Farmacologia do Sangue - Moises Lopes Atm 24

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MOISÉS MOREIRA LOPES ATM24 FURG 1 
 
Farmacologia do sangue 
Considerações gerais 
 Sangue 
 É um fluido corporal composto pelo plasma e elementos celulares que transporta O2 
e nutrientes aos tecidos e remove produtos do seu metabolismo. 
O sangue deve permanecer líquido no interior dos vasos e, mesmo assim, coagular 
rapidamente quando exposto a superfícies subendoteliais, em locais de lesão vascular. 
Quando há formação de trombos intravasculares, a rápida ativação de um sistema 
fibrinolítico restaura a fluidez. Em circunstâncias normais, ocorre um delicado equilíbrio 
entre a coagulação e a fibrinólise, para impedir tanto a trombose quanto as hemorragias. 
A alteração neste equilíbrio da coagulação leva à trombose. 
Hemostasia 
 Por definição, hemostasia é: A hemostasia é a cessação da perda de sangue a 
partir de um vaso lesado. 
Após um traumatismo físico, o sistema vascular ativa um processo fisiológico através 
de uma série de interações complexas entre plaquetas, células endoteliais e a cascata de 
coagulação. O resultado disso culmina na hemostasia, com objetivo de minimizar a perda 
sanguínea resultante de tal agressão. 
 Etapas da Hemostasia 
Podemos dividir a hemostasia em três etapas, as quais podem ocorrer de modo 
sobreposto: 
• Hemostasia primária: Divide-se em: 
1. Adesão plaquetária na superfície subendotelial exposta; 
2. Ativação plaquetária, liberando mediadores químicos para o início da 
agregação; 
3. Aglutinação plaquetária, onde mais plaquetas são reunidas para se 
agregarem num tampão plaquetário; 
• Hemostasia secundária: Ocorre a coagulação sanguínea, ou seja, 
formação do coagulo. 
• Hemostasia terciária: Ocorre a fibrinólise, onde há ativação da via fibrinolí-
tica, limitando o crescimento do coagulo e dissolvendo a rede de fibrina à 
medida que ocorre a cicatrização. 
A hemostasia começa assim: 
 
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• Vasoconstrição: A lesão 
vascular provoca desnudamento do 
endotélio. As células endoteliais 
vão secretar uma molécula 
sinalizadora chamada endotelina 
que vai causar vasoconstrição 
transitória no local da lesão 
reduzindo o fluxo sanguíneo e a 
perda de sangue. Esta lesão 
também vai resultar na exposição 
de uma série de moléculas que 
estão presentes na matriz 
subendotelial, tais como colágeno e 
o fator von willebrand (FvW) que normalmente estão presentes na matriz subendotelial e 
entram em contato com o sangue quando ocorre lesão do endotélio. 
• Adesão, ativação e 
agregação plaquetária (formação do 
tampão hemostático): A exposição da 
matriz subendotelial induzida pela lesão 
(1) proporciona um substrato para a 
adesão e a ativação das plaquetas (2). 
Na reação de liberação dos grânulos, 
as plaquetas ativadas secretam 
tromboxano A2 (TxA2) e ADP (3). 
Ambos, liberados pelas plaquetas 
ativadas, induzem a ativação das 
plaquetas adjacentes; essas plaquetas recém-ativadas sofrem mudança de formato (4) e 
são recrutadas para o local de lesão (5). A agregação das plaquetas ativadas no local de 
lesão forma um tampão hemostático primário (6). 
• Hemostasia secundária 
(Coagulação Sanguínea): O fator 
tecidual expresso sobre as células 
endoteliais ativadas (1) e 
micropartículas leucocitárias, 
juntamente com fosfolipídios ácidos 
expressos sobre as plaquetas 
ativadas e as células endoteliais 
ativadas (2), iniciam as etapas da 
cascata de coagulação, que culmina 
na ativação da trombina (3). A 
trombina ativa o fibrinogênio para formar fibrina, que sofre polimerização em torno do local 
de lesão, resultando na formação de um tampão hemostático definitivo (secundário) (4). 
 
 
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• Hemostasia terciaria 
(Fibrinólise): Os fatores 
anticoagulantes e trombolíticos 
naturais limitam o processo 
hemostático ao local de lesão 
vascular. Esses fatores incluem o 
ativador de plasminogênio tecidual 
(t-PA), que ativa o sistema 
fibrinolítico(1); a trombomodulina, 
que ativa inibidores da cascata de 
coagulação(2); a prostaciclina, que 
inibe tanto a ativação plaquetária quanto a vasoconstrição (3); e moléculas de superfícies 
semelhantes à heparina, que catalisam a inativação dos fatores da coagulação (4). 
OBS! Resumo das etapas da hemostasia: 
• Inicialmente teremos a vasoconstrição, para reduzir o fluxo sanguíneo para a 
região onde ocorreu a lesão para reduzir a perda de sangue. 
• Na sequência teremos a hemostasia primaria que vai envolver a adesão das 
plaquetas ao local da lesão e sua ativação que vai resultar na agregação 
plaquetária. 
• Posteriormente a hemostasia secundária que vai envolver a ativação da cascata 
de coagulação e a formação do coagulo propriamente dito 
• No fim teremos a fibrinólise que vai limitar o tamanho do coagulo que é formado 
para estancar o sangramento 
 
 Cascata de coagulação 
Promove a formação de um coágulo de fibrina estável no local da lesão vascular. A 
cascata de coagulação é dividida nas vias intrínseca e extrínseca e via comum. 
• Via intrínseca: É iniciada pela ativação do fator de coagulação XII (XII → XIIa), que 
ativa o fator XI (XI → XIa). Assim, o XIa ativa o fator IX (IX → IXa), sendo UMA das 
enzimas necessárias para ativação do fator de coagulação X (X → Xa); 
• Via extrínseca: Se inicia com a ativação do fator de coagulação VII (VII → VIIa) pelo 
fator tecidual do endotélio, também conhecido como tromboplastina, liberado no 
sangue após a lesão vascular. Dessa forma, o fator VIIa, assim como o IXa, ativa o 
fator de coagulação X. 
OBS! Fatores de coagulação são sintetizados no fígado e estão presentes no sangue como 
precursores inativos (zimogênios). Eles São ativados por proteólise. 
OBS! Fatores dependentes de VIT K: Fatores II, VII, IX e X. 
• Macete: 2 e 7 somados dão 9. Parabéns tirou 10. 
 
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As vias convergem na ativação do fator Xa (via 
comum), que converte a protrombina em 
trombina, que é uma ativadora potente da 
formação de fibrina (converte fibrinogênio em 
fibrina), que é depositada para a formação do 
coágulo. 
OBS! Funções da trombina: Converte o 
fibrinogênio solúvel em fibrina (fibras 
poliméricas insolúveis); ativa o fator XIII que 
forma ligações cruzadas produzindo um 
coágulo estável; ativa as plaquetas (liberação 
de grânulos e agregação). 
OBS! O Ca2+ é importante, pois está ligado aos 
fatores ativados. 
 
 
 
 
 
 
 
 Regulação da hemostasia 
 Tem por função a restrição da ativação das plaquetas e fatores de coagulação ao 
local da lesão, além do tamanho do coágulo. Isso é feito da seguinte forma: 
• Células endoteliais ativadas liberam fatores anticoagulantes: 
o Prostaciclina: Vasodilatação e inibição da agregação plaquetária 
o Antitrombina III: Inativa a trombina e outros fatores de coag. 
o Proteínas C e S: Inativam fatores de coagulação 
o Inibidor da via do fator tecidual (TFPI) 
o Ativador do plasminogênio de tipo tecidual (t-PA): Fibrinólise 
• Fibrinólise: Processo de digestão da fibrina pela protease específica de fibrina 
(plasmina). 
o As células endoteliais ativadas na periferia da lesão liberam, além de fatores 
pró-coagulantes, alguns fatores anticoagulantes, solúveis no plasma, que 
impedem a formação de coágulos fora da zona de lesão. 
▪ Um desses fatores é o ativador do plasminogênio (t-PA), que 
promove a formação de plasmina a partir do plasminogênio 
▪ A plasmina formada atua digerindo a fibrina e limitando a expansão do 
coágulo. Importante não apenas para limitar a formação do coágulo na 
zona de lesão, mas também para impedir a formação de um coágulo 
muito grande que oclua o vaso. 
 
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Tratamentodos distúrbios da hemostasia 
 Três classes de medicamentos são usadas para manter a fluidez sanguínea, ou 
seja, para tratar ou evitar trombose e hemorragias: anti-agregantes/antiplaquetários, 
anticoagulantes e trombolíticos/fibrinolíticos. 
 Fármacos antiagregantes 
São potentes inibidores da 
função plaquetária e atuam por 
meio de mecanismos distintos. 
A imagem ao lado mostra 
os locais de ação dos fármacos 
dessa classe. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Inibidores da COX-I (cicloxigenase-I) 
A COX-1 é uma enzima envolvida na formação do tromboxano A2 (TxA2), o qual tem 
a função de causar agregamento de plaquetas nos coágulos. 
OBS! O ácido araquidônico → convertido em prostaglandina H2 pela COX-1 → A prosta-
glandina H2 é metabolizada a tromboxano A → liberado no plasma 
• Representantes: Aspirina (AAS – ácido acetilsalicílico) 
• Mecanismo de ação: Inibe a síntese do tromboxano A2 por acetilação da COX-1, 
inativando irreversivelmente a enzima. A liberação reduzida de TxA2 atenua a 
ativação e o recrutamento de plaquetas para o local da lesão vascular. 
 
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• Farmacocinética: Por via oral, o AAS é absorvido por difusão passiva e rapidamente 
hidrolisado a ácido salicílico no fígado. O ácido salicílico é biotransformado no fígado, 
e parte é excretada inalterada com a urina. A meia-vida do AAS varia de 15 a 20 
minutos 
• Uso clínico: 
o Profilaxia contra infarto do miocárdio e isquemia cerebral: ação antiagregante 
é obtida em doses relativamente baixas, menores do que usadas 
normalmente para outras ações 
o Anti-inflamatórios, antipirético e analgésico. 
• Efeitos adversos: 
o Lesão da mucosa gástrica; 
o Sangramento; 
Inibidores da via do ADP 
 A Adenosina difosfato (ADP) é um nucleotídeoimportante na ativação plaquetária. A 
sua inibição reduz a aglutinação plaquetária 
• Representantes: Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel e Ticagrelor. 
• Mecanismo de ação: Bloqueia o receptor P2Y12, inibindo a ação do ADP sobre as 
plaquetas. 
o Inibem a ligação do ADP, liberado após a lesão vascular, ao seu receptor 
(P2Y12), impedindo o acúmulo de Ca2+ intracelular e a ativação dos 
receptores GP IIb/IIIa, que são necessários para que as plaquetas se liguem 
ao fibrinogênio e umas às outras. 
o O ticagrelor se liga reversivelmente ao receptor P2Y12 ADP. Os demais 
ligam-se irreversivelmente. 
• Farmacocinética: São ingeridos oralmente com biotransformação hepática pelo 
sistema CYP450. Principais vias de excreção: renal e fecal 
• Usos clínicos: 
o Prevenção do IAM; 
o AVC; 
o Doença vascular periférica em pacientes submetidos à cirurgia para 
colocação de stent nas artérias coronárias (associação com AAS) 
o Indicado para pacientes alérgicos ao AAS. 
• Efeitos adversos: 
o Aumento do tempo de sangramento; 
o Ticlopidina: Graves reações hematogênicas. 
Antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa 
O receptor GP IIb/IIIa desempenha papel fundamental na estimulação da aglutinação 
das plaquetas. Esses receptores estão localizados na superfície das plaquetas e quando 
eles são ativados eles passam por alteração que permite que o fibrinogênio possa se ligar 
a esses receptores que pode formar ligações cruzadas em diferentes plaquetas. 
 
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• Representantes: Abciximabe, Eptifibatida e Tirofibana 
• Mecanismo de ação: Bloqueiam os receptores de GPIIb/IIIa, inibindo a agregação 
plaquetária 
• Farmacocinética: São administrados por IV, logo não sofrem metabolismo de 
primeira passagem. São excretados quase inalterados pelos rins e nas fezes. 
• Usos clínicos: 
o Geralmente usados em associação com anticoagulantes ou outros 
antiagregantes para prevenir complicações cardíacas. 
• Efeitos adversos: 
o Risco de hemorragias; 
Fármacos anticoagulantes 
Os anticoagulantes são uma classe de medicamento que atuam na inibição dos 
fatores de coagulação ou na interferência da síntese desses fatores. Geralmente, usa-se 
anticoagulante como profilaxia e tratamento. 
 Varfarina 
A varfarina consiste no antagonista de vitamina K. 
• Mecanismo de ação: Inibição do enzima que reduz a vitamina K em cofator 
necessário para produção dos fatores de coagulação. 
o Essa enzima é conhecida como vitamina K-epóxido-redutase. Sendo 
assim, após essa vitamina sofrer a oxidação durante a produção do resíduo 
de γ-carboxiglutamila, a varfarina inibe a redução, produzindo menos vitamina 
K reduzida para formação de mais fatores de coagulação. 
• Farmacocinética: Administrada por via oral. Possui rápida absorção pelo trato GI, 
tendo biodisponibilidade de 100% e se ligando bem a albumina (evitando sua difusão 
para líquor, urina e leita materno). Seu pico de ativação ocorre em 90 minutos, tendo 
meia-vida de 36 a 42 horas. São biotransformados no fígado e seus metabólicos são 
eliminados na urina e fezes. 
• Uso clínico: 
o Prevenção de trombose arterial ou venosa e de embolias 
o Tromboembolismo em cirurgias 
o Infarto agudo do miocárdio (profilaxia) 
• Efeitos adversos: 
o Sangramento: Índice terapêutico estreito, sendo necessário monitorar tempo 
de protrombina a cada 2-4 semanas; 
o Hemorragias; 
o Não deve ser usada em gestantes-Atravessa a barreira placentária 
(problemas de desenvolvimento e risco de hemorragia no feto); 
OBS! Reversão da ação: Retirar o fármaco e administrar vitamina K ou plasma fresco 
 
 
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 Heparinas 
As heparinas são anticoagulantes injetáveis de rápida ação, sendo usadas com 
frequência para interferir na formação de trombos. As mais usadas são a heparina não 
fracionada (HNF) e a de baixo peso molecular (HBPM). 
Ambas possuem mesma função (aceleram a inativação dos fatores de coagulação 
pela antitrombina), mesmo uso terapêutico e mesmos efeitos adversos, apenas divergindo 
quanto mecanismo de ação e farmacocinética. 
As heparinas vão atuar acelerando a inativação de diversos fatores anticoagulantes 
e o processo que vai envolver a ação da antitrombina III, que é um fator anticoagulante 
natural e produzido pelo nosso organismo. Essa antitrombina consegue reagir com fatores 
de coagulação, se liga a esses fatores e promove a sua inativação. Na ausência de heparina 
essa reação envolvendo a inativação de fatores de coagulação pela antitrombina é uma 
reação muito lenta. Quando a heparina esta presenta ela vai se ligar a antitrombina III e vai 
acelerar para que ela se ligue e inative diversos fatores de coagulação. A partir do momento 
que os fatores de coagulação são inativados essa heparina pode se desligar da 
antitrombina e voltar a ser utilizada em outras reações. 
• Uso terapêutico: 
o Usadas para profilaxia e tratamento das doenças tromboembólicas 
o Segura a gestação. 
• Efeitos adversos: 
o Sangramento: Principalmente com a heparina padrão. 
▪ Monitorar coagulação (tempo de tromboplastina parcial ativada) 
▪ Reversão com sulfato de protamina(forma complexos estáveis com a 
heparina) 
o Reações alérgicas: Origem animal. 
o Trombocitopenia (baixa quantidade de plaquetas): Indução de 
imunocomplexoscom as plaquetas 
o Osteoporose: Causas desconhecidas (alterações no metabolismo ósseo) 
 Heparina não fracionada 
• Mecanismo de ação: O efeito anticoagulante da HNF ocorre por meio de sua 
interação com antitrombina III (ATIII), resultando numa rápida inativação da 
coagulação. 
o Essa alfa-globulina que atua na inibindo os fatores IIa (trombina), Xa, IXa, XIa 
e XIIa. A HNF apenas acelera essa inibição. 
o Após a ligação com a ATIII, há uma alteração conformacional na HNF que 
ajuda na catálise de inúmeras outras ATIII; 
• Farmacocinética: Não são bem absorvidas pelo trato gastrointestinal, sendo 
administradas por via subcutânea ou intravenosa contínua 
 
 
 
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 Heparina de baixo peso molecular 
• Mecanismo de ação: Ao se ligarem com a ATIII, inativam, predominantemente, o 
fator Xa, se ligando menos a trombina. 
o Após a ligação com a ATIII, há uma alteração conformacional na HBPM que 
ajuda na catálise de inúmeras outras ATIII; 
• Farmacocinética: São administradas via SC, tendo ativação máxima após 4 h da 
injeção. Por conta da previsibilidade do efeito anticoagulante, a monitorização dos 
valores de coagulação não é necessária, sendo o teste preconizado a dosagem dos 
níveis de anti-Xa 
Outros fármacos 
• Inibidores seletivos do fator Xa: Inativam o fator X e impedem a conversão da 
protrombina em trombina. 
o Fármacos: 
▪ Fondaparinux (indireto – via antitrombina III) 
▪ Rivaroxabana (direto) 
• Inibidores diretos de trombina: Ligam-se diretamente à trombina, inibindo suas 
ações 
o Fármacos: Lepirudina (protótipo), argatroban, dabigatrana 
 
Novos anticogulantes 
Os NOACS consistem num grupo de medicamentos que compartilham o objetivo de 
anticoagulação plena, que corresponde a prevenção de tromboembolismo pulmonar por 
FA, com dose fixa e sem necessidade de monitorização laboratorial. 
MEDICAÇÃO 
INIBIÇÃO 
ALVO 
ANTÍDOTO INTERAÇÃO ELIMINAÇÃO 
DEBIGATRANA Trombina Idarucizumab 
(Praxbind) 
5mg 
Rifampicina 
Quinidina 
Amiodarona 
80% R 
20% H 
RIVAROXaBANA Fator Xa - Cetoconazol 
Ritonavir 
Rifampicina 
35% R 
65% H 
APIXaBANA Fator Xa - Cetoconazol 
Ritonavir 
Rifampicina 
25% R 
75% H 
EDOXaBANA Fator Xa - Ciclosporina 
Cetoconazol 
35% R 
65% H 
Nenhum deles deve ser usado se o clearance de creatina for ≤ 15mg/dl 
 
 
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Fibrinolíticos 
Os fibrinolíticos são utilizados para degradar coágulos sanguíneos (trombos) 
formados de forma aguda. Isso ocorre pela ativação do plasminogênio, resultando na 
formação de plasmina, sendo esta a responsável pela clivagem das ligações peptídicas das 
fibrinas, causando dissolução do trombo. 
• Representantes: 
o Ativadores do plasminogênio tecidual (t-PA) - Alteplase: Trata-se de um ati-
vador do plasminogênio fraco na ausência de fibrina. Ativa preferencialmente 
o plasminogênio que está ligado à fibrina em um trombo. 
▪ Vantagem: lisa apenas a fibrina, sem a indesejada degradação de 
outras proteínas; 
▪ Possui alto custo; 
▪ Tenecteplase (TNK): Derivado da Alteplase. É 14 vezes mais seletivo 
para a fibrina e apresenta uma resistência 80x maior de ser inibido pelo 
PAI-1 do que o alteplase. 
o Estreptoquinase (SK): Produzida por estreptococos β-hemolíticos. 
▪ Catalisa a conversão do plasminogênio. 
▪ Baixo custo; 
o Uroquinase: Produzida naturalmente pelos rins. 
▪ Atua diretamente na conversão do plasminogênio em plasmina. 
• Mecanismo de ação: Ativação do plasminogênio, formando um produto clivado: a 
plasmina. 
o A plasmina é uma enzima proteolítica capaz de clivar as ligações peptídicas 
existentes entre as moléculas de fibrina, degradando os coágulos sanguíneos 
• Farmacocinética: Administrados por IV. 
 
• Usos clínicos: 
o TVP e TEP; 
o IAM; 
o Dissolução de coágulos que resultem em AVC; 
• Efeitos adversos: 
o Hemorragia;