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Lara Mendonça P6 FITS 1. Conhecer os diagnósticos etiológicos da síndrome de insuficiência da medula óssea; A síndrome da insuficiência da medula óssea é caracterizada por uma produção inadequada de sangue levando a contagens baixas de glóbulos vermelhos, leucócitos ou plaquetas no sangue periférico. A insuficiência medular é adquirida ou constitucional e pode afetar todas as três linhagens de células sanguíneas, resultando em pancitopenia, ou a uma única cepa. Na maioria dos casos, a medula tem uma falta de células precursoras relacionadas, embora também tenha sido observada falência medular com medulas relativamente celulares, provavelmente devido a hematopoiese ineficaz e pode estar associada a anormalidades citogenéticas ou uma célula geneticamente alterada, como na hemoglobinúria paroxística noturna (HPN, hemoglobinúria paroxística noturna), que é discutida neste capítulo porque à sua íntima relação com a anemia aplástica (AA). Anemia aplástica A anemia aplástica é definida como pancitopenia resultante de hipoplasia da medula óssea . É classificada em primária (congênita ou adquirida) e secundária. Patogênese O defeito subjacente em todos os casos parece ser uma diminuição substancial do número de células-tronco hematopoéticaspluripotentes e uma falha das remanescentes, ou uma reação imunológica contra elas, tornando-as incapazes de divisão e diferenciação suficientes para povoar a medula óssea. Lara Mendonça P6 FITS Anemia aplástica congênita: anemia do tipo Fanconi A anemia do tipo Fanconi é uma síndrome com herança autossômica recessiva, a qual quase sempre se associam retardo de crescimento e defeitos congênitos do esqueleto (p. ex., microcefalia, ausência do rádio ou de polegares), do trato renal (p. ex., rim pélvico ou em ferradura) e da pele (áreas de hiper e hipopigmentação); às vezes, ocorre dificuldade de aprendizado. A síndrome é geneticamente heterogênea, com 16 diferentes genes envolvidos: FANC A‒Q. FANCD1 é idêntico a BRCA2, o gene de suscetibilidade ao câncer de mama. As proteínas codificadas cooperam em uma via celular comum, que resulta em ubiquidade de FANCD2, que protege as células contra dano genético. As células de pacientes com anemia de Fanconi mostram uma frequência anormalmente elevada de quebras cromossômicas espontâneas, e o teste diagnóstico demonstra essa quebra excessiva in vitro, após incubação de linfócitos sanguíneos com diepoxibutano, um agente que ocasiona ligações cruzadas no DNA (teste DEB). → Disceratose congênita é um raro distúrbio com herança ligada ao sexo; há atrofia das unhas e da pele, anemia aplástica e alto risco de desenvolvimento de câncer. É associada a mutações nos genes DKC1 (discerina) ou TERC (transcriptase reversa da telomerase do molde de RNA), ambos envolvidos na manutenção do comprimento do telômero. A idade comum de aparecimento de anemia é dos 3 aos 14 anos. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem leucemia mieloide aguda. Em geral, o tratamento é feito com androgênios e/ou TCT. Na maioria dos casos, o hemograma melhora com androgênios, porém os efeitos colaterais, Lara Mendonça P6 FITS sobretudo em crianças, são incômodos (virilização e alterações hepáticas). A remissão raramente dura mais de dois anos. O TCT alogênico pode curar o paciente. Em decorrência da sensibilidade ao dano ao DNA das células do paciente, os protocolos de condicionamento são leves e a irradiação é evitada. Outras síndromes genéticas de insuficiência da medula óssea incluem anemia de Blackfan-Diamond, síndrome de Shwachman-Diamond, neutropenia congênita grave, trombocitopenia amegacariocítica e trombocitopenia com ausência dos rádios. Na disceratose congênita, como também na anemia de Blackfan-Diamond e na síndrome de Shwachman-Diamond, há defeitos genéticos na biossíntese e na função dos ribossomos. Anemia aplástica adquirida É o tipo mais comum de anemia aplástica, correspondendo a pelo menos dois terços do número global de casos adquiridos. Na maioria dos casos, o tecido hematopoético é alvo de um processo autoimune, dominado pela expressão oligoclonal de linfócitos T citotóxicos CD8+. Em cerca de um terço dos casos, são encontrados telômeros curtos nos leucócitos, especialmente em casos de longa evolução. Foram descritas mutações no complexo de reparação do telômero, mas seu significado não é claro. As respostas favoráveis à globulina antilinfocítica (ALG) e à ciclosporina sugerem que dano autoimune a células-tronco, funcional ou estruturalmente alteradas, mediado por células T, seja importante na patogênese. Anemia aplástica secundária Pode ser causada por lesão direta à medula hematopoética por radiação ou fármacos citotóxicos. Os antimetabólitos (p. ex., metotrexato) e os inibidores mitóticos (p. ex., daunor- rubicina) causam apenas aplasia temporária, mas os agentes alquilantes, em particular o bussulfano, podem causar aplasia crônica, muito semelhante à doença idiopática crônica. Alguns indivíduos desenvolvem anemia aplástica como raro efeito co- lateral idiossincrático a fármacos, como cloranfenicol ou ouro. A doença também pode aparecer alguns meses depois de hepatite viral (geralmente negativa para todos os vírus de hepatite conhecidos). Como a incidência de toxicidade à medula óssea por cloranfenicol é alta, esse fármaco deve ser reservado para o tratamento de infecções que ponham a vida em risco e para as quais ele seja o antibiótico de escolha (p. ex., febre tifoide). Produtos químicos, como benzeno, também podem ser implicados, e, raramente, a anemia aplástica é o quadro clínico de apresentação da leucemia aguda linfoblástica ou mieloide, particularmente na infância. Achados laboratoriais Para o diagnóstico de anemia aplástica, devem coexistir no hemograma ao menos dois dos dados abaixo. 1. Anemia (hemoglobina < 10 g/dL). É normocrômica, nor- mocítica ou macrocítica (volume corpuscular médio em geral de 95-110 fL). A contagem de reticulócitos costuma ser extremamente baixa em relação ao grau de anemia. 2. Neutropenia < 1,5 × 103/μL. 3. Trombocitopenia < 50 × 103/μL. Lara Mendonça P6 FITS 4. Casos graves mostram neutrófilos < 0,5 × 103/mL, plaque tas < 20 × 103/mL, reticulócitos < 20 × 103/mL e celularidade da medula óssea < 25%. Casos muito graves têm neutrófilos < 0,2 × 103/mL. 5. Não há células anormais no sangue periférico. 6. A medula óssea mostra hipoplasia, com perda de tecido hematopoético substituído por gordura, que compreende mais de 75% dos espaços medulares. A biópsia com trefina pode mostrar pequenos aglomerados celulares em um fundo hipocelular. As principais células presentes são linfócitos e plasmócitos; os megacariócitos, em particular, estão muito diminuídos ou ausentes. 7. Citogenética e, recentemente, análise molecular, devem ser feitas para excluir formas genéticas e mielodisplasia com medula hipocelular. Diagnóstico A doença deve ser diferenciada de outras causas de pancitopenia. A avaliação da gravidade da doença é importante para decisões de tratamento e para o prognóstico. O diagnóstico alternativo de hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) deve ser excluído por citometria em fluxo, testando-se os eritrócitos para CD55 e CD59. Em pacientes idosos, a mielodisplasia hipoplástica pode mostrar aspectos semelhantes; anomalias celulares qualitativas e alterações clonais citogenéticas ou moleculares sugerem mielodisplasia. Alguns pacientes com diagnóstico de anemia aplástica desenvolvem PNH, mielodisplasia ou leucemia mieloide aguda nos anos subsequentes, o que pode ocorrer até em pacientes que responderam bem ao tratamento imunossupressor. Leucemia de linfócitos grandes e granulares também pode estar associada com pancitopenia e medula hipocelular. 2. Diferenciar a apresentação clínica da aplasia medular e a leucemia aguda (aspectos clínicos, laboratoriais e exame físico) A aplasia medular, ou anemia aplástica, é uma doença rara da medula óssea em que há diminuição da produção das células sanguíneas, que são normais na sua forma e funcionamento. Qual é a causa? Na maioria dos casos é uma situaçãoadquirida, geralmente de causa imunológica que leva à diminuição das células estaminais que são as células precursoras das células do sangue. A causa desta alteração imunológica é geralmente desconhecida; em alguns casos está relacionada com determinadas infecções, contacto prolongado com produtos químicos, como alguns solventes e pesticidas, medicamentos, e, em casos raros, pode surgir durante a gravidez. O tratamento de doenças malignas com quimioterapia ou radiação causa igualmente uma aplasia medular, que é temporária. Mais raramente a aplasia medular é hereditária por alteração de genes, como na Anemia de Fanconi ou na Anemia de Blackfan-Diammond. Nestes casos existem geralmente alterações ósseas, renais e por vezes manchas na pele e é diagnosticada na infãncia. Lara Mendonça P6 FITS Quais são os sintomas? Os sintomas são devidos à diminuição das células do sangue: Anemia, por diminuição dos glóbulos vermelhos, manifestando-se por palidez, cansaço fácil, dificuldade na concentração, palpitações e falta de ar para pequenos esforços. Infecções de repetição, particularmente respiratórias, urinárias, ou lesões da boca, por diminuição dos glóbulos brancos. Hemorragias frequentes do nariz, gengivas ou da pele, como aparecimento de nódoas negras ou pequenas hemorragias como picadas - petéquias - por diminuição das plaquetas. Como se diagnostica? Se apresentar algum destes sintomas o seu médico irá referenciá-lo a um hematologista. Este especialista em doenças de sangue irá examiná-lo e colher dados da sua história clínica e profissional, assim como da medicação habitual. Serão pedidos vários exames de sangue como o hemograma, que mostra uma diminuição dos diferentes tipos de células sanguíneas, assim como dos reticulócitos, que são os glóbulos vermelhos mais jovens. Outros exames incluem o estudo da função do fígado e do rim. Para excluir outras causas de insuficiência medular é feito o doseamento dos elementos necessários à produção dos glóbulos do sangue, como a vitamina B12, ácido fólico e ferro e os níveis da Eritropoietina, assim como a pesquisa de infecções que podem causar aplasia, como a infecção por alguns vírus. O estudo morfológico e citogenético da medula óssea obtida por mielograma e biópsia óssea permite avaliar a quantidade de medula óssea residual, assim como a detecção de possíveis alterações dos genes e permite classificar a aplasia medular, de acordo com a severidade da doença. Diagnóstico de leucemia aguda A leucemia aguda é definida pela presença de mais de 20% de blastos na medula óssea na apresentação clínica. Entretanto, pode ser diagnosticada com menos de 20% de blastos se houver anormalidades genético-moleculares especificamente associadas à leucemia. A linhagem dos blastos é definida por exame ao microscópio (morfologia), imunofenotipagem (citometria em fluxo), análise citogenética e análise molecular. Isso definirá a origem mieloide ou linfoide dos blastos e localizará o estágio de diferenciação celular. O “imunofenótipo mieloide” típico é CD13+, CD33+ e TdT– . Anticorpos especiais são úteis no diagnóstico dos raros subtipos indiferenciados, eritroide e megacariocítico. Análises citogenética e molecular são essenciais e, em geral, são feitas em células da medula óssea, embora possa ser usado o sangue periférico quando houver alta contagem de blastos. A citoquímica pode ser útil na determinação da linhagem dos blastos, porém não é mais feita em centros com disponibilidade dos testes mais recentes e definitivos. Leucemia mieloide aguda Patogênese O genoma de LMA contém uma média de 10 mutações dentro dos genes codificadores de proteína, número que está entre os menores nos cânceres do adulto. Foram identificadas muitas Lara Mendonça P6 FITS mutações condutoras (driver) de LMA; as mais comuns são em FLT3, NPM1 e DNMT3A. Algumas outras, como em ASXL1, são frequentes em mielodisplasia e, quando encontradas em LMA, sugerem que se trate de caso secundário, originado de mielodisplasia. As mutações ocorrem em apenas um dos dois alelos para o gene e podem ser de “perda de função” ou de “ganho de função”. Incidência A LMA é a forma mais comum de leucemia aguda em adultos e a sua incidência aumenta com a idade, com começo mediano aos 65 anos. Constitui uma fração pequena (10-15%) das leucemias na infância. As anomalias citogenéticas e a resposta ao tratamento inicial têm grande influência no prognóstico. Classificação A LMA é classificada de acordo com o esquema da Organização Mundial da Saúde (2008). Há um foco progressivo nas anormalidades genéticas das células malignas e é provável que, ao fim, quase todos os casos de LMA sejam classificados por subtipos genéticos específicos. Isso ainda não é possível, mas já há muitos subtipos genéticos determinados. Cerca de 60% dos tumores exibem anormalidades cariotípicas à análise citogenética e muitos casos com cariótipo normal têm mutações em genes, como nucleofosmina FLT3, (NPM1), CEBPA, DNMT3A , que têm significação prognóstica, mas que só são detectadas por métodos moleculares. São reconhecidos seis grupos principais de LMA, discutidos a seguir. 1. A LMA com anormalidades genéticas recorrentes reúne subtipos com translocações cromossômicas ou mutações genéticas específicas. A detecção dessas anormalidades define o tumor como LMA e, assim, o critério diagnóstico dispensa a necessidade de haver mais de 20% de blastos na medula. Em geral, esses distúrbios têm melhor prognóstico. 2. LMA com alterações relacionadas a mielodisplasias. Neste grupo, há sinais de mielodisplasia à microscopia em mais de 50% das células, ao menos em duas linhagens. O prognóstico desses pacientes é pior do que os do primeiro subgrupo. 3. As neoplasias mieloides relacionadas a tratamento (t-LMA) surgem em pacientes que foram anteriormente tratados com fármacos, como etoposido ou agentes alquilantes. Costumam exibir mutações no gene MLL, e a resposta ao tratamento, em geral, é pobre. 4. LMA não especificada separadamente. Este grupo é definido pela ausência de anormalidades citogenéticas e constitui cerca de 30% de todos os casos. As mutações nos genes NPM1 e FLT3 são mais frequentes nos que têm citogenética normal. 5. Sarcoma mieloide. É uma doença rara que se asseme- lha a um tumor sólido, mas que é composta por blastos mieloides. 6. Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down. Crianças com síndrome de Down têm um risco de leucemia consideravelmente aumentado. São reconhecidas duas variantes: (i) mielopoese anormal transitória, na qual há uma leucocitose leucemoide autolimitada; e (ii) LMA. Lara Mendonça P6 FITS 3. Conhecer as alterações hematológicas relacionadas à doença calazar; A Leishmaniose visceral é caracterizada por febre, perda de peso, hepatoesplenomegalia e diversas alterações hematológicas que podem ser observadas no decurso das diferentes formas clínicas, principalmente na forma aguda e na forma crônica clássica da doença. Anemia e neutropenia estão sempre presentes, sendo que a anemia é o achado mais frequente nos indivíduos doentes . LEISHMANIOSE VISCERAL: PRINCIPAIS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS A leishmaniose visceral pode evoluir para formas graves com desordens hematológicas expressivas incluindo: pancitopenia (anemia, trombocitopenia e leucopenia com neutropenia, marcada eosinopenia e uma relativa linfocitose e monocitose), hemólise, fibrinólise, entre outras . De acordo com Neves (2005), a medula óssea é em geral encontrada com hiperplasia e densamente parasitada. A eritropoese e granulopoese são normais no início do processo infeccioso e durante as fases mais adiantadas da infecção, ocorre desregulação da hematopoese, caracterizada pela diminuição da produção celular, com reflexo no quadro hematológico em períodos sucessivos. Dessa forma, na LV observa-se diminuição significativa das três séries de células sanguíneas, caracterizando-se por anormalidades comuns na doença que são: anemia, leucopenia e trombocitopenia. Anemia Entre as alterações hematológicas presentes na série vermelha, destaca-se a anemia,de causa multifatorial, pois surge pela combinação de fatores, incluindo sequestro esplênico e destruição de eritrócitos, bloqueio de produção na medula, hemorragia, hemólise, mecanismos imunes Lara Mendonça P6 FITS (autoanticorpos e complexos imunes), infecções concomitantes (parasitoses intestinais comumente associadas ao quadro, entre as quais a ascaridíase e a ancilostomíase) e carência nutricional (deficiência de ferro, ácido fólico e vitamina B12). As contagens de eritrócitos costumam ser muito baixas, entre 2 e 3 milhões/mm3 de sangue. Em geral, a anemia é normocítica e normocrômica. É comum que os níveis de hemoglobina se apresentem inferiores a 10 g%15,20 . Braga (2007) mostra em seus resultados que a anemia foi o achado mais comum, geralmente associada à microcitose e hipocromia, sinalizando para a provável contribuição da carência de ferro e outros micronutrientes e possíveis parasitoses. Segundo Saeed apud Abreu (2008) infecções, hemorragias e anemia grave são responsáveis pela maioria das mortes por LV, e o retardo no diagnóstico, a baixa idade e a desnutrição são implicados como importantes fatores que contribuem para o óbito. Convém, dessa forma, destacar que a anemia grave deve ser considerada um dos fatores mais importantes na vigilância e manuseio dos pacientes com LV, inclusive com transfusão de hemácias, quando necessário. Leucopenia Na contagem diferencial de leucócitos é frequente a ausência de eosinófilos e basófilos e, marcadamente reduzida, a presença de neutrófilos – há hipercelularidade da série granulocítica e bloqueio de granulócitos na linhagem neutrofílica. A neutropenia seria então decorrente da redução da reserva medular (hipoplasia ou depressão medular), de sequestro esplênico por conta do hiperesplenismo, de hemofagocitose ou de reações de autoimunidade, caracterizando a leucopenia . Leucopenia e neutropenia menor que 1.500/mm³ são encontradas com grande frequência em pacientes infectados pela L. chagasi . A contagem absoluta de linfócitos e monócitos é usualmente baixa, porém, em termos percentuais, a contagem total é alta . Os macrófagos ficam aumentados em número e volume, muito parasitados por formas amastigotas e verifica-se plasmocitose, embora no sangue periférico seja comum níveis baixos de linfócitos B (CDI9+), pois estas células produtoras de imunoglobulinas encontram-se sequestradas nos órgãos linfóides. É expressiva a plasmocitose podendo-se encontrar linfocitose discreta. Trombocitopenia As plaquetas também estão diminuídas nos quadros graves e letais, principalmente nas fases mais adiantadas da doença, o que facilita a gênese de hemorragias (fenômenos hemorrágicos são geralmente secundários à plaquetopenia, sendo a epistaxe e a gengivorragia as mais comumente encontradas) . A plaquetopenia é um achado frequente em pacientes com LV com contagem de plaquetas inferior a 150.000/mm³ e nos casos graves chegam a menos de 40 mil. A transfusão de plaquetas pode ser profilática, quando se objetiva prevenir hemorragias, ou terapêutica quando se pretende ajudar a corrigir o distúrbio hemostático que pode estar contribuindo para a hemorragia. A contagem de plaquetas pode ser um fator preditor de hemorragia grave, que, em última instância, é uma das causas imediatas de óbito, devendo, por isso, ter uma monitorização rigorosa. Lara Mendonça P6 FITS 4. Entender as repercussões hematológicas da síndrome de Weil. A síndrome de Weil é considerada como um tipo de leptospirose, sendo nomeada como a forma íctero-hemorrágica, que ocorre em aproximadamente 5 a 10% dos casos, sendo os outros 90 a 95% dos casos portadores da forma anictérica, ou seja, não portadores da síndrome de Weil. É considerada como uma forma grave da patologia, sendo constituída clinicamente por uma tríade muito típica de 3 sintomas, sendo eles: icterícia, insuficiência renal e hemorragias, sendo esta mais comumente pulmonar. A síndrome de Weil conta com a tríade típica de: ● Icterícia: presença de icterícia rubínica, que aparece em torno do 3º ao 7º dia de doença, podendo contribuir para o agravamento da lesão renal pela diminuição da filtração glomerular e redução da capacidade de concentração urinária. ● Hemorragias: ocorrem devido à vasculite cutânea e mucosa, que pioram devido à plaquetopenia. ● Insuficiência renal: os pacientes com síndrome de Weil possuem uma grande variação quanto aos acometimentos do aparelho renal, podendo apresentar desde de somente uma proteinúria, até realmente uma IRA. Esse processo de lesão renal ocorre por reação do parênquima ao leptospira, já que este possui componentes antigênicos, que fazem com que haja ativação do sistema imune, gerando disfunção tubular e resposta inflamatória acentuada, causando a nefrite intersticial aguda. Os pacientes podem apresentar inicialmente hemorragia alveolar, que normalmente é autolimitada e some em alguns dias, e em casos mais graves podem cursar com hemoptise maciça que gera um prognóstico reservado, já que evolui com insuficiência respiratória, causando asfixia. Alguns casos podem evoluir para rabdomiólise já que muito comumente os pacientes apresentam uma elevação considerável da creatinofosfoquinase (CPK), que gera mialgia, vindo acompanhada da disfunção renal de base, fazendo com que haja um aumento das chances de desenvolverem rabdomiólise, podendo contribuir para um prognóstico mais reservado. O quadro ainda pode ser composto por sufusão conjuntival, hipotensão, que ocorre pela redução da resistência vascular sistêmica, febre, desidratação, êmese frequente, diarreia. Lara Mendonça P6 FITS INR → O INR é um método de calibração do tempo de protrombina com o objetivo de reduzir a variação no resultado de TP, entre os diferentes laboratórios clínicos. O método padrão-ouro para a mensuração do INR é a análise laboratorial com coagulômetros de amostra do sangue venoso. O nível adequado de INR para uma anticoagulação eficaz e segura, para a maioria das indicações, está no intervalo de 2,0 a 3,01,. Com o objetivo de facilitar a monitorização terapêutica, foram desenvolvidos novos dispositivos portáteis do tipo point-of-care (POC), que permitem obter uma medida de INR a partir do sangue capilar. Esses dispositivos são de fácil operação e rápido resultado, e podem ser utilizados em ambiente domiciliar pelo próprio paciente. Atualmente, existem vários dispositivos capazes de mensurar o valor do INR através do sangue capilar, mas sua acurácia ainda é controversa, especialmente para valores de INR superiores a 4,0. No mercado brasileiro, existem dois dispositivos registrados na ANVISA para tal função: o CoaguChek XS, fabricado pela empresa Roche Diagnóstica, e o i-STAT, fabricado pela empresa Abbott. Metodologia. O sangue é colhido em tubo contendo citrato de sódio que age como anticoagulante. Após a coleta, a amostra de sangue é centrifugada para se obter o plasma sanguíneo (parte líquida obtida após a centrifugação do sangue). Exame laboratorial do INR A medição do INR, realizada por meio de um exame chamado coagulograma, é prescrita para pacientes que realizam tratamento com anticoagulantes por antivitamina K. Entre estes pacientes, o tempo de coagulação do sangue pode variar bastante, o que exige acompanhamento médico regular. Por que o INR é usado? Por várias condições pode ser importante que o sangue seja mantido mais fino, com menos probabilidade de coagular. Por exemplo, se os pacientes têm válvulas cardíacas artificiais, pode facilmente formar coágulos nas válvulas cardíacas. Mantendo o sangue mais fino, o risco de ocorrer um coágulo é menor. Qual o valor de referência para o INR?Valores de referência. ... Já no caso do INR, o valor de referência para uma pessoa saudável deve variar entre 0,8 e 1. Porém, no caso de se estar utilizando anticoagulantes orais o valor deve estar entre 2 e 3, dependendo da doença que levou à necessidade de fazer tratamento com esse tipo de remédio. O INR é a relação entre o tempo de protrombina do doente e um valor padrão do tempo de protrombina. Reflete o tempo necessáriopara o sangue coagular relativamente a um valor médio. É o índice usado na monitorização de doentes que fazem terapêutica anticoagulante oral com: Lara Mendonça P6 FITS Antagonistas da vitamina K — varfarina (por exemplo, Varfine®); Acenocumarol (por exemplo, Sintrom®). Quanto maior for o valor do INR, mais tempo leva o sangue a coagular. Assim, o valor do INR varia diretamente com a dose de medicamento anticoagulante, ou seja: O aumento da dose diária de medicamento aumenta o INR; A diminuição da dose diária de medicamento diminui o INR. Assim, o valor do INR é usado para o médico indicar o intervalo terapêutico adequado para cada doente e para verificar se são necessários ajustamentos da medicação.
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