Hematologia Clínica Digital 3

Prévia do material em texto

Hematologia Clínica
Hematologia Clínica
P ro f ª D r ª S u e l e n C r i s t i n a d e L i m a
DOENÇAS 
LINFOPROLIFERATIVAS 
CRÔNICAS
Unidade III
Objetivos de aprendizagem
▪ Definir e caracterizar as principais doenças linfoproliferativas crônicas;
▪ Reconhecer os aspectos clínicos das leucemias linfocíticas crônicas;
▪ Reconhecer a classificação das leucemias linfocíticas crônicas;
▪ Entender os critérios de diagnóstico laboratorial das doenças linfoproliferativas;
▪ Conhecer os métodos diagnósticos dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin;
▪ Compreender as características clínicas e laboratoriais do mieloma múltiplo.
Leucemias linfoides crônicas
As neoplasias hematológicas são proliferações clonais, originadas de uma 
linhagem celular pluripotente e que sofreram mutações na sequência de DNA, 
rearranjos cromossômicos e/ou inibição dos mecanismos fisiológicos de 
proliferação. Essas células alteradas substituem progressivamente as células 
normais e se infiltram na maioria dos tecidos. 
Leucemias linfoides crônicas
De modo geral, as leucemias são classificadas quanto à sua cronicidade, em 
leucemias agudas e crônicas, que, por sua vez, se subdividem de acordo com a 
origem do clone, em linfoide ou mieloide. 
Leucemias linfoides crônicas
As leucemias crônicas apresentam uma progressão mais lenta, permitindo o 
crescimento de um maior número de células, uma vez que a sua capacidade de 
maturação não é afetada. Sendo assim, as leucemias crônicas são 
caracterizadas pela presença de blastos e células com diferentes graus de 
maturação no sangue periférico. 
Leucemias linfoides crônicas
Existem várias neoplasias hematológicas que estão incluídas no grupo das 
leucemias linfoides crônicas, cuja principal característica é o acúmulo de 
linfócitos maduros no sangue de tipo celular B ou T. De modo geral, essas 
neoplasias apresentam linfocitose crônica persistente como uma característica 
em comum, porém elas se diferem pela morfologia celular, pelo imunofenótipo e 
pelas análises citogenéticas.
Leucemias linfoides crônicas
O Quadro 1 mostra a classificação das leucemias linfoides crônicas: 
Leucemia linfocítica crônica
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a principal e mais comum das leucemias 
linfoides crônicas, cuja maior incidência ocorre entre 60 e 80 anos, 
predominantemente no sexo masculino. É importante entender que esse tipo de 
leucemia não está associado à radiação ionizante, substâncias químicas, 
drogas e infecções. 
Leucemia linfocítica crônica
Neste caso, as células neoplásicas são pequenas células B com aspecto 
maduro, que expressam antígenos específicos, como o CD5, CD19 e CD23. 
Morfologicamente, os linfócitos B pequenos encontrados no sangue periférico 
apresentam alta relação núcleo-citoplasma, cromatina condensada em blocos 
ou em mosaico, membrana nuclear regular, nucléolo ausente e citoplasma 
escasso e pálido.
Leucemia linfocítica crônica
A LLC pode ser classificada de acordo com os aspectos morfológicos dos 
linfócitos em: 
• LLC comum: predomínio de linfócitos maduros pequenos; 
• LLC mista: proporção variável de linfócitos atípicos e menores que 10% de 
pró-linfócitos; 
• LLC com transformação pró-linfocítica: pró-linfócitos maiores que 10% e 
menores que 55%; 
• LLC pró-linfocítica: pró-linfócitos maiores que 55%.
Leucemia linfocítica crônica
A Figura 1 apresenta um 
esfregaço sanguíneo da LLC, 
composta por uma população de 
linfócitos pequenos e maduros, 
com borda delgada de 
citoplasma, arredondados, com 
cromatina nuclear grosseira e 
raros nucléolos.
Leucemia linfocítica crônica
Além disso, também é possível observar a presença de células esmagadas 
típicas (células em cesto ou restos nucleares, também chamadas de manchas 
nucleares de Grumprecht), que indicam uma fragilidade dessas células, que 
acabam se rompendo durante o processo de confecção da lâmina.
A LLC também é caracterizada por outros achados laboratoriais que auxiliam no 
seu diagnóstico, tais como: 
• Linfocitose crônica relativa (acima de 70% de linfócitos maduros) e absoluta 
(acima de 5000 linfócitos//μL); 
• Leucometria: 25.000 e 100.000 leucócitos//μL, podendo chegar a valores 
superiores a 300.000 leucócitos//μL; 
• Trombocitopenia, mas também podem ser encontrados contagens normais de 
plaquetas e trombocitose (mais raro); 
• Anemia normocítica e normocrômica, com grau de variabilidade; 
• Medula óssea com hiperplasia da linhagem linfoide, com o percentual de 
linfócitos acima de 30% entre as células nucleadas;
Leucemia linfocítica crônica
• Citogenética e genética molecular: as alterações cromossômicas mais 
frequentes são deleção de 13q14 (mais encontrada e de prognóstico mais 
favorável), trissomia 12 (risco intermediário), deleções 11q23 e 17p (prognóstico 
desfavorável). É importante destacar que a deleção no braço longo do 
cromossomo 13 está relacionada com a resistência à apoptose dos linfócitos 
acometidos. 
Leucemia linfocítica crônica
O diagnóstico da LLC também pode ser confirmado com a detecção de um 
imunofenótipo característico na citometria de fluxo do sangue periférico. As 
células da LLC são tipicamente positivas para CD5, CD19 e CD23 e fracamente 
positivas para CD20, enquanto são negativas para CD10, ciclina D1 e CD103. 
Os crité rios de diagnóstico da leucemia linfocítica crônica estão descritos no 
Quadro 2:
Leucemia linfocítica crônica
Leucemia linfocítica crônica
O estadiamento clínico é útil 
para determinar a extensão da 
doença e para a escolha do 
tratamento, podendo ser 
realizado pelos sistemas de 
classificação de Binet ou Rai-
Sawitski, conforme mostra o 
Quadro 3:
Leucemia linfocítica crônica
De modo geral, os casos iniciais de LLC são assintomáticos, sendo que o 
diagnóstico é feito por meio de um hemograma de rotina. No entanto, os 
pacientes com LLC acabam desenvolvendo linfonodomegalias (aumento 
simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais), hepatomegalia e 
esplenomegalia. Além disso, pode haver sinais e sintomas de anemia, e 
pacientes com trompocitopenia podem apresentar manifestações púrpuras. 
Leucemia prolinfocítica
A transformação para leucemia prolinfocítica (LPL) pode ocorrer tardiamente em 
cerca de 10% dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. Desse modo, na 
fase inicial, a leucemia prolinfocítica é semelhante à leucemia linfocítica crônica, 
mas seu diagnóstico é realizado por meio do predomínio de prolinfócitos no 
sangue periférico. As principais características da LPL incluem a 
esplenomegalia (sem linfadenopatias) e a contagem elevada de linfócitos. 
Leucemia prolinfocítica
As leucemias prolinfocíticas são classificadas de acordo com o tipo de linfócito 
afetado: 
• Leucemia prolinfocítica de células B (B-LPL): é um tipo de leucemia mais 
rara, cuja principal característica é o predomínio de linfócitos grandes, 
geralmente CD5- , com núcleo jovem e nucléolo bem evidente. A progressão é 
rápida, com esplenomegalia acentuada e má resposta à quimioterapia; 
• Leucemia prolinfocítica de células T (T-LPL): predomínio de linfócitos de 
tamanho médio com ou sem nucléolos parentes. As células são geralmente 
CD4+ . Os pacientes podem apresentar lesões cutâneas e efusões nas serosas.
Leucemia prolinfocítica
A Figura 2 mostra um esfregaço de 
sangue periférico de um paciente 
com leucemia prolinfocítica, em que 
é possível observar prolinfócitos
com nucléolo central proeminente e 
citoplasma abundante e pálido:
Os pacientes com LPL apresentam 
hepatomegalia, adenomegalia, 
envolvimento do sistema nervoso 
central, ascite e derrame pleural 
(HAMERSCHLAK, 2010). Além 
disso, a anemia é sinal de mau 
prognóstico.
Leucemia de células pilosas
A leucemia de células pilosas (LCP), também denominada de leucemia de 
células cabeludas (hairy cell) ou tricoleucemia, é uma variante de leucemia de 
células B. Esse tipo de leucemia é caracterizado pelapresença de células com 
projeções citoplasmáticas e infiltração difusa de medula óssea e baço. 
Leucemia de células pilosas
O diagnóstico da LCP é confirmado por meio da avaliação morfológica do 
sangue periférico e da medula óssea. Os principais achados laboratoriais são: 
• Pancitopenia e monocitopenia acentuada; 
• Anemia normocítica; 
• Contagem de leucócitos raramente superior a 20.000/μL, com neutropenia; 
• Trombocitopenia moderada;
Leucemia de células pilosas
• As células da LCP são linfócitos B grandes e com evidentes projeções ou 
franjas citoplasmáticas. O núcleo pode ser redondo, oval, em formato de 
halteres ou bilobulado; 
• Medula óssea é hipercelular, com infiltração difusa e aspecto de fibrose (leve a 
moderada). Vale ressaltar que essa fibrose dificulta a obtenção do aspirado 
medular; 
• Imunogenotipagem positiva para CD11c, CD25, CD22, FMC7 e CD103; 
• Imunofenotipagem negativa para CD5, CD10 e CD23.
Leucemia de células pilosas
A Figura 3 mostra um 
esfregaço de sague 
periférico na leucemia de 
células pilosas, cujos 
linfócitos apresentam 
citoplasma abundante com 
margens irregulares e finas 
projeções de aspecto 
piloso:
Leucemia de células pilosas
Vale ressaltar que, inicialmente, o paciente com LCP não apresenta acha dos
clínicos anormais e o diagnóstico é feito pela presença de citopenias. No 
entanto, as principais manifestações clínicas incluem: anemia, esplenomegalia 
(raramente linfoadenopatia) e infecções causadas pela neutropenia. A LCP 
possui uma forma variante que, embora apresente aspectos clínicos 
semelhantes, ela se difere pelos aspectos hematológicos, citológicos e 
imunofenotípicos.
Leucemia de células pilosas
O Quadro 4 mostra alguns aspectos que permitem a distinção entre a LCP e a sua forma variante
Leucemia de células pilosas
Na Figura 4, é possível 
evidenciar que as células 
neoplásicas da forma variante 
apresentam características 
citoplasmáticas semelhantes às 
da LPC, porém o seu nucléolo é 
vesicular e proeminente:
Leucemia de células T do adulto e leucemia de linfócitos 
grandes e granulares
A leucemia de linfócitos grandes e granulares (L-LGG) é caracterizada por 
linfocitose (entre 4000 e 20.000/μL), cujos linfócitos apresentam citoplasma 
abundante e grânulos azurófilos. As células envolvidas são derivadas da linhagem 
de linfócitos T citotóxicas ou da linhagem de linfócitos natural killer (NK).
Leucemia de células T do adulto e leucemia de linfócitos 
grandes e granulares
Morfologicamente, os linfócitos grandes e granulares possuem citoplasma 
abundante fracamente basófilo, grânulos azurófilos finos ou grossos e com núcleo 
pequeno com cromatina condensada, conforme mostra a Figura 5:
Leucemia de células T do adulto e leucemia de linfócitos 
grandes e granulares
As principais características da L-LGG incluem a presença de mutações STAT3 
(50% dos casos), citopenias (principalmente neutropenia), anemia, 
es plenomegalia (leve a moderada) e artropatia (artrite reumatoide). A 
imunofenotipagem é um exame utilizado quando há dúvidas em relação ao 
diagnóstico, além de ser útil para a distinção entre L-LGG de células T e célu las
NK. Nos casos dos linfócitos T, há expressão de CD3, CD8, CD16 e CD57, mas 
não de CD4 e CD56. Em casos de linhagens NK há expressão de CD11b, CD16, 
CD56 e CD57 e não há expressão de CD3, CD4 e CD8.
Leucemia de células T do adulto e leucemia de linfócitos 
grandes e granulares
A leucemia/linfoma de células T no adulto (LLTA) é uma neoplasia hematológica 
que está relacionada a um retrovírus humano (HTLV-1, do inglês human T-cell
lymphotropic vírus), que é endêmico em algumas áreas do Japão e Caribe. O vírus 
HTLV-1 leva a uma proliferação descontrolada de linfócitos T com fenótipo CD4+ , 
em vez de destruí-los. 
Leucemia de células T do adulto e leucemia de linfócitos 
grandes e granulares
O hemograma caracteriza-se por 
linfocitose, com presença de 
linfócitos com morfologia alterada 
e núcleo convoluto com formato 
de folha de trevo, conforme 
mostra a Figura 6. A 
imunofenotipagem também é útil 
para o diagnóstico diferencial, 
uma vez que, em geral, o CD25 é 
positivo na LLTA e negativo em 
outras leucemias de células T 
maduras.
Leucemia de células T do adulto e leucemia de linfócitos 
grandes e granulares
É importante ressaltar que somente 5% das pessoas infectadas com o vírus 
desenvolvem a doença e, em geral, isso ocorre após um longo período de latência. 
O quadro clínico da LLTA envolve hipercalcemia, lesões de pele, 
hepatoesplenomegalia e linfonodopatias.
Leucemia de células T do adulto e leucemia de linfócitos 
grandes e granulares
As manifestações clínicas da LLTA podem ser divididas em quatro grupos: 
• Indolente: presença de 5% ou mais de linfócitos T anormais, ausência de linfocitose, 
desidrogenase lática (LDH) aumentada e envolvimento de fígado, baço, sistema nervoso central e 
trato gastrintestinal; 
• Crônica: presença de linfocitose, aumento do LDH e envolvimento linfonodal, do fígado, baço, pele 
e/ou pulmão; 
• Linfomatosa: linfadenomegalia, sem linfocitose e com 1% ou menos de linfócitos T anormais; 
• Aguda: forma mais agressiva, caracterizada pela presença de hipercalcemia, 
hepatoesplenomegalia e lesões cutâneas. Nessa condição, pode ocorrer evolução rápida para o 
óbito.
Linfomas
Os linfomas formam um grupo de neoplasias causadas por linfócitos malignos que 
se acumulam nos nódulos linfáticos e podem, por muitas vezes, invadir o sangue 
periférico e a medula óssea. Antes de conhecer os principais tipos de linfomas, 
vamos ver, brevemente, a estrutura dos linfonodos, que são envolvidos 
externamente por um tecido conectivo denso, que, por sua vez, se projeta para o 
seu interior formando trabéculas.
Linfomas
O parênquima do linfonodo é dividido em duas regiões: 
• Região cortical: o córtex é altamente celular e o espaço subcapsular é chamado 
de seios corticais. O córtex periférico é composto pelos folículos primários 
constituídos por linfócitos pequenos, que se proliferam e se diferenciam, formando 
os folículos secundários (centros germinativos). Ambos os folículos possuem 
linfócitos B responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Além disso, nos 
centros germinativos são encontrados os centroblastos (células grandes e 
ativadas) e os centrócitos (células pequenas);
Linfomas
• Região medular: a medula apresenta menor celularidade e o espaço 
subcapsular é denominado de seios medulares. Essa região é formada por 
agregados de linfócitos dispostos em forma de cordões, onde se encontram as 
células plasmática. 
Linfomas
De modo geral, os linfomas podem ocorrer em qualquer estágio da vida, mas 
costumam ser mais comuns em adultos, principalmente do sexo masculino. Os 
linfomas podem ser divididos em dois grupos principais: linfomas de Hodgkin e 
linfomas não Hodgkin.
Linfoma de Hodgkin
O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia do sistema linfático derivada de linfócitos B, 
que é caracterizada pela presença de células de Hodgkin e Reed-Sternberg, que 
são células anormais com falta de expressão de vários antígenos associados à 
linhagem B.
Linfoma de Hodgkin
As células de Reed-Sternberg apresentam citoplasma abundante com dois ou mais 
núcleos e dois nucléolos grandes, conforme mostra a Figura 7. Em relação à 
imunofenotipagem, as células de Reed-Sternberg são positivas para CD15 e 
CD30, e negativas para a expressão de antígenos B, como CD19, CD20 e CD79a. 
Linfoma de Hodgkin
A classificação histológica 
permite dividir os linfomas de 
Hodgkin em duas categorias 
principais: linfoma de Hodgkin 
de predominância linfocítica
nodular e linfoma de Hodgkin 
clássico.
Linfoma de Hodgkin
O Quadro 5 mostra o sistema de estadiamento mais utilizado, que é o de Ann Harbor:
Linfoma não Hodgkin
Os linfomas não Hodgkin formam um grupo de neoplasias linfoides clonais 
bastante heterogêneo, que podem derivar tanto de proliferaçãode células B 
maduras (85%) quanto de células T maduras ou natural killer (15%). De modo 
geral, os linfomas não Hodgkin se caracterizam por um padrão de disseminação 
irregular e que evolui significativamente como doença extranodal.
Linfoma não Hodgkin
As manifestações clínicas dos 
linfomas não Hodgkin dependem 
do grau de comprometimento da 
medula óssea, que é o local mais 
comum da doença, bem como o 
comprometimento de outras 
regiões e órgãos, como, por 
exemplo, fígado, baço, linfonodo 
retroperitoneais e mesentéricos.
Mieloma Múltiplo
O mieloma múltiplo, também denominado de mieloma plasmocítico, é uma 
neoplasia hematológica (cerca de 10 a 15% dessas doenças) caracterizada 
pela proliferação e acúmulo de plasmócitos anormais na medula óssea e 
pela produção excessiva de imunoglobulinas ou cadeias leves monoclonais 
(proteína M ou paraproteína), que se depositam nos tecidos e provocam, 
principalmente, destruição óssea.
Mieloma Múltiplo
É importante entender que, geralmente, os pacientes com mieloma múltiplo 
desenvolvem essa doença a partir de uma condição pré-maligna clonal de 
plasmócitos secretores de imunoglobulina denominada de gamopatia
monoclonal de significado indeterminado (GMSI).
Aspectos clínicos
De modo geral, o diagnóstico de mieloma múltiplo é realizado por meio da 
infiltração de plasmócitos clonais na medula óssea, da detecção e 
quantificação de proteína monoclonal (proteína M) no sangue e na urina, 
além da avaliação da presença de lesões nos órgãos-alvo (por exemplo, 
lesões renais).
Achados laboratoriais
O aspirado de medula óssea apresentado na Figura 8b mostra a presença de infiltração de 
plasmócitos imaturos com elevado tamanho celular, citoplasma abundante e basofílico, além da 
presença de nucléolos visíveis: 
Achados laboratoriais
É muito importante diferenciar o 
mieloma múltiplo (sintomático) de 
outras duas condições, que são 
a gamopatia monoclonal de 
significado indeterminado e o 
mieloma assintomático 
(smouldering). Os principais 
critérios para o diagnóstico 
diferencial do mieloma múltiplo 
estão descritos no Quadro 8:
Nesta unidade, foi possível estudar:
PRÓXIMOS
PASSOS
UNIDADE IV Estudem!!!
LEUCEMIAS AGUDAS 
E AVALIAÇÃO DA 
HEMOSTASIA 
Hematologia Clínica
Bons Estudos!