VERIFICANDO O APRENDIZADO

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VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. A convulsão é uma alteração transitória do comportamento devido a disparos desordenados, sincrônicos e rítmicos de populações de neurônios cerebrais. Os fármacos anticonvulsivantes suprimem as atividades convulsivas. Sobre os anticonvulsivantes, é correto afirmar:
A fenitoína é um fármaco eficaz, possui baixa toxicidade e provavelmente inibe as convulsões pelo fato de potencializar a inibição sináptica por meio da ação sobre o receptor GABA.
A carbamazepina é um anticonvulsivante que consiste em uma molécula de GABA ligada por covalência a um anel de cicloexano e pode promover a liberação de GABA.
A fenitoína exerce atividade, limitando o disparo repetitivo dos potenciais de ação e atuando sobre os canais de sódio ativados por voltagem.
A ação anticonvulsivante da carbamazepina resulta largamente de sua capacidade de ampliar a inibição sináptica mediada pelo GABA.
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2. Paciente masculino, dez anos, portador de epilepsia e em terapia com fenobarbital 100 mg/dia é admitido na UPA em estado de mal epiléptico em curso. Qual fármaco anticonvulsivante agonista do receptor GABA é muito utilizado na tentativa de controlar essas crises?
Fenitoína.
Fenobarbital.
Diazepam.
Carbamazepina.
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MÓDULO 3
Identificar fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos, enfatizando seus efeitos farmacológicos e suas utilizações terapêuticas de acordo com suas particularidades clínicas
FARMACOLOGIA DAS PSICOSES
A psicose é um sintoma de doenças mentais caracterizadas por um sentido distorcido ou inexistente da realidade.
Os transtornos psicóticos têm diferentes etiologias, e cada uma exige uma abordagem de tratamento única. Transtornos psicóticos comuns incluem: transtornos de humor (depressão ou mania) com características psicóticas, psicose induzida por substâncias, demência com características psicóticas, delírio com características psicóticas, transtorno psicótico breve, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo e esquizofrenia.
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Alucinações, delírios, fala desorganizada e comportamento desorganizado ou agitado compreendem os tipos de sintomas psicóticos positivos encontrados individualmente, ou raramente juntos, em todos os transtornos psicóticos e geralmente respondem à farmacoterapia.
Além dos sintomas positivos, os pacientes com esquizofrenia também sofrem de sintomas negativos (apatia, avolição, alogia) e deficit cognitivos, particularmente deficit na memória de trabalho, velocidade de processamento, cognição social e solução de problemas.
Atenção
Nem toda psicose é esquizofrenia, e a fisiopatologia relevante para o tratamento eficaz da esquizofrenia pode não se aplicar a outros transtornos psicóticos.
A eficácia dos antagonistas da dopamina D2 para os sintomas positivos da psicose observada na maioria dos transtornos psicóticos sugere uma etiologia comum para esses sintomas relacionados à neurotransmissão dopaminérgica excessiva em vias mesolímbicas da dopamina (DA).
Em transtornos psicóticos induzidos por substâncias, a substância pode aumentar diretamente a atividade pós-sináptica da DA por meio do aumento da liberação de neurotransmissores pré-sinápticos (anfetamina), da inibição da recaptação pré-sináptica de DA (metilfenidato, cocaína e anfetamina) ou da maior disponibilidade de DA (L-dopa).
Os antagonistas de NMDA (fenciclidina e cetamina) atuam indiretamente para estimular a disponibilidade de DA, diminuindo a inibição tônica mediada por glutamato na liberação de DA na via mesolímbica.
Todos os medicamentos antipsicóticos disponíveis comercialmente reduzem a neurotransmissão dopaminérgica. Essa descoberta implica o bloqueio do receptor D2 ou, no caso de aripiprazol, modulação da atividade DA como o principal mecanismo terapêutico. A clorpromazina e outros agentes antipsicóticos típicos de baixa potência também são profundamente sedativos, uma característica que costumava ser considerada relevante para a sua terapêutica.
Imagem representativa da estrutura molecular da clorpromazina.
O desenvolvimento do agente antipsicótico típico de alta potência haloperidol, um medicamento com afinidade por receptores de histamina H1 e muscarínicos M1, reduz significativamente os efeitos sedativos e a melhora da eficácia clínica de medicamentos antipsicóticos.
Imagem representativa da estrutura molecular do haloperidol.
USO CLÍNICO DOS ANTIPSICÓTICOS
Delírio e demência
As variáveis da doença têm considerável influência na seleção de agentes antipsicóticos. Os sintomas psicóticos do delírio e da demência são geralmente tratados com baixas doses de medicamentos, embora possa ser necessário repetir as doses em intervalos frequentes para atingir o controle comportamental adequado.
Apesar do uso clínico generalizado, nenhum medicamento antipsicótico recebeu aprovação para psicose relacionada à demência. Além disso, todos os medicamentos antipsicóticos carregam avisos de que podem aumentar a mortalidade nesse cenário. Os medicamentos anticolinérgicos podem piorar o delírio e a demência.
Recomendação de medicamentos
Medicamentos antipsicóticos típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol) ou agentes antipsicóticos atípicos com propriedades antimuscarínicas limitadas (por exemplo, risperidona) são frequentemente as drogas de escolha.
Mania
Quase todos os agentes antipsicóticos atípicos, com exceção da clozapina e da iloperidona, têm indicações para mania aguda, e as doses são ajustadas rapidamente para a dose máxima recomendada nas primeiras 24 a 72 horas de tratamento. Pacientes com mania aguda requerem doses diárias muito altas.
Drogas antipsicóticas típicas também são eficazes em casos de mania aguda, mas muitas vezes são evitadas devido ao risco de induzir o primeiro episódio psicótico. A resposta clínica (diminuição da agitação psicomotora e irritabilidade, aumento do sono e redução ou ausência de delírios e alucinações) geralmente ocorre em sete dias, mas pode ser aparente já no segundo dia.
Ao contrário dos pacientes com delírio, demência, psicose induzida por substâncias e transtorno psicótico breve, pacientes com mania podem ter a necessidade de continuar o tratamento com o antipsicótico por muitos meses após a resolução dos sintomas psicóticos e maníacos, normalmente em combinação com um estabilizador de humor, como lítio, ou preparações de ácido valproico.
Recomendação de medicamentos
O aripiprazol e a olanzapina têm indicações como monoterapia para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar, mas o uso de olanzapina diminuiu dramaticamente devido a preocupações sobre os efeitos metabólicos adversos (ganho de peso, hiperlipidemia e hiperglicemia).
A risperidona injetável de longa duração também tem indicações para monoterapia de manutenção (e adjuvantemente com lítio ou valproato) em pacientes com transtorno bipolar. A combinação de um agente antipsicótico com um estabilizador de humor muitas vezes melhora o controle dos sintomas maníacos e reduz ainda mais o risco de recaída.
Agentes antipsicóticos com maiores riscos de ganho de peso (por exemplo, olanzapina e clozapina) devem ser evitados, a menos que os pacientes sejam refratários aos tratamentos preferenciais.
Esquizofrenia
Os objetivos imediatos do tratamento antipsicótico agudo são a redução do comportamento agitado, desorganizado ou hostil, diminuindo o impacto das alucinações, a melhora da organização dos processos de pensamento e a redução do isolamento social. As doses usadas são geralmente maiores do que as necessárias para o tratamento de manutenção de pacientes estáveis.
Apesar do debate considerável, antipsicóticos atípicos não são maiseficazes no tratamento de sintomas positivos do que os agentes típicos, mesmo que haja pequenas diferenças mensuráveis nos efeitos sobre os sintomas negativos e a cognição. Novos agentes antipsicóticos atípicos oferecem menos efeitos colaterais neurológicos do que as drogas antipsicóticas típicas.
As doses clinicamente eficazes de agentes atípicos mostram risco marcadamente reduzido na indução do primeiro ataque psicótico (ou quase ausente no caso da quetiapina e da clozapina), em comparação com os agentes antipsicóticos típicos.
O bloqueio excessivo dos receptores D2, como no caso do uso de agentes típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol), não apenas aumenta o risco de efeitos neurológicos motores (por exemplo, rigidez muscular, bradicinesia, tremor e acatisia), como também retarda a bradifrenia e interfere com vias centrais de recompensa, resultando em queixas de anedonia por parte do paciente.
Recomendação de protocolos e práticas
Na psicose aguda, a sedação pode ser desejável, mas o o uso de um medicamento antipsicótico sedativo pode interferir com a função cognitiva e a reintegração social de um paciente. Os médicos geralmente preferem usar antipsicóticos não sedativos e adicionar baixas doses de benzodiazepínicos, conforme necessário.
Como resultado da melhora do perfil de risco neurológico e do risco agressivo, os antipsicóticos atípicos essencialmente substituíram antipsicóticos típicos na prática clínica, uma vez que a esquizofrenia requer tratamento por longo período.
Mecanismo de ação dos antipsicóticos
Dividimos os antipsicóticos em dois grandes grupos, sendo eles: típicos (primeira geração) – clorpromazina, haloperidol, tioridazina; atípicos (segunda geração) – clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona.
Embora os dados emergentes indiquem que a estimulação de glutamato ou de receptores muscarínicos possam apresentar propriedades antipsicóticas, os antipsicóticos eficazes apresentam atividade de antagonistas dos receptores D2. Essa redução na neurotransmissão dopaminérgica é atualmente alcançada por meio de dois mecanismos: antagonismo D2 ou agonismo parcial D2, do qual o aripiprazol é o único exemplo atual.
Ação dos antagonistas dos receptores de dopamina (haloperidol) no tratamento das psicopatias.
A neurofarmacologia e a farmacologia comportamental do antagonismo dos receptores 5-HT2 fornecem informações sobre propriedades vantajosas de medicamentos que têm efeitos sobre o sistema serotoninérgico. Agentes antipsicóticos com afinidade de 5-HT2 apresentam efeitos significativos nos receptores 5-HT2A e 5-HT2C, variando em suas potências relativas em cada subtipo.
Agentes antipsicóticos atípicos exibem potente antagonismo funcional em ambos os subtipos de receptores 5-HT2, mas há evidências de que esses efeitos resultam do agonismo inverso dos receptores acoplados à proteína G.
Efeitos adversos dos antipsicóticos
Com exceção do agonista parcial D2 aripiprazol, todos os outros agentes antipsicóticos apresentam propriedades antagonistas D2, podendo desencadear o primeiro episódio de surto esquizofrênico, acatisia, risco de discinesia tardia e hiperprolactinemia. As reações distônicas agudas ocorrem nas primeiras horas e nos primeiros dias de tratamento com maior risco entre os pacientes mais jovens, em resposta a diminuições abruptas da neurotransmissão D2 nigroestriatal.
A distonia normalmente envolve os músculos da cabeça e do pescoço, a língua e, em sua forma mais grave, a crise oculogírica nos músculos extraoculares. Outro efeito adverso que os antipsicóticos podem causar é a hipotensão ortostática mediada pela inibição dos receptores alfa-1 adrenérgicos.
Parkinsonismo semelhante à sua forma idiopática ocorre quando a ocupação estriatal dos receptores D2 excede 78% e, frequentemente, responde à redução da dose ou à troca para um antipsicótico com antagonismo D2 mais fraco. Em situações em que isso não seja possível nem desejável, pode-se usar medicação antiparkinsoniana no controle desses sintomas.
Clinicamente, há desaceleração generalizada e empobrecimento do movimento (bradicinesia) com expressão facial mascarada e movimentos de braço reduzidos durante a caminhada. A síndrome evolui gradualmente ao longo dos dias e das semanas à medida que o risco de distonia aguda diminui.
Os sinais mais perceptíveis são a lentidão dos movimentos e, às vezes, rigidez e tremor variável em repouso, especialmente envolvendo as extremidades superiores. Movimentos como “contar moedas” e outros tipos de tremor de repouso podem ser vistos, embora sejam menos proeminentes na indução de antipsicóticos do que no parkinsonismo idiopático.
A bradicinesia e a expressão facial mascarada podem ser confundidas com depressão clínica. Os pacientes idosos estão em maior risco.
A discinesia tardia é uma situação de aumento da atividade dopaminérgica nigroestriatal como resultado da supersensibilidade do receptor pós-sináptico e da regulação positiva de níveis cronicamente altos de bloqueio D2 pós-sináptico (e possíveis efeitos tóxicos diretos de alta potência dos antagonistas de DA).
A discinesia tardia ocorre com mais frequência em pacientes mais velhos, e o risco pode ser um pouco maior em pacientes com transtornos de humor do que naqueles com esquizofrenia. Sua prevalência é, em média, de 15% a 25% em adultos jovens tratados com agentes antipsicóticos típicos por mais de um ano. A incidência é de 3% a 5% com medicamentos antipsicóticos típicos, com uma taxa anual um pouco menor de remissão espontânea, mesmo com tratamento continuado.
Interações medicamentosas
Os agentes antipsicóticos não são inibidores significativos das enzimas CYP, com algumas exceções notáveis (clorpromazina, perfenazina e tioridazina inibem a CYP2D6). As meias-vidas plasmáticas de vários desses agentes são alteradas pela indução ou inibição das CYPs ou pelos polimorfismos genéticos que alteram as atividades da CYP.
Enquanto drogas antipsicóticas são altamente ligadas às proteínas plasmáticas, não há evidência de deslocamento significativo de outros medicamentos ligados a essas proteínas, portanto o ajuste da dosagem não é necessário para anticonvulsivantes, varfarina ou outros agentes com baixos índices terapêuticos.
Com relação às interações medicamentosas, é importante considerar os efeitos das exposições ambientais (fumo, nutracêuticos, sucos cítricos) e das mudanças nos padrões terapêuticos.
Agora, assista ao vídeo a seguir, que abordará a farmacologia do haloperidol e sua aplicação em psicopatias.
FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
O parkinsonismo é uma síndrome clínica que apresenta quatro características cardeais:
· Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimento).
· Rigidez muscular.
· Tremor de repouso (que geralmente diminui durante o movimento voluntário).
· Comprometimento do equilíbrio postural, levando a distúrbios da marcha e quedas.
A forma mais comum de parkinsonismo é a Doença de Parkinson (DP) idiopática, descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817 como paralisia agitans, ou "paralisia agitante". A marca patológica da DP é a perda de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra, com o aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpos de Lewy.
A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos é uma característica do envelhecimento normal. No entanto, pacientes parkinsonianos perdem entre 70% e 80% de neurônios dopaminérgicos necessários para causar os sintomas motores da DP.
Sem tratamento, a DP progride ao longo de 5 a 10 anos a um estado acinético rígido em que os pacientes são incapazes de cuidar de si mesmos. A morte, frequentemente, resulta de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia por aspiração ou embolia pulmonar.
A disponibilidade do tratamento farmacológico eficaz alterou radicalmente o prognóstico da DP. Na maioria dos casos, uma boa mobilidade funcional pode ser mantida por muitos anos. A expectativa de vida de pacientes tratados adequadamente aumentou substancialmente, mas a mortalidade permanece mais alta do que a da população em geral.
Saiba mais
Além disso,embora a perda de neurônios dopaminérgicos seja a característica mais proeminente da doença, o distúrbio afeta ampla gama de outras estruturas cerebrais, incluindo o tronco cerebral, o hipocampo e o córtex cerebral. As lesões nessas outras áreas são provavelmente as responsáveis pelas características "não motoras" da DP, que incluem distúrbios do sono, depressão e comprometimento da memória.
Como os tratamentos para as características motoras são eficazes, esses aspectos não motores tornaram-se fontes importantes de abordagem terapêutica para pacientes parkinsonianos.
Levodopa
A levodopa (L-DOPA, larodopa, L-3,4-dihidroxifenilalanina), o precursor metabólico de dopamina (DA), é o agente mais eficaz no tratamento da DP. Quando administrada por via oral, a levodopa é absorvida rapidamente pelo intestino delgado.
Imagem representativa da estrutura molecular da levodopa.
As concentrações plasmáticas da droga geralmente atingem o pico entre meia e duas horas após uma dose oral, com meia-vida plasmática curta (uma a três horas). A taxa e a extensão da absorção da levodopa dependem da taxa de esvaziamento gástrico, do pH do suco gástrico e do período pelo qual que a droga é exposta às enzimas gástricas e intestinais. A competição por locais de absorção no intestino delgado com aminoácidos da dieta também pode ter um efeito marcante na absorção da levodopa.
A administração de levodopa com refeições ricas em proteínas retarda a absorção e reduz as concentrações plasmáticas máximas. A entrada da droga no SNC através da barreira hematoencefálica também é mediada por um transportador de membrana para aminoácidos aromáticos, sendo que a competição entre a proteína dietética e a levodopa pode também ocorrer nesse nível.
Na prática clínica, a levodopa é quase sempre administrada em combinação com um inibidor da L-aminoácido aromático descarboxilase de ação periférica, tal como carbidopa ou benserazida (conforme veremos mais à frente), drogas que não penetram bem no SNC.
Atenção
Se a levodopa é administrada sozinha, a droga é amplamente descarboxilada por enzimas na mucosa intestinal e em outros locais periféricos, de modo que relativamente pouco medicamento inalterado atinge a circulação cerebral e provavelmente menos de 1% penetra no SNC.
Além disso, a liberação de DA na circulação por conversão periférica de levodopa produz efeitos indesejáveis, particularmente náuseas. A inibição da descarboxilase periférica aumenta significativamente a fração de levodopa administrada que permanece não metabolizada e disponível para atravessar a barreira hematoencefálica.
Mecanismo de ação
No cérebro, a levodopa é convertida em DA por descarboxilação, principalmente nos terminais pré-sinápticos de neurônios dopaminérgicos do estriado. A DA produzida é responsável pela eficácia terapêutica do medicamento no tratamento da DP. Depois, é transportada de volta para os terminais dopaminérgicos pelo mecanismo de captação pré-sináptica ou metabolizada por ações da MAO e catecol-O-metiltransferase (COMT).
A levodopa é convertida em dopamina, sendo responsável pelo aumento da disponibilidade desse neurotransmissor na fenda sináptica, controlando os sinais parkinsonianos.
Efeitos adversos
A terapia com a levodopa pode ter um efeito dramático sobre todos os sinais e sintomas da DP. No início do curso da doença, a melhora do tremor, da rigidez e da bradicinesia é quase completa. No início da DP, a duração dos efeitos benéficos da levodopa pode exceder o tempo de vida plasmático da droga, sugerindo que o sistema nigroestriatal retém alguma capacidade para armazenar e liberar a DA.
A principal limitação do uso a longo prazo da terapia com a levodopa é que, com o tempo, essa aparente capacidade de "tamponamento" é perdida, e o estado motor do paciente pode flutuar drasticamente entre cada dose da levodopa, uma condição descrita como complicação motora da levodopa.
Um problema comum é o desenvolvimento do fenômeno de “desgaste”: cada dose de levodopa melhora efetivamente a mobilidade por um período de tempo, talvez de uma a duas horas, mas a rigidez e a acinesia retornam rapidamente no fim do intervalo de dosagem. O aumento da dose e a frequência de administração podem melhorar essa situação, mas isso geralmente é limitado pelo desenvolvimento de discinesias, movimentos involuntários excessivos e anormais.
Atenção
As discinesias são observadas mais frequentemente quando a concentração plasmática de levodopa é alta, embora, em alguns indivíduos, as discinesias ou distonias possam ser desencadeadas quando o nível está subindo ou descendo. Esses movimentos podem ser tão desconfortáveis e incapacitantes como a rigidez e acinesia da DP. Nas fases posteriores da DP, os pacientes podem flutuar rapidamente entre estar "desligado", não tendo nenhum benefício dos efeitos de seus medicamentos, e estar "ligado", mas com discinesias incapacitantes, uma situação chamada de fenômeno on/off.
Agonistas do receptor de dopamina
Os agonistas do receptor de DA em uso clínico têm duração de ação mais longa do que a da levodopa. Eles são frequentemente usados no gerenciamento das flutuações no estado motor relacionadas à dose, e podem ser úteis na prevenção de complicações motoras associadas ao desenvolvimento da doença.
Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores de dopamina.
Os agonistas dos receptor de DA são capazes de modificar a progressão da DP, reduzindo a liberação endógena de DA, bem como a necessidade de levodopa exógena, diminuindo, assim, a formação de radicais livres. Os dois agonistas do receptor de DA administrados por via oral e comumente usados no tratamento da DP são: o ropinirol e o pramipexol.
Imagem representativa da estrutura molecular do ropinirol.
Esses agentes são bem tolerados e substituíram os mais antigos (por exemplo, bromocriptina e pergolida), que devem ser descontinuados mais lentamente. A pergolida foi retirada do mercado americano por induzir fibrose na válvula cardíaca. O ropinirol e o pramipexol têm atividade seletiva nos receptores D2 e pouca ou nenhuma atividade nos receptores D1. Ambos são bem absorvidos por via oral e têm ações terapêuticas semelhantes. Como a levodopa, eles podem aliviar os sintomas clínicos da DP.
A duração da ação dos agonistas dos receptores de DA (8 a 24 horas) geralmente é mais longa do que a da levodopa (seis a oito horas), e esses agentes são particularmente eficazes no tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos on/off. O ropinirol também está disponível em uma formulação de liberação sustentada uma vez ao dia, o que é mais conveniente e pode reduzir os efeitos relacionados à dosagem intermitente.
O pramipexol e o ropinirol podem produzir alucinações ou confusão semelhantes às observadas com a levodopa e causar náuseas e hipotensão ortostática. Devem ser iniciados com uma dose baixa, sofrendo progressão de doses lentamente para minimizar esses efeitos.
Mecanismo de ação
Uma alternativa à levodopa é o uso de drogas que são agonistas diretos da DA no córtex estriado, uma abordagem que oferece várias vantagens potenciais. Uma vez que a conversão enzimática dessas drogas não é necessária para a atividade dos fármacos, eles não dependem das capacidades funcionais dos neurônios nigroestriatais.
Efeitos colaterais
Os agonistas dos receptores de DA, bem como a própria levodopa, são também associados à fadiga e sonolência. A sonolência, em alguns casos, pode ser bastante grave, com ataques repentinos de sonolência irresistível, levando a acidentes com veículos motorizados. Embora seja uma complicação incomum, é prudente aconselhar os pacientes sobre essa possibilidade e mudar para outro agente quando a sonolência for um problema.
Inibidores da catecol-o-metiltransferase (COMT)
Os medicamentos para o tratamento da DP incluem inibidores da enzima COMT, que, junto à MAO, metabolizam a levodopa e a DA. A COMT transfere um grupo metil do doador S-adenosil-L-metionina, produzindo os compostos farmacologicamente inativos 3-O-metil DOPA (de levodopa) e 3-metoxitiramina.
Quando a levodopa é administradapor via oral, quase 99% da droga são metabolizados e não atingem o cérebro. A maioria é convertida pela L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC) para DA, o que causa náuseas e hipotensão. A adição de um inibidor da AADC, como a carbidopa, reduz a formação de DA, mas aumenta a fração de levodopa que é metilada pela COMT.
Imagem representativa da estrutura molecular da carbidopa.
A principal ação terapêutica dos inibidores da COMT é bloquear essa conversão periférica de levodopa para 3-O-metil DOPA, aumentando tanto a meia-vida de levodopa como a fração de cada dose que atinge o SNC.
Mecanismo de ação da carbidopa na promoção do aumento de L-DOPA disponível no SNC e favorecendo a ação da levodopa.
Inibidores seletivos da MAO-B (IMAO-B)
Os inibidores seletivos da MAO-B já foram discutidos no primeiro módulo, porém vamos abordar aqui sua utilização no tratamento da doença de Parkinson. Os IMAO-B são representados por inibidores de duas isoenzimas de MAO. Embora ambas as isoenzimas (MAO-A e MAO-B) estejam presentes na periferia e inativem monoaminas de origem intestinal, a isoenzima MAO-B é a forma predominante no córtex estriado e é responsável pela maior parte do metabolismo oxidativo da DA no cérebro.
Dois inibidores seletivos da MAO-B são usados para o tratamento da DP: selegilina e rasagilina. Quando usados nas doses recomendadas, esses agentes inativam seletivamente a MAO-B por meio da inibição irreversível dessa enzima. Ambos os agentes exercem efeitos modestos sobre os sintomas da DP. Presume-se que a base dessa eficácia seja a inibição da degradação de DA no estriado.
Ao contrário dos inibidores não específicos de MAO (como fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida), os inibidores seletivos da MAO-B não inibem substancialmente o metabolismo periférico das catecolaminas e podem ser associados com segurança à levodopa.
Antagonistas do receptor muscarínico
Antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina foram amplamente utilizados para o tratamento da DP antes da descoberta da levodopa. A base biológica para as ações terapêuticas dos anticolinérgicos não é completamente compreendida. Eles podem agir em receptores localizados na região do cérebro específica do controle motor associado a vias colinérgicas, o córtex estriado.
Os receptores muscarínicos colinérgicos são metabotrópicos, sendo cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5). Todos eles estão provavelmente presentes no estriado, embora cada um tenha uma distinta distribuição. Os medicamentos anticolinérgicos atualmente usados no tratamento da DP incluem trihexifenidil, prometazina, benztropina e cloridrato de difenidramina.
Clique nas figuras abaixo.
A difenidramina também é um antagonista H1 da histamina. Todas essas drogas têm um efeito modesto na atividade antiparkinsoniana e são usadas apenas no tratamento da DP inicial ou como adjuvantes à terapia dopamimética. Os efeitos adversos resultam de suas propriedades anticolinérgicas. Os maiores efeitos adversos centrais são: sedação e confusão mental. Outros efeitos colaterais são: constipação, retenção urinária, visão turva e cicloplegia.
Fármacos anticolinérgicos atuando como adjuvantes na terapia da doença de Parkinson, regulando e minimizando sinais motores desencadeados pela doença.
Amantadina
A amantadina é um agente antiviral usado para profilaxia e tratamento de influenza A que apresenta atividade antiparkinsoniana. A amantadina parece alterar a liberação de DA no estriado, tem propriedades anticolinérgicas e bloqueia os receptores NMDA de glutamato. No entanto, não se sabe quais dos efeitos farmacológicos da amantadina são responsáveis por suas ações antiparkinsonianas.
Imagem representativa da estrutura tridimensional da amantadina.
Em qualquer caso, os efeitos da amantadina na DP são modestos. É usada como terapia inicial de DP leve. Também pode ser útil como adjuvante em pacientes com flutuações motoras e discinesias relacionadas à dose de levodopa. As propriedades antidiscinéticas da amantadina foram atribuídas a ações nos receptores NMDA, embora a memantina (antagonista do receptor NMDA) não pareça ter esse efeito. Como efeito adverso, a amantadina pode induzir crises convulsivas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. Sobre os agentes antipsicóticos, é correto afirmar que:
A clorpromazina e outros agentes antipsicóticos típicos de baixa potência não apresentam efeitos sedativos.
O efeito endócrino mais comum é a diminuição da prolactina.
A clozapina é principalmente indicada para pacientes com “sintomas positivos” de esquizofrenia.
O surgimento do haloperidol reduziu significativamente os efeitos sedativos e a diminuição dos efeitos colaterais, o que resultou na melhor eficácia clínica dos pacientes.
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2. O paciente M. G. G., 75 anos, do sexo masculino, procurou o médico em recorrência de dificuldade na realização de tarefas manuais, tais como trocar de roupas, pentear-se, entre outras. No exame físico, os sinais vitais estavam normais. O exame do aparelho locomotor evidenciou tremor, em repouso, de extremidades, o qual cessava quando o paciente fazia um movimento ativo. Mostrou também o movimento de “contar moedas” com os primeiros e segundos dedos de ambas as mãos, bem como que havia uma discreta rigidez muscular. Chamava a atenção o aspecto apático e tristonho do paciente. Frente a esse quadro, foi estabelecido o diagnóstico de doença de Parkinson, decidindo-se pelo tratamento com anticolinérgico (benztropina) e demais medidas de apoio. Cogitou-se o uso simultâneo de antidepressivo tricíclico. Passados dois anos, o paciente retornou à consulta queixando-se de piora da doença, apesar de fazer corretamente o tratamento que fora prescrito. Queixou-se de dificuldades para deambular e de aumento na salivação; falava lentamente, e a face mostrava rigidez de expressão. Frente à evolução do quadro parkinsoniano, decidiu-se administrar a associação de levodopa + carbidopa. Considerando o quadro descrito anteriormente, assinale a afirmativa correta:
A carbidopa é um antidepressivo empregado no tratamento da depressão associada a patologias degenerativas.
No caso descrito, a melhor alternativa para controle dos sintomas seria o emprego da dopamina por via endovenosa.
A carbidopa associada à levodopa reduz a ocorrência de vômito, efeito adverso comum aos antiparkinsonianos.
A associação levodopa + carbidopa garante maior disponibilidade central de levodopa, garantindo maior efetividade no tratamento.
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CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
As combinações de drogas de ação central são frequentemente administradas buscando uma vantagem terapêutica (por exemplo, uma droga anticolinérgica e levodopa para doença de Parkinson). No entanto, outras combinações de drogas podem ser prejudiciais por causa de aditivo potencialmente perigoso ou efeitos mutuamente antagônicos.
Os efeitos de um medicamento no SNC podem ser aditivos com o estado fisiológico e os efeitos de outras drogas depressoras e estimulantes. Por exemplo, os ansiolíticos são menos eficazes em um sujeito hiperexcitável do que em um paciente normal; o inverso é verdadeiro para estimulantes.
Em geral, os efeitos depressores das drogas de diferentes categorias são aditivos (por exemplo, a combinação potencialmente fatal de barbitúricos ou benzodiazepínicos com etanol), assim como os efeitos de estimulantes proporcionados por essas drogas.
Neste tema, pudemos conhecer a ação dos principais grupos de fármacos que agem no sistema nervoso central, bem como compreender suas principais ações, suas interações medicamentosas, seus mecanismos de ação e, principalmente, suas utilizações clínicas no tratamento de diversas neuropatias.
PODCAST
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REFERÊNCIAS
ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; WALTER, P. Biologia molecular da célula. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
BEAR, M. F. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
GOODMAN,L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
KATZUNG, B. G. Farmacologia: básica e clínica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2014.
PURVES, D. et al. Neurociências. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
EXPLORE+
· O tratamento das crises convulsivas e epilépticas ainda gera muitas dúvidas no clínico e ressalta a necessidade de acompanhamento da terapia e da adesão do paciente aos fármacos. Dessa forma, a busca por novos alvos terapêuticos que envolvam medicações mais efetivas e menos agressivas ao organismo do paciente está sendo o principal foco atualmente. Dentre as discussões sobre essas substâncias, está a que trata da utilização do canabidiol no controle dessas crises.
· Para o aprofundamento neste assunto, é interessante ler o trabalho Eficácia do canabidiol no tratamento de convulsões e doenças do sistema nervoso central: revisão sistemática, desenvolvido por Arnóbio Barros Santos, Jackelyne Roberta Scherf e Rafael de Carvalho Mendes.
CONTEUDISTA
Marcelo Gomes Granja
Currículo Lattes
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