Anemia megaloblástica - Moises Lopes - ATM2024

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Moisés Moreira Lopes ATM 2024 
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Anemia Megaloblástica 
Conceitos gerais 
Desordem causada por defeito na síntese do DNA e uma diminuição nas divisões 
celulares → núcleo imaturo e grande com cromatina frouxa e citoplasma normalmente 
amadurecido (assincronia núcleo/citoplasma). As células da medula óssea são as mais 
prejudicadas por conta do seu rápido turnover, os progenitores eritroides 
megaloblásticos tendem a ser destruídos dentro da medula ("eritropoese ineficaz") 
Etiologia 
São anemias causadas pelo déficit de Cobalamina (vitamina B12) ou de ácido 
fólico (vitamina B9). Esse déficit compromete a síntese de DNA, o que lentifica a divisão 
celular, mas o desenvolvimento citoplasmático progride normalmente, resultando na 
geração de células com tamanho aumentado. 
Fisiopatologia 
Deficiência de cobalamina (vit B12) 
A Cobalamina é uma vitamina avermelhada, não produzida pelos seres humanos, 
sendo encontrada em carne, peixe, ovos e leite 
• Necessita do fator intrínseco para ser absorvida no íleo terminal 
o Produzido pelas células parietais do estômago 
• No estômago, a digestão peptídica em pH baixo é pré-requisito para liberação da 
cobalamina da proteína alimentar. 
o Em pH>12 e/ou com grande concentração de ácido ascórbico há inativação 
da B12. 
• A atrofia das células parietais gástricas está associada à secreção 
insuficiente de ácido clorídrico e de fator intrínseco. Isso pode ser decorrente 
de: 
o Gastrectomia total ou parcial 
▪ A gastrectomia total invariavelmente leva à deficiência de cobalamina 
em 2-10 anos, sendo necessário sua reposição. A gastrectomia parcial 
causa, em mais de um terço dos pacientes, deficiência de cobalamina 
multifatorial pela diminuição da secreção de fator intrínseco, 
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hipocloridria ou supercrescimento de bactérias intestinais 
consumidoras de cobalamina 
o Destruição autoimune (gastrite atrófica crônica) que é o caso da anemia 
perniciosa 
o Destruição da mucosa gástrica pela ingestão de substâncias de substâncias 
cáusticas. 
• A deficiência de cobalamina leva de 5-10 anos para se manifestar. 
• Causas de deficiência de cobalamina: As principais causas de defeciciencia de 
vitamina de B12 se relacionam com má absorção e não com baixa 
ingestão. 
o Deficiência nutricional, cirurgia bariátrica 
o Gastrite atrófica, hipocloridria, inibidores da bomba de prótons, bloqueadores 
H2. 
o Atrofia da mucosa gástrica oxíntica com atrofia das células parietais, 
causando secreção insuficiente de HCl e de fator intrínseco: gastrectomia total 
ou parcial, anemia perniciosa, destruição cáustica. 
o Eventos anormais no lúmen do intestino delgado: 
▪ Protease pancreática inadequada: 
• Pode ser por insuficiência pancreática com deficiência de 
protease pancreática, causando uma deficiência na quebra das 
proteínas R, o que impede a transferência da cobalamina para 
o fator intrínseco. 
• Ou por inativação da protease pancreática (Síndrome de 
Zollinger Ellison – a protease pancreática endócrina é inativada 
pela maciça hipersecreção gástrica devido a um 
gastrinoma). 
▪ Usurpação da cobalamina luminal: 
• Ligação inadequada da cobalamina ao fator intrínseco: pode ser 
por bactérias (síndrome de estase – alças cegas, bolsas de 
diverticulose, estenoses, fístulas, anastomoses) 
• Comprometimento da motilidade intestinal (esclerodermia) 
• Hipogamaglobulinemia 
• Diphyllobothrium latum - tênia do peixe – impede a correta 
absorção de B12 (sushi). 
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o Distúrbios da mucosa ileal/receptores de fator intrínseco – cobalamina ou 
também chamado de receptor de Cubam: fármacos como metformina, 
colchicina, neomicina, colestiramina podem atuar sobre esses receptores. 
o Distúrbios do transporte plasmático de cobalamina 
o Distúrbios metabólicos (cobalamina não utilizada pelas células): erros 
enzimáticos inatos 
Anemia perniciosa 
Anemia por deficiência na absorção de B12 que ocorre devido à destruição 
autoimune e à atrofia das células da mucosa parietal gástrica, causando ausência de 
fator intrínseco e de ácido clorídrico. Esse processo 
acarreta má absorção e deficiência de cobalamina B12. 
A anemia perniciosa pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais frequente a partir 
dos 60 anos. 30% dos doentes tem história familiar positiva para anemia perniciosa 
A anemia perniciosa caracteriza-se pela presença do Anticorpo anti-fator 
intrínseco e Anticorpo anti células parietais. Pode haver a presença de um ou outro, ou 
os dois, sendo o anti célula parietal o mais frequente (PROVA!) 
A anemia perniciosa está associada com outras doenças autoimunes como: doença 
da Graves, Hashimoto, vitiligo, doença de Addison, hipoparatireoidismo idiopático, 
miastenia grave, DM 1, hipogamaglobulinemia do adulto e adenocarcinoma gástrico. 
Pacientes com anemia perniciosa tem risco aumentado de desenvolver anemia 
ferropriva, osteoporose, fratura na porção proximal do fêmur, câncer gástrico, câncer de 
cavidade bucal e da faringe. 
Deficiência de folato (vit B9) 
Vitamina absorvida no intestino delgado e encontrado em espinafre, alface, feijão, 
banana, limão, melão. 
• A deficiência de folato leva em torno de 4-5 meses para se manifestar 
o Com a redução abrupta do consumo do folato, os estoques orgânicos da 
vitamina ainda são adequados por 4-5 meses, quando o paciente vai começar 
a ter sintomas 
• As principais causas de deficiência de folato são: 
o Ingestão dietética diminuída: 
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▪ Principal mecanismo da deficiência de ácido fólico é a diminuição da 
ingesta. 
o Aumento da necessidade: fisiológica (gravidez, lactação, infância), patológica 
(psoríase, doenças hematológicas que e 
o nvolvem hemólise com eritropoiese compensatória, hematopoese anormal ou 
infiltração da medula por doença maligna). 
o Má absorção de folato: fármacos (sulfassalazina, pirimetamina, inibidor da 
bomba de prótons), má absorção hereditária do folato. 
o Pacientes que realizam diálise não conseguem absorver folato 
adequadamente. A anemia do paciente com DRC é pela diminuição de 
eritropoietina e pela menor absorção de folato. 
o Anormalidade da mucosa: enterite regional, espru tropical ou não tropical 
(doença inflamatória do intestinobdelgado associada a um supercrescimento 
de bactérias coliformes). 
o Transporte defeituoso do folato no LCR: deficiência de folato cerebral. Auto 
Ac para receptores de folato 
o Utilização celular inadequada: antagonista de folato (metotrexato), deficiência 
enzimática hereditária, fármacos (sulfassalazina, pirimetamina, 
sulfametoxazol – trimetoprim, fenitoína, ACO). 
o Outras anemias megaloblásticas não causadas por deficiência de cobalamina 
ou folato: distúrbios congênitos da síntese de DNA ou distúrbio adquirido da 
síntese de DNA. 
o Etilismo 
OBS! a deficiência de folato cerebral pode ser causada por uma mutação nos receptores 
de folato, prejudicando o transporte de folato para dentro do LCR, causando retardo no 
desenvolvimento no início da infância, distúrbios do movimento, epilepsia e leucodistrofia 
Manifestações clínicas 
• Macrocitose (VCM aumentado), pancitopenia. 
• Glossite, queilite angular, língua com vermelhidão e despapilada, pode haver 
ulcerações na superfície lateral da cavidade oral e da língua. 
• Pode haver icterícia, devido à destruição intramedular, 
denominada eritropoiese ineficaz (PROVA!) 
• Diarreia 
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• Manifestação cardiopulmonar secundária à anemia: palpitações, taquicardia. 
• Hiperpigmentação da pele, sangramento de mucosas.• Osteomalácia, icterícia. 
• Aparecimento precoce de cabelos grisalhos, infertilidade. 
• Manifestações neurológicas: exclusivas da deficiência de B12 
o Acomete o cordão posterior e lateral da medula espinhal 
o Parestesia de extremidades, desequilíbrio, marcha atáxica, síndrome 
piramidal (sinal de Babinski, hiperreflexia patelar), demência (loucura 
megaloblástica – simula esquizofrenia paranoide), diminuição da 
sensibilidade vibratória e propriocepção das extremidades inferiores 
(envolvimento neuropático das pernas precede o envolvimento dos braços), 
envolvimento de nervos cranianos. 
o “Mesmo normalizando a anemia, a lesão neurológica não regride”. 
o Esses sintomas surgem tanto no início quanto tardiamente no contexto da 
deficiência de cobalamina, e na presença ou ausência de manifestações 
hematológicas. 
OBS! Tríade do déficit de B12: fraqueza, ardência na língua, desequilíbrio 
Diagnóstico 
Paciente anêmico sempre deve ser solicitado contagem de reticulócitos, HMG 
completo e esfregaço de sangue periférico. 
 
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Em geral, o paciente com anemia megaloblástica apresentará: 
• VCM aumentado (geralmente VCM > 110 Fl), RDW aumentado, CHCM normal. 
• Esfregaço de sangue periférico: poiquilocitose, anisocitose, macro ovulócitos, área 
de palidez central reduzida no macro ovalócito, neutrófilos hipersegmentados 
o A presença de neutrófilos hipersegmentados e plaquetas gigantes 
caracterizam o esfregaço de um paciente com anemia megaloblástica 
(PROVA) 
▪ neutrófilos hipersegmentados: 1 neutrófilo com 6 lobos ou mais ou pelo 
menos 55% de neutrófilos com 5 lobos), eritrócitos em forma de gota, 
plaqueta aumentada de tamanho 
• Megaloblastose pode ser acompanhada por pancitopenia: 
o Hb <5g/Dl, leucopenia e trombocitopenia. 
o Neutropenia e trombocitopenia ocorrem menos comumente que a anemia. 
• LDH aumentada, bilirrubina indireta aumentada (devido a destruição intramedular). 
• Anemia megaloblástica pode ser mascarada quando há doença concomitante 
que neutraliza a tendência de geração de células grandes como a deficiência de 
ferro ou talassemia. 
o Nessa situação, se houver mielócitos ou metamieolócitos gigantes na medula 
óssea e neutrófilos hipersegmentados na medula óssea e no sangue 
periférico são indicativos de megaloblastose oculta. 
• Ac anti célula parietal e/ou anti fator intrínseco. 
o Na anemia perniciosa geralmente serão positivos. 
• Dosagem de cobalamina < 200 pg/ml: indicativo de deficiência de cobalamina. 
o Níveis >300 pg/ml sugerem deficiência de folato ou outra causa de 
macrocitose ou doença neurológica. 
o VR: 200 - 900. 
▪ >300: dx improvável 
▪ <200: confirma 
▪ 200-300: duvidoso 
• Dosagem de folato: deficiência nutricional leva a nível abaixo do normal <2ng/ml 
em cerca de 3 semanas. 
o VR:2,5 - 20. 
▪ <2: confirma 
▪ >4: exclui 
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▪ 2-4: duvidoso 
• Níveis séricos de homocisteína e de ácido metilmalônico (MMA) aumentam 
proporcionalmente à gravidade da deficiência. 
o MMA estará elevado na deficiência de cobalamina (VR 70-270 nmol/ L) 
o Homocisteína (VR 5-14 nmol/L) estará elevada na deficiência de cobalamina 
e folato. 
o Essas dosagens devem ser realizadas quando cobalamina 
os valores de cobalamina ou folato estiverem duvidosos 
• Aspirado de medula óssea se necessário para confirmar megaloblastose: 
hipercelular, assincronia núcleo citoplasma. 
 
Tratamento 
A base do tratamento é a terapia de reposição. 
Se o paciente estiver descompensado, é realizado uma unidade de concentrado de 
hemácias. No entanto, caso o paciente estiver com sintomas moderados, deve-se evitar a 
transfusão, pois é provável que 2-3 dias após a reposição de vitaminas, ocorra uma melhora 
considerável. 
São administrados diuréticos e iniciado cobalamina e folato em dose completa. 
• Reposição de Cobalamina: 1 mg/dia IV. 
o Caso seja necessária uma reposição rápida: administrar cianocobalamina IM 
ou SC 1mg/dia na primeira semana depois 1mg 2x/semana na segunda 
semana e 1 mg/semana durante 4 semanas e então 1 mg/mês por toda a 
vida. 
▪ Hipocalemia e retenção de sódio podem surgir como complicações do 
tratamento. 
o As injeções mensais podem ser substituídas por 2 mg/dia VO. 
• Reposição de Folato (ácido fólico): 1-5 mg/dia VO até recuperação hematológica, 
sua duração subsequente vai depender da causa base.