloca-
ções cromossômicas ou mutações genéticas 
específicas. A detecção dessas anormalida-
des define o tumor como LMA e, assim, o 
critério diagnóstico dispensa a necessidade 
de haver mais do que 20% de blastos na 
medula. Em geral, esses distúrbios têm um 
prognóstico melhor.
 2 LMA com alterações relacionadas a mie-
lodisplasias. Nesse grupo, há sinais de 
mielodisplasia à microscopia em mais de 
TdT
LMALLA-BLLA-T
CD7
CD10
CD19
cCD22
CD13
 CD33
 CD117 
Células-tronco
CD2
cCD3CD34
Figura 13.1 Desenvolvimento de três linhagens celulares a partir de células-tronco pluripotentes dando origem às 
três principais subclasses imunológicas de leucemia aguda. São mostrados os três marcadores que caracterizam 
as células-tronco primitivas e a caracterização imunológica usando pares de marcadores. LMA, leucemia mieloide 
aguda; LLA-B, leucemia linfoblástica aguda de células B; c, citoplasmático; HLA, antígenos leucocitários humanos; 
LLA-T, leucemia linfoblástica aguda de células T; TdT, terminal desoxinucleotidil-transferase.
Tabela 13.2 Testes especializados para 
leucemia mieloide aguda
Citoquímica
Mieloperoxidase + (incluindo bastões 
de Auer)
Sudan black + (incluindo bastões 
de Auer)
Esterases não específicas + em M4, M5
Marcadores imunológicos (citometria em fluxo)
CD13, CD33, CD117 +
Glicoforina + (eritroide)
Antígenos plaquetários 
(p. ex., CD41)
+ (megacarioblástica)
Mieloperoxidase (com os 
demais negativos)
+ (indiferenciada)
Análise cromossômica e genética (Tabelas 13.1 e 
13.3)
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Fundamentos em Hematologia 181
50% das células em, ao menos, duas linha-
gens. O prognóstico desses pacientes é pior 
do que os do primeiro subgrupo.
 3 Neoplasias mieloides relacionadas a tra-
tamento (t-LMA). Surgem em pacientes 
que foram anteriormente tratados com 
fármacos como o etoposide ou agentes al-
quilantes. Costumam exibir mutações no 
gene MLL, e a resposta ao tratamento é, em 
geral, pobre.
 4 LMA não especificada separadamen-
te. Este grupo é definido pela ausência de 
anormalidades citogenéticas e constitui 
cerca de 30% de todos os casos. Mutações 
nos genes NPM e FLT3 são vistas respecti-
vamente em 50 e 30% dos casos de LMA, e 
são mais frequentes naqueles que têm cito-
genética normal.
 5 Sarcoma mieloide. É um raro tumor sóli-
do composto por blastos mieloides.
 6 Proliferações mieloides relacionadas à 
síndrome de Down. Crianças com sín-
drome de Down têm um risco de leuce-
mia consideravelmente aumentado. São 
reconhecidas duas variantes: (i) mielopoese 
anormal transitória, na qual há uma leuco-
citose leucemoide autolimitada; e (ii) LMA.
Aspectos clínicos
Os aspectos clínicos são dominados pelo qua-
dro de insuficiência da medula óssea causa-
do pelo acúmulo de células malignas (Figura 
13.2). Infecções são frequentes e anemia e 
trombocitopenia quase sempre são severas. 
Uma tendência a sangramento decorrente de 
trombocitopenia e coagulação intravascular 
disseminada (CIVD) é característica da varian-
te promielocítica de LMA. As células tumorais 
podem infiltrar vários tecidos. Hipertrofia de 
gengiva (Figura 13.3) e acometimento da pele 
e do SNC são características dos subtipos mie-
lomonocítico e monocítico.
Exames laboratoriais
Exames hematológicos mostram anemia nor-
mocrômica e normocítica e trombocitopenia na 
maioria dos casos. Costuma ocorrer leucocitose, 
e a microscopia da distensão sanguínea mostra 
número variável de blastos. A medula óssea é hi-
percelular por infiltração de blastos leucêmicos, 
caracterizados pela morfologia (Figura 13.4), 
citoquímica (Figura 13.5), citometria em fluxo 
(Figura 13.6) e análise citogenética e molecu-
lar. Estas últimas são críticas para determinar o 
prognóstico e desenvolver o plano de tratamen-
to (Tabela 13.3).
Exames para CIVD são positivos em pa-
cientes com a variante promielocítica da LMA 
(ver adiante). Exames bioquímicos são feitos 
como valores basais antes de ser iniciada a qui-
mioterapia e podem mostrar aumento de ácido 
úrico e desidrogenase láctica.
Tabela 13.3 Fatores prognósticos em leucemia mieloide aguda (LMA)
Favorável Intermediária Desfavorável
Citogenética t(15; 17)
t(8; 21)
inv(16)
Mutação NPM
Mutação CEBPA
Normal
Outras alterações 
não complexas
Deleções dos cromossomos 5 ou 7
(3q) anormal
t(6; 11)
t(10; 11)
t(9; 22)
Rearranjos complexos (mais de 3 
anormalidades não relacionadas)
Repetição interna tandem de FLT3
Resposta medular à 
indução de remissão
< 5% blastos após 
o primeiro curso
> 20% blastos após o primeiro curso
Idade > 60 anos
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O diagnóstico diferencial inclui leucemia 
linfoblástica aguda (LLA) e infiltração da medula 
por outros tumores malignos, como carcinoma.
Citogenética e genética molecular
Anormalidades citogenéticas são usadas na clas-
sificação da maioria dos casos de LMA (Tabela 
13.1). Duas das mais comuns afetam os genes 
do fator de ligação ao núcleo CBF� ou CBF� 
(ver Figura 11.10). CBF é um fator de trans-
crição heterodimérico importante na regulação 
de genes como interleuquina-3 (IL-3) e fator 
estimulante de colônias granulocítico-macro-
fágicas (GM-CSF). As anormalidades são: t(8; 
21) em que o gene CBF� (também conhecido 
como AML1) é translocado para o gene ETO no 
cromossomo 8, e inv(16), na qual o gene CBF� 
funde-se ao gene SMMHC(MYH11). Ambas 
são associadas a um bom prognóstico.
Leucemia promielocítica aguda é uma va-
riante de LMA que contém a translocação t(15; 
17), em que o gene leucemia-promielocítico 
PML, no cromossomo 15, funde-se com o gene 
receptor � do ácido retinoico, RAR�, no cromos-
somo 17 (Figura 13.7). A proteína de fusão resul-
tante, PML-RAR�, funciona como um repressor 
transcricional, enquanto o gene RAR� normal 
(wild-type) é um ativador. Normalmente a pro-
teína PML forma homodímeros consigo enquan-
(c)
(b)
(a)
Figura 13.2 (a) Infecção orbital em paciente de 68 anos com leucemia mieloide aguda e neutropenia severa 
(hemoglobina 8,3 g/dL; leucócitos 15,3 � 109/L; blastos 96%; neutrófilos 1%; plaquetas 30 � 109/L). (b) Leucemia 
mieloide aguda: imagem superior, placa de Candida albicans no palato mole; inferior, placa de Candida albicans na 
boca, com lesões de herpes-simples no lábio superior. (c) Infecção da pele (Pseudomonas aeruginosa) em mulher 
de 33 anos com leucemia linfoblástica aguda submetida à quimioterapia e com neutropenia severa (hemoglobina 
10,1 g/dL; leucócitos 0,7 �109/L; neutrófilos < 0,1 � 109/L; linfócitos 0,6 � 109/L; plaquetas 20 � 109/L).
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Fundamentos em Hematologia 183
to a RAR� forma heterodímeros com a proteína 
receptora do retinoide X, RXR. A proteína de fu-
são PML-RAR� liga-se a PML e RXR, impedin-
do-as de ligar-se com suas parceiras naturais. Isso 
resulta no fenótipo de parada de diferenciação.
Mutações pontuais afetando os genes NPM, 
FLT-3, CEBPA, TET2, WT1, IDH1, IDH2 e ou-
tros são frequentes em LMA, especialmente em 
casos sem anormalidades citogenéticas. Todas 
podem ser utilizadas para subclassificar a doença 
(Tabela 13.1) e têm significação prognóstica.
Tratamento
O tratamento é de suporte e específico.
 1 O tratamento de suporte para insuficiên-
cia da medula óssea foi descrito no Capítulo 
12 e inclui a inserção de um cateter venoso 
central, suporte hemoterápico e prevenção da 
síndrome de lise tumoral. A contagem de pla-
quetas deve ser mantida acima de 10 � 109/L 
e a hemoglobina, acima de 8 g/dL. Qualquer 
episódio de febre deve ser imediatamente tra-
tado. A leucemia promielocítica exige suporte 
especial, como é descrito adiante.
 2 A finalidade do tratamento de leucemia 
aguda é a indução de remissão completa 
(< 5% de blastos na medula óssea, hemogra-
ma e estado clínico normais) e, então, con-
solidá-la com quimioterapia intensiva na es-
perança de eliminar a doença (Figura 13.8). 
Transplante de células-tronco é considerado 
em casos de mau prognóstico ou recidivas.
 3 O tratamento específico da LMA é determi-
nado pela idade e o estado físico do pacien-
te, mas também pelas alterações genéticas 
das células leucêmicas. Em pacientes mais 
jovens, o tratamento consiste em quimiote-
rapia intensiva. Costuma ser feito em quatro 
blocos de aproximadamente uma semana 
cada. Os fármacos usuais são citarabina e 
daunorrubicina(ambos em doses conven-
cionais ou em altas doses); idarrubicina, mi-
toxantrona e etoposide também são usados 
em vários protocolos (Figuras 13.8 e 13.9).
Uma resposta favorável ao tratamento de 
LMA é mostrada na Figura 13.10. Os fármacos 
são mielotóxicos com seletividade limitada en-
tre as células leucêmicas e as células medulares 
normais, de modo que a insuficiência medular 
decorrente do tratamento é severa, exigindo 
suporte intensivo e prolongado. Tratamento 
de manutenção não tem valor, exceto na LMA 
promielocítica, e profilaxia ao SNC geralmente 
não é feita. Fármacos novos estão sendo intro-
duzidos, como inibidores de FLT3 para tumores 
com mutações FLT3. Imunoconjugados mono-
clonais com alvo em CD33 (p. ex., Mylotarg®) 
ou em CD45 proporcionam mais uma escolha 
para terapêutica adicional na indução ou conso-
lidação em LMA.
Problemas específicos da LMA incluem a 
síndrome hemorrágica associada à variante pro-
mielocítica. A doença pode se apresentar com 
hemorragia catastrófica, ou esta pode surgir nos 
primeiros dias de tratamento. É tratada como 
CIVD com reposição de fatores de coagulação 
com plasma fresco e transfusões múltiplas de pla-
quetas (ver p. 358). Além disso, para essa varian-
te, é feito tratamento com ácido all-trans retinoi-
co (ATRA) em conjunto com a quimioterapia. 
A síndrome ATRA (ou síndrome de diferencia-
ção) é uma complicação específica que pode sur-
gir devido ao tratamento com ATRA. Problemas 
clínicos, que parecem ser devidos à neutrofilia 
que surge pela diferenciação dos promielócitos 
da medula óssea, incluem febre, hipoxia com in-
filtrados pulmonares e retenção com sobrecarga 
de líquidos. O tratamento é feito com 10 mg de 
dexametasona, duas vezes ao dia, e só se suspende 
o ATRA em casos excepcionalmente graves.
Figura 13.3 Leucemia mieloide aguda monocítica: as 
gengivas estão inchadas e hemorrágicas pela infiltra-
ção local de células leucêmicas.
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