PROBLEMA 2 - DOR NEUROPÁTICA

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Problema 2
1)Definir dor neuropática, correlacionando agente causal com a manutenção da dor neuropática.
Dor neuropática : dor provocada por uma lesão ou doença que compromete as vias neurológicas somatossensitivas. Contudo, nem toda dor provocada por lesões em estruturas neurológicas é neuropática, mas apenas aquelas que afetam as vias somassensitivas. Ex: lesão em vias neurais motoras não é um dor neuropática, mas sim nociceptiva. 
A dor pode ter o seu início coincidindo com o fator causal, porém é mais que ocorra após dias, semanas, meses ou até anos. Ex: trauma/ neuropatia diabética. Ademais, em algumas situações mesmo que o fator causal seja removido, a dor pode continuar e ser impossível de interrompê-la. 
Dor central: subtipo de dor neuropática que manifesta como resultados de lesões no SNC ( medula e córtex). Ex: Dor pós-acidente vascular cerebral ou lesão na medula espinal (lesão do trato espinotálamo-cortical, independente da sua etiologia (isquêmica, inflamatória, infecciosa etc).
Apresentação clínica: frequentemente relatada por descritores específicos: choque, queimação, alfinetada e/ou frio doloroso. Paciente tende a perceber a dor em planos superficiais ( nociceptiva= planos profundos). Normalmente se distribui no território inervado pela estrutura nervosa comprometida. Podem ocorrer nesse território sintomas associados como coceira, parestesias e dormência. 
Ademais, as dores dividem em dores espontâneas (aquelas que aparecem sem nenhum estímulo detectável) e dores evocadas (respostas anormais ao estímulo). 
Exame neurológico da sensibilidade: pode apresentar alterações consideradas tanto positivas como negativas. 
· Positivas: hiperalgesia, alodínea, hiperestesia (sensibilidade aumentada) e disestesia (percepção anormal de um estímulo sensitivo. Ex: formigamento mediante o toque de uma região da sua pele). Hiperpatia: é caracterizada por reação dolorosa aumentada a estímulos repetitivos sublimiares ou pós-sensações dolorosas prolongadas
· Negativas: a perda das sensibilidades térmica, dolorosa e/ou tátil 
Essas sensações são mediadas por fibras grossas mielinizadas Aβ (tato leve e vibração), pouco mielinizadas Aδ (frio e dor) e amielínicas do tipo C (calor e dor). Para avaliar a função de cada tipo de fibras, provas de beira de leito e testes psicofísicos são utilizados. 
Causas: são classificadas de acordo com o grau de envolvimento de nervos periféricos. Algumas condições leva a dor em uma única área como compressão por massa tumoral e diversas neuralgias (p . ex., neuralgia do trigêmeo, pós-herpética e pós-traumática). Condições que podem levar a dor em uma área extensa: diabetes melito, o consumo prolongado de bebidas alcoólicas e o hipotireoidismo. Diabetes melito e infecção por herpes-zoster é descrita e comumente mais estudada.
Causas: Associada ao câncer/ síndromes de compressão/ encarceramento/ congênita/ mecanismos imunológicos/ infecciosa/ metabólica/ deficiência nutricional/tóxica/ traumática. 
 
Sinais 
Outro aspecto importante é a avaliação do tônus muscular e dos reflexos miotáticos profundos e superficiais que vão auxiliar no diagnóstico topográfico da dor (dor neuropática periférica vs. central). Com o intuito de dar sentido aos sinais e sintomas neuropáticos, é útil dividir as manifestações da dor neuropática em fenômenos negativos, positivos e autonômicos 
Hiperatividade autonômica: Fluxo sanguíneo, temperatura cutânea e sudorese podem estar todos aumentados ou diminuídos, variando conforme o paciente. Alterações tróficas são sinais tardios de disfunção autonômica.
Formas da dor: constante, intermitente (ambas espontânea) e evocada.
· Constante é descrita como dor em queimação, dormência ou formigamento, ou como dolorimento. Trata-se de uma disestesia (sensação anormal desagradável). A forma constante da dor neuropática, ao contrário da dor nociceptiva, tende a ser agravada pela interrupção cirúrgica das vias da dor, pois tais procedimentos acentuam a desaferentação.
· Intermitente( cessa e recomeça em intervalos) é mais frequente nas lesões nervosas periféricas e da medula espinal, sendo rara nas lesões encefálicas. É relatada como dor em choque. Decorre da ativação das vias nociceptivas pela cicatriz formada no local da lesão que são impulsos motores descendentes que cruzam as vias nociceptivas no sítio de lesão do sistema nervoso. A secção cirúrgica completa da via neoespinotalâmica ou neotrigeminotalâmica, na dor facial, por exemplo, elimina essa modalidade de dor.
· Evocada mais comum nas lesões encefálicas, é frequente nas lesões medulares e do sistema nervoso periférico, podendo manifestar-se sob a forma de alodínea ou hiperpatia. Decorre de rearranjos sinápticos que sofreram desaferentação. A reinervação de células nociceptivas desaferentadas por aferentes táteis, por exemplo, faz com que a estimulação tátil, ao ativar neurônios nociceptivos
As dores espontâneas, por sua vez, podem ser contínuas ou paroxísticas. A dor contínua é frequentemente descrita nos tecidos cutâneos superficiais ou profundos e, menos comumente, nos tecidos viscerais. A dor cutânea é descrita como “em queimação”, “em agulhada”, “ardência”; enquanto a dor profunda é descrita como “surda”, ou em “cãibra”.
PRINCIPAIS SÍNDROMES DE DOR NEUROPÁTICA 
Dor periférica 
Neuropatia diabética: quadro típico é a dor em queimação na porção distal das extremidades inferiores que piora à noite. A prevalência de dor neuropática na polineuropatia diabética simétrica distal é de aproximadamente 1-10%, dependendo do grau de envolvimento das fibras pequenas. Raramente ocorre dor na ausência de sinais e sintomas típicos de disfunção das fibras grossas, uma vez que as fibras pequenas são acometidas mais precocemente na neuropatia diabética.
Neuralgia do trigêmeo: dor repentina severa, usualmente unilateral, “em facada” na distribuição de um ou mais ramos do V nervo craniano. Oitenta por cento dos casos são idiopáticos, e 66% destes apresentam evidência de compressão vascular do nervo trigêmeo na raiz. Outras causas incluem placas de desmielinização decorrentes da esclerose múltipla, angioma, infartos de tronco encefálico e tumores, tais como o neurinoma do acústico. 
Neuralgia pós-herpética: a infecção pelo herpes zoster é frequentemente dolorosa. A dor pode persistir na área afetada por mais de 12 semanas após a cicatrização das lesões cutâneas típicas, especialmente naqueles pacientes com mais de 50anos. A dor pode ser grave e incapacitante, podendo reaparecer meses ou anos mais tarde. Ambos mecanismos, periférico e central, estão envolvidos neste processo. Perda sensitiva mínima caracteristicamente produz sensibilização anormal de nociceptores cutâneos amielínicos.
Câncer: pode ocorrer no câncer devido à invasão tumoral direta, mas também devido à fibrose ou mielopatia pós radioterapia, quimioterapia ou cirurgia (especialmente após mastectomia ou toracotomia). Neuropatias paraneoplásicas ocorrem como efeitos à distância do carcinoma e podem preceder em meses ou mesmo anos da detecção da neoplasia primária.
2) Caracterizar a fisiopatologia da dor neuropática, descrevendo as manifestações clínicas (modelo: dor fantasma) 
TIPOS DE DOR NEUROPÁTICA: existem 2 tipos principais a desencadeada por estímulos e independente de estímulos (dor espontânea). 
Tanto as parestesias (definidas como sensações anormais) e as disestesias (definidas como sensações anormais desagradáveis) podem ser espontâneas ou provocadas. As parestesias e as disestesias podem ter origem periférica em virtude dos impulsos ectópicos que percorrem as fibras Aβ, Aδ e C, que se originam como atividade espontânea devida a processos como a desestruturação dos canais de sódio (“vazamentos”) que se acumulam ao longo dos nervos periféricos lesionados e geram alteração no potencial limiar.
· Desencadeada por estímulos: caracteriza por hiperalgesia( resposta exagerada) e alodínea (dor por estímulo não doloroso). 
· Independente de estímulos( espontânea): persistente ou paroxística (relativo a paroxismo, tipo de convulsão ou espasmo agudo). Descrita por termos como pontadas, choque elétrico, fisgadas ou queimação. 
Na maioria das síndromes dolorosas neuropáticas, a dor independente de estímulos ocorre juntamente com a dor desencadeada por estímulos; por exemplo, a dor em queimação espontânea e a alodínea mecânica são evidenciadas simultaneamente na síndrome complexa de dor regional (SCDR). 
Fisiopatologia: ainda não se conhece exatamente os mecanismos fisiopatológicos, mas lesões no tratado neoespinotalâmico ou neotrigeminotalâmico na dor facial parece ser condição essencial /para seu aparecimento.
Alteração local: Este fato sugere que o provável mecanismo seja a desaferentação que é quando um neurônio é privado de suas aferências (dos seus estímulos), aparecem diversas alterações, incluindo degeneração dos terminais pré-sinápticos, reinervação do local desaferentado por axônios vizinhos por brotamento (sprouting), substituição de sinapses inibitórias por excitatórias, ativação de sinapses anteriormente inativas e aumento da eficácia de sinapses antes pouco eficazes ou latentes.
Estas alterações tornam as células hipersensíveis, denominadas de células explosivas (bursting cells). Sua hiperatividade é espontânea, visto que são integrantes das vias nociceptivas. Este seria o mecanismo fisiopatológico da dor descrita como em queimação ou formigamento.
Hiperatividade das vias: outra possibilidade para o componente constante da dor neuropática, em que ocorre a substituição de sinapses inibitórias por excitatórias, o aumento da eficácia de sinapses outrora pouco efetivas e a ativação das inativas podem tornar tais células hiper-responsivas aos estímulos dolorosos, manifestando-se clinicamente sob a forma de hiperpatia (pós-sensações dolorosas prolongadas )
Mecanismo da hiperalgesia (aumento da sensibilidade): ocorre por meios de mecanismos periféricos, centrais ou ambos. 
· Mecanismo periférico: 1)sensibilização dos nociceptores por substâncias químicas, como os mediadores inflamatórios como bradicinina, histamina, prostaglandinas e substância P. 
2)Formação de um neuroma, que consiste em uma massa emaranhada de tecidos nervosos em regeneração embutida na cicatriz e nos tecidos conjuntivos na área de um nervo lesionado. O neuroma pode ser área sensível a estímulos mecânicos e acumulam ou “expõem” canais iônicos (p. ex., canais de sódio) e receptores (p. ex., norepinefrina). Gerando focos de hiperexcitabilidade e atividade ectópica. 
Mecanismo da alodínea (não geraria dor): atribuído a sensibilização central ou periférica. 
Sensibilização periférica: a liberação persistente e à presença de substâncias inflamatórias ou algogênicas (ATP/ íons de potássio) no local. Em resposta à nocicepção ou à hiperestimulação persistente, podem ocorrer alterações nas células do corno dorsal da medula espinhal, que resultam em sensibilização e reorganização centrais , provocando a alodínea. 
Sensibilização central: pode ampliar a dimensão do campo receptivo sensorial, reduzir o limiar de percepção sensorial (dor) e gerar hipersensibilidade a vários estímulos inócuos.
Medulares
Quando os aminoácidos excitatórios (como glutamato e aspartato) e a substância P ligam-se aos receptores localizados nos neurônios de transmissão do corno dorsal da medula espinhal como os receptores NMDA e os não-NMDAl, podem acentuar e prolongar a despolarização, aumentando a sensibilidade do sistema nociceptivo e provocar alterações duradouras nos neurônios de transmissão do corno dorsal. 
Além disso, os receptores NMDA podem estar envolvidos na potencialização da transmissão sináptica ao cérebro, processo potencialmente responsável pela “memória da dor” (p. ex., dor do membro fantasma). Na verdade, é provável que existam receptores para aminoácidos excitatórios associados à dor ao longo de todo o neuroeixo. A ativação de receptores não-NMDA, especificamente de AMPA, de cainato e de neurocinina 1 (substância P), pode sensibilizar ainda mais os receptores NMDA.
Reorganização central(plasticidade): à medida que o nervo lesionado se regenera ou começa a gerar disparos ectópicos (Impulsos elétricos anormais espontâneos evocados e repetitivos a partir de locais incomuns e diferentes das terminações nervosas) ou efáticos (a partir de fibra nervosa danificada, há o desenvolvimento de curto-circuito elétrico por correntes iônicas com fibras nervosas adjacentes intactas) pode haver crescimento das fibras Aβ dentro das camadas envolvidas na transmissão da dor (lâminas I e II). Quando os nervos que não transmitem normalmente os estímulos dolorosos se projetam para essas regiões mais superficiais do corno dorsal — regiões nas quais geralmente ocorre a primeira sinapse da transmissão da dor —, a dor pode ser desencadeada por estímulos inócuos. 
A regeneração também provoca desorganização sensorial, de modo que a organização somatotrópica normal dos estímulos aferentes torna-se desorganizada (“disseminação”).
Outra alteração central é a perda dos controles inibitórios que se projetam para as camadas superficiais do corno dorsal da medula espinhal. Isso ocorre quando os interneurônios inibitórios (sistema porta) segmentares ou as vias inibitórias descendentes têm suas funções deprimidas.
Encefálicos Mecanismos talâmicos resultantes de atividade e reatividade neuronais aumentadas ao longo das vias somatossensoriais e de decréscimo dos mecanismos inibitórios, envolvendo aminoácidos excitatórios e receptores NMDA. Resultado clinicamente expresso como → hipoestesia, hiperestesia, parestesias e disestesias, dor irradiada, latência prolongada de resposta, pós-sensações e somação temporal. 
Dor do membro fantasma: é a dor que se manifesta após a amputação de um membro ou parte de um membro. Manifesta com sensação de formigamento, aperto ou peso, seguida por ardor, cãibra ou dor aguda. Pode desaparecer espontaneamente ou persistir por muitos anos. O aspecto fantasma não se refere à dor, que é real, mas à localização da dor — o membro que foi amputado Existem várias teorias para explicar a dor do membro fantasma. 
As teorias podem ser categorizadas em periféricas, centrais e psicológicas. Contudo, nenhuma parece ser capaz de explicar plena o fenômeno da DF, fazendo supor que podem coexistir múltiplos mecanismos.
Teoria Periférica: quando um membro é amputado, sabe-se que quando um nervo periférico é cortado, o tecido cicatrizado que se forma funciona como uma barreira para a regeneração do crescimento axônico. O axônio em crescimento frequentemente permanece preso no tecido cicatricial, formando um crescimento emaranhado (conhecido como neuroma) de axônios de pequeno diâmetro, incluindo aferentes nociceptivos primários e eferentes simpáticos. Tem sido proposto que esses aferentes apresentam aumento da sensibilidade a estímulos mecânicos inócuos e à atividade simpática e das catecolaminas circulantes. ( ocorre uma degeneração – perda ou alteração das qualidades)
Neste fenômeno, conhecido como sprouting, as terminações das fibras A e C alargam-se e desorganizam-se, gerando impulsos ectópicos que aumentam após estímulos mecânicos e químicos inócuos; Assim, estes impulsos que ativam o SNC podem manter intacta a percepção da existência do membro e resultar em DF. A percussão do coto ou de um neuroma podem induzir dor no coto e DF. Além disso, nalguns casos, a remoção cirúrgica dos neuromas provoca alívio da DF. Contudo, existem evidências que demonstram que eles não são o principal elemento desencadeante: primeiro, a DF está presente em muitos pacientes imediatamente após a cirurgia, antes de surgirem outras complicações ou de se formarem neuromas. Razão adicional reside no facto de a anestesia local no coto não eliminar esta dor em todos os casos. Por outro lado, a DF pode estar presente na ausência de dano do nervo, como na aplasia congénita do membro, ou quando a informação periférica está bloqueada, comona lesão medular.
Teoria Central Medular : sugere que a dor se deva à descarga espontânea de neurônios da medula espinal que perderam o input sensorial normal procedente do próprio organismo. Neste caso, a hipótese é de que um circuito neuronal ( pelos interneurônios) fechado autoexcitante e responsivo a impulsos inibitórios ( após um grande número de fibras periféricas serem danificadas, a inibição pré-sináptica das aferências pelo sistema de portão não ocorreria, no corno posterior da medula espinal envia impulsos para o encéfalo, resultando em dor. Mesmo a menor irritação na área do membro amputado pode iniciar esse ciclo. 
Uma vez estabelecidos estes circuitos, a remoção cirúrgica da fonte periférica já não teria qualquer efeito e não eliminaria a dor . A atividade simpática, que também pode ser causada por sofrimento emocional, poderia ampliar estes padrões de disparo, devido à elevação de epinefrina circulante. Este fato explica em parte, porque fatores emocionais poderem ser considerados desencadeantes e modeladores de manifestações clínicas. 
Ocorre uma hiperexcitabilidade com diminuição dos processos inibitórios e alterações estruturais nas terminações nervosas sensoriais primárias, interneurônios e projeções neuronais 
É concebível que em certos pacientes, nos quais a sensitização tenha sido mais intensa, mecanismos centrais possam subsequentemente ajudar a mantê-la, mesmo na ausência de qualquer aferência nociceptiva adicional.. Defensores da teoria medular citam o sucesso de cirurgias ablativas medulares em vários casos, e atribuem a existência de vias alternativas para os tratamentos mal sucedidos Todavia, estas alterações, que se iniciam uma a duas semanas após a amputação, não explicam os casos que apresentam dor imediatamente após a cirurgia de amputação 
Teoria Central do Cérebro : propõe que a dor é causada por alterações no fluxo de sinais através de áreas somatossensoriais do encéfalo. Em outras palavras, parece haver plasticidade mesmo no SNC de um indivíduo adulto. 
Após a amputação existe uma reorganização das estruturas somatossensoriais primárias, do córtex motor e das estruturas subcorticais. Áreas que previamente correspondiam ao membro ausente, começam a receber informação sensorial de outras áreas do corpo que apresentam sinapses adjacentes. Pensa-se que a DF possa resultar em consequência de erros que ocorrem neste processo de remapeamento. 
Existem ainda relatos de que a DF foi abolida após a remoção cirúrgica de partes do córtex somatossensorial primário e que a estimulação deste evoca aquela dor 
A hipótese de que a representação cortical e a imagem corporal desenvolvem-se ao longo do tempo, como resultado de aferências periféricas provenientes de todos os sentidos. Esta imagem corporal torna-se uma parte permanente da perceção pessoal e mantém-se inalterada após a amputação. Serão estas células corticais as responsáveis pelo fenômeno fantasma. O controlo cortical é evidenciado pelo fato de que pacientes com membro amputado conseguem por vezes evocar o “fantasma” e movê-lo voluntariamente. Partes do corpo que apresentam uma maior representação cortical, como os dedos, persistem por mais tempo. Objetos que sejam incorporados na representação cortical, como relógios e anéis, encontram-se frequentemente envolvidos no fantasma. Uma experiência demonstrou que após a amputação de um dígito num macaco adulto, existe uma invasão das áreas 
Teoria Psicogênica : Fatores psicológicos, apesar de não parecerem ser etiológicos, podem afetar o curso e a severidade da dor → ansiedade, depressão, reação histérica e hostilidade elevada intensificam e cronificam a dor
Encontrou uma relação positiva entre a DF persistente e dois tipos de personalidade: a rígida, com resistência à mudança, e a autoconfiante, que consiste em querer assumir todas as responsabilidades. A presença destes traços pode ser preditora de DF 
Teoria da Neuromatriz(multifatorial) : esta teoria decorre naturalmente da teoria periférica e das teorias centrais, integrando elementos de ambas. Sustenta a ideia da existência de uma matriz neuronal que integra aferências geradas em diferentes partes do corpo, e também incluindo elementos do córtex somatossensorial, do sistema límbico, visual e corticotalâmicos. A neuromatriz inclui três dimensões diferentes da dor: sensorial, cognitiva e afetiva 
Tratamento: O tratamento da dor do membro fantasma tem sido realizado com o uso de bloqueios simpáticos, TENS de grandes aferentes mielinizados que inervam a área, hipnose e treinamento em técnicas de relaxamento 
Extra: Os amputados também podem sentir dor em outros membros, articulações, costas e pescoço em razão dos movimentos compensatórios do corpo feitos para suprir a função perdida da parte amputada. O protético deve avaliar regularmente a eficiência estática e cinemática da prótese e fazer os ajustes necessários. 
Sensação fantasma: muitos pacientes têm a sensação fantasma, que é a sensação de que a parte amputada continua presente. A sensação fantasma não deve ser erroneamente interpretada como dor fantasma. A sensação fantasma pode ser um problema especial no caso da amputação de membros inferiores durante as idas noturnas ao banheiro. O paciente sente que o membro continua lá e dá um passo, caindo ou ferindo o membro residual. Pode-se usar um dispositivo de proteção durante o sono para evitar lesões.
3) Descrever a ocorrência da dor neuropática por amputação de membros, identificando os elementos celulares e mediação química envolvida
Mecanismos periféricos: atividade neuronal ectópica (posição anormal) originária das fibras aferentes em um neuroma e atividade espontânea em neurônios do gânglio da raiz dorsal resultantes da ativação de subtipos de canais de sódio resistentes à tetrodotoxina (toxina apresenta a capacidade de bloquear canais de sódio voltagem-dependente )
 que se manifestam em neurônios lesionados. 
Mecanismo centrais: a reorganização cortical e a sensibilização da medula espinhal estão dentre os mecanismos centrais que podem originar e manter os quadros de do pós-amputação.
 “Neuroma de amputação”: No nível molecular, as extremidades de axônios atravessadas dentro dos neuromas contêm um acúmulo anormal de canais de sódio e moléculas associadas, tais como a anquirina G e a contactina, o que aumenta a expressão dos canais funcionais na membrana axonal. Este acúmulo pode desempenhar um papel na hiperexcitabilidade e na descarga espontânea observada dentro dos nervos lesionados, que pode gerar a alodinia, que por sua vez, pode ser explicada por uma transformação fenotípica de grandes fibras-A em fibras nervosas do tipo nociceptivas. Esta mudança plástica na organização funcional da medula espinhal com a transformação fenotípica das fibras-A pode contribuir para o aparecimento de dor após a lesão nervosa. 
Plasticidade cortical : não ocorre num estágio único e envolve diferentes tipos de neurônios GABAérgicos, redução da expressão de receptores opióides e o aumento da facilitação induzida por inflamação dos receptores glutamatérgicos tipo NMDA. A acetilcolina também pode influenciar a reorganização somatossensorial cortical.
Um modelo multifatorial sugerido para explicar as sensações fantasmas: dependeriam de experiências oriundas do remapeamento cortical, de inputs periféricos (neuromas), das descargas corolárias a partir de comandos motores para o membro, das memórias somáticas vívidas em relação ao membro original e da imagem corporal geneticamente determinada. A comunicação bilateral do membro fantasma com o intacto pode estar relacionada a alterações em conexões comissurais pré-existentes entre as representações corticais dos dois membros.
Remapeamento sensorial: mecanismo central da DF é provavelmente baseado na reorganização cortical que acontece como resultado da amputação, refletindo a plasticidade do córtex somatossensorial. Ainda que não se saiba de forma clara se a reorganização cortical é o resultado ou a causa da DF, a representação topográfica da extremidade amputadapode ser assumida pela entrada sensorial de outras áreas do corpo, resultando em remapeamento sensorial. Sua extensão pode estar relacionada com a intensidade da DF. 
Embora seus mecanismos não estejam claros, a potencialização das sinapses a longo prazo intermediadas por receptores NMDA ou a redução dos neurotransmissores inibitórios (ex. GABA) podem estar envolvidas. 
Outro possível mecanismo central de DF é a sensibilização de neurônios do corno dorsal da medula óssea intermediada pelo receptor NMDA que resulta em atividade neuronal espontânea, maior resposta à entrada aferente e expansão dos campos receptores periféricos. A entrada periférica proveniente da dor no coto (neuroma e lesão nervosa) pode contribuir potencialmente para a manutenção da dor intermediada centralmente. 
Apesar do fato da dor no membro residual (coto) e/ou do membro fantasma possuir diferentes meios subjacentes, as duas entidades podem também ser interdependentes, sendo possível que a atividade periférica continuada da dor no coto possa manter o estado de hiperexcitabilidade central da DF. Tal fato nos faz questionar se o antagonismo do receptor NMDA pode ser avaliado como uma estratégia apropriada no tratamento da DMbF crônica, por induzir alterações sinápticas plásticas a nível medular ou cortical. Entretanto, em pacientes com DMbF crônica, tais mudanças neuroplásticas podem já ter acontecido e assim, os antagonistas NMDA perdem sua utilidade.
Utilizando técnicas de neuroimagem foi visto que a DMbF está associada a modificações persistentes na representação somatotópica de ambos os córtex (SI e M1), uma vez que pode alterar: a excitabilidade córtico-espinhal, o centro de gravidade e volume da representação de músculos e reduzir a espessura de M1 no hemisfério contralateral a dor. Nestas regiões do cérebro, os pacientes com DMbF crônica adquirida após a amputação de membro superior demonstraram uma “invasão” de zonas de representação adjacentes (como por exemplo, o lábio inferior) na região deaferentada. Comparando-se ao lado que não foi afetado, a representação do lábio e da parte inferior da face deslocou-se em direção ao local anteriormente pertencente ao membro amputado, exposta por uma ativação cortical aumentada e expandida para a região da face em S1 e dentro de áreas adjacentes. 
Interessante notar que a quantidade de reorganização cortical foi diretamente proporcional à magnitude da DF, isto é, quanto mais intensa a dor, maior e mais extenso o remapeamento observado no córtex sensorial e motor, levantando a hipótese de que o fenômeno fantasma não doloroso estaria menos relacionado à plasticidade somatomotora. Esta concepção está de acordo com a visão de que a estrutura da substância branca é influenciada pelo uso, um tipo de fenômeno descrito como reorganização oriunda do aumento de aferências (“input increase”). As alterações associadas à dor na organização S1 puderam ser revertidas com analgesia periférica. Tais resultados estão em consonância com as observações de um estudo conduzido em 1997, nos quais a diminuição na DMbF durante a anestesia local esteve relacionada a uma reversão das mudanças reorganizacionais. Alguns pacientes foram resistentes ao tratamento. Tal resistência poderia então ser causada por alterações em nível cortical que podem estar relacionadas a mudanças morfológicas. Entretanto, a atual evidência de modificações na reorganização cortical e, simultaneamente, a redução da dor durante o tratamento com opióides deve ser considerada empírica, sendo necessários estudos controlados mais aprofundados para melhor fundamentar esta relação.
CÉLULAS E DOR NEUROPÁTICA 
Mastócitos : estão presentes no nervo periférico e podem ser ativados após o aumento no local da lesão, de adenosina ou bradicinina que causa a liberação de grânulos contendo histamina, proteases (triptases e receptores PAR2), citocinas e fatores neurotróficos (NGF) capazes de: 
- excitarem diretamente os nociceptores e as células do gânglio da raiz dorsal; 
- facilitarem a ação de SP e CGRP; - Neuropeptídeos como a substância P (SP) e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) 
- provocarem dor espontânea em queimação. 
Também, pode haver síntese, transcrição, translação e secreção de prostaglandinas, citocinas e quimiocinas, para o local da lesão nervosa, além de recrutamento de leucócitos incluindo neutrófilos e macrófagos com ação indireta no sistema nervoso neurovegetativo.
Neutrófilos : aderem ao endotélio vascular e migram para área inflamatória do nervo lesado, liberando lipoxigenases e citocinas que atuam diretamente no receptor para dor. 
Ademais, liberam quimiocinas e defensinas que promovem quimiotaxia para macrófagos e linfócitos. 
Macrófagos liberam prostaglandinas, citocinas (interleucina 6 – IL-6, TNFα, interleucina 1β – IL1β) e radicais superóxidos que estão implicados na dor neuropática
Linfócitos responsáveis pela imunidade celular (T) podem ser divididos em células CD4+ (helper) e CD8+ (citotóxica) que provocam reações específicas, TH1 e TH2, respectivamente, conforme a secreção de citocinas. 
A resposta TH1 libera interferon-gama e IL-2 e está envolvida nas respostas inflamatórias moduladas por células e a resposta TH-2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-10) está envolvida na resposta alérgica com produção de anticorpos e inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias. É possível que essas respostas possuam efeitos opostos na evolução da dor neuropática, haja vista que a transferência de linfócitos CD4+ aumenta a resposta ao estímulo doloroso em ratos e a de células CD8+ reduz a sensibilidade à dor.
Células da Glia : a micróglia parece desempenhar papel fundamental no início da lesão e os astrócitos na manutenção. A micróglia é ativada por vários neuromediadores tipo ATP, bradicinina, substância P, fractalcina, Toll-like receptor 4 (TLR4). O ATP ativa receptores P2X4 no sistema nervoso central; a fractalcina é uma quimiocina expressa na superfície dos neurônios espinais que ativa o receptor CX3CR1 na microglia e os receptores TLR4 reconhecem moléculas de estruturas variadas liberadas durante a lesão nervosa. 
Não se sabe, contudo, como, após ativação da microglia, ocorre a dor neuropática. É provável que as células da glia liberem vários neurotransmissores excitatórios, como a prostaglandina, o óxido nítrico, as citocinas e as quimiocinas, ativando diretamente o aferente sensitivo. Também pode haver ativação do lado contralateral do corpo, por propagação de ondas de cálcio por entre as junções neurais, facilitando a liberação de neuromediadores excitatórios. 
Por outro lado, as células de Schwann interagem com as células T expressando moléculas de histocompatibilidade MHC classe II. As células de Schwann secretam citocinas (IL-6, IL-1, TNFα), fatores neurotróficos (NGF), prostaglandinas E2 e ATP. Também expressam canais iônicos e receptores para glutamato e citocinas. Assim, é provável que contribuam na gênese da dor neuropática.
NEUROMEDIADORES 
Bradicinina 
A bradicinina e a calidina são formadas no sangue e nos tecidos. A bradicinina age em receptores B1 e B2, sensibiliza nociceptores periféricos (desinibindo receptores vanilóides – TRPV1), potencializa a transmissão sináptica para glutamato na medula espinal, estimula macrófagos a liberar citocinas, secreta fatores quimiotáticos para neutrófilos e monócitos e facilita a liberação de histamina dos mastócitos. 
A lesão do nervo isquiático em ratos aumenta a expressão de receptores B2 e B1 no gânglio da raiz dorsal e há predominância de receptores B1 no corpo celular dos axônios mielinizados. Esse fato sugere que o receptor B2 esteja envolvido na sensibilização central.
ATP e Adenosina 
O ATP é um neurotransmissor clássico, mas também é liberado por células não-neuronais e tecido lesado. Age em receptores purinérgicos (P1 ou P2). Os receptores P2 podem ser subdivididos em P2 X e P2 Y que são acoplados, respectivamente, à proteína G e aos canais iônicos. 
Em modelos experimentais para dor neuropática, há redução (após axotomia ou ligaduraparcial do nervo) ou aumento (lesão constritiva crônica) de receptores P2X3; contudo, mesmo na redução, há aumento da sensibilidade desses receptores de modo que o bloqueio de receptores P2X3 atenua a alodinia térmica e mecânica em ratos. 
Os receptores P2X4 também aumentam sua expressão na microglia após a lesão de nervo e o bloqueio farmacológico do P2X4 reverte a alodinia. 
Os receptores P2X7 estão presentes nas células T e macrófagos. Ratos que não expressam esse receptor não apresentam dor neuropática. 
Por outro lado, os receptores P2Y1 aumentam em 70% após lesão do isquiático em ratos.
Serotonina 
A serotonina é um neurotransmissor sintetizado e liberado por neurônios do sistema nervoso central (gânglio da raiz dorsal, citoplasma e células de Schwann). 
Na periferia, a serotonina é liberada pelas plaquetas e induz hiperalgesia por ação direta no aferente primário via receptor 5HT1A. 
Na lesão parcial do nervo em ratos, a serotonina contribui para a hiperalgesia mecânica via receptores 5HT2A e 5HT3.
Eicosanóides 
Os metabólitos do ácido araquidônico incluem as prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos. As prostaglandinas PGE2 e PGI2 agem em receptores acoplados a proteína G (EP 1-4; IP, respectivamente) induzem hiperalgesia de nociceptores periféricos e no sistema nervoso central. 
Em modelos de dor neuropática há aumento da expressão de cicloxigenases (COX-2) na região da lesão, na medula espinal (COX2 e COX1) e no tálamo, associado ao aumento de macrófagos e maior produção de PGE2 em mastócitos. Esse fenômeno está relacionado com a ação de IL1β, TNFα, fator de crescimento nervoso (NGF), MCP-1 (proteína quimiotáxica para monócitos) e radicais superóxidos (ROS). Assim, as PGE2 podem despolarizar diretamente as células de variação dinâmica ampla no corno dorsal da medula espinal, ativar canais de sódio tetrodoxina resistente e de cálcio voltagem dependente, inibir canais de potássio e aumentar a liberação de glutamato, substância P ou CGRP ou bloquear a inibição da glicina sobre os neurônios nocivos específicos. 
Também, o tratamento com PGE2 de cultura de neurônios do corno dorsal da medula espinal aumenta a expressão de receptores NK1 para substância P, além da PGE2 induzir em modelos de lesão de nervo a maior expressão de fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF), de fator de crescimento nervoso, de óxido nítrico sintetase (NOS), de canais de sódio Nav 1.7 e Nav 1.8, de receptores TRPV1 (receptores vanilóides transitórios) e de metaloproteinases (MMPs) envolvidos na degeneração axonal, na perda da bainha de mielina, no recrutamento de leucócitos e macrófagos para o local da lesão e na quebra da barreira hematoencefálica no sistema nervoso central. Esses fatores contribuem na manutenção da dor crônica persistente. 
Apesar de haver reversão da hiperalgesia térmica e mecânica após a injeção subcutânea de antiinflamatórios em animais de experimentação, em humanos, os antiinflamatórios são ineficazes na prática clínica em se tratando de dor neuropática.
Por outro lado, o leucotrieno B4 (LTB4) produz hiperalgesia liberando mediadores de neutrófilos. Também os fatores neurotróficos (NGF) produzem hiperalgesia por induzir a liberação de LTB4 dos mastócitos e aumentar o recrutamento de neutrófilos.
Citocinas 
As citocinas são pequenas proteínas intermediárias de interações entre células em pequenas distâncias. A IL1β, a IL-6 e o TNFα são pró-inflamatórias e induzem a produção de cada uma de forma sequencial e possuem ação sinérgica. Também, a administração exógena dessas substâncias induz dor e hiperalgesia. 
A ligação da IL1β ao receptor IL1-RI inicia uma série de eventos intracelulares, ativando fatores transcricionais, induzindo a expressão de COX-2, óxido nítrico sintetase e IL1β, a IL-6 e o TNF. Assim, a IL1β exerce ação direta e indireta nos nociceptores e há aumento da síntese de IL1β na lesão de nervo periférico, de modo que em camundongos há alívio da dor neuropática com empregos de anticorpos para o receptor de IL-1. 
A IL-6 é sintetizada pelos mastócitos, monócitos, linfócitos, neurônios e células da glia. A lesão do nervo isquiático promove aumento da expressão de IL-6 no local, assim como no corno dorsal da medula espinal e no gânglio da raiz dorsal. Se injetada nos ventrículos laterais de ratos, a IL-6 induz hiperalgesia térmica. Apesar de estudos controversos, em ratos que não produzem IL-6 há um retardo no desenvolvimento de alodinia mecânica após lesão de nervo periférico.
O TNF-α, após agir em receptores específicos, ativa fatores transcricionais (p38 MAPK e NFκβ) e libera fatores dependentes de COX-2. A injeção intraplantar de TNFα em roedores induz hiperalgesia mecânica e após a aplicação tópica e intraneural ocorre hiperalgesia térmica e alodinia mecânica. A lesão do aferente primário provoca aumento de TNFα no corno dorsal da medula espinal, locus ceruleus e hipocampo. 
Neurotrofinas 
As neurotrofinas são proteínas diméricas sintetizadas e liberadas por várias células imunes (mastócitos e linfócitos) e essenciais para o desenvolvimento normal do sistema nervoso dos vertebrados. A família inclui o fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), neurotrofina 3 e neurotrofina 4/5. Outra proteína com propriedades neurotróficas não-diméricas é o fator neurotrófico derivado da glia (GDNF). 
As neurotrofinas agem em receptores específicos – as tirosinas cinases (TrK) A para o NGF, B para o BNDF e NT-4/5 e C para as NT-3 e possuem maior expressão na vida embrionária.
A lesão do nervo induz modificações na expressão de fatores de crescimento. A mudança ocorre no tecido sem inervação, na célula de Schwann, no corno dorsal da medula espinal e no gânglio da raiz dorsal. Após a lesão nervosa, entretanto, a síntese dessas substâncias, assim como a dos receptores, aumenta. Há elevação do fator neurotrófico (NGF) em território inervado por L4 na lesão experimental SNL em L5, com transporte retrógrado de neurotrofinas para o gânglio da raiz dorsal, alterando a expressão de fatores neurotróficos derivados do encéfalo (BDNF). Assim, há uma influência de fatores neurotróficos em axônios lesados e nos intactos. 
Os fatores neurotróficos (NGF) aumentam a expressão de canais relacionados com a transdução de estímulo mecânico (TRPV4). Assim, hiperalgesia ao frio pode ser decorrente da expressão anormal de canais, como TRPA1 e TRPM8. Os NGF, além de sensibilizarem diretamente os nociceptores na periferia, atuam em células do sistema inume e simpático, enquanto o BDNF facilita a excitação dos neurônios do corno dorsal da medula espinal. 
A expressão dessas substâncias aumenta, em modelos experimentais, na região relacionada com a lesão do nervo por constrição, assim como no gânglio da raiz dorsal correspondente. Também, a injeção endoneural de fator neurotrófico provoca brotamentos de sinapses e sinais de hiperalgesia térmica, enquanto a administração perineural dessa substância determina o aparecimento de hiperalgesia mecânica. 
Os fatores de crescimento possuem papel fundamental no desenvolvimento e manutenção dos neurônios de pequeno calibre e do sistema nervoso simpático. Nos axônios intactos à lesão, há aumento de receptores α−adrenérgico no corpo celular, com consequente sensibilidade desses nervos à adrenalina circulante. 
Em modelos animais, bloqueio com anestésico local de fibras lesadas reduz muito a sua atividade espontânea e os brotamentos nervosos do sistema nervoso simpático por até cinco semanas após a lesão, havendo bloqueio da produção de NGF via inibição da tirosina cinase.
Óxido Nítrico e Radicais Superóxido 
Os radicais superóxido são liberados por mastócitos e células da glia (astrócitos e microglia). O óxido nítrico, por sua vez, possui as formas endotelial e neuronal que são constitutivas, enquanto a induzida se expressa nas células do sistema imune. O óxido nítrico provoca hiperalgesia após injeção na pele e articulações e está implicado na sensibilização central, fortalecendo a ação da PG2 em modelos de dor neuropática.Ácido Lisofosfatídico : é uma substância derivada do metabolismo de lipídios que é liberado após a lesão tissular e pode estar envolvido na dor neuropática. Os maiores produtores de LPA são as plaquetas, sendo o soro a maior fonte desse elemento. Os receptores para LPA (LPA1 a 4) estão distribuídos no sistema nervoso central e periférico. Também estão acoplados à proteína Gα12/13 e, quando acionados, ativam a GTPase RHoA e uma série de segundos mensageiros, incluindo a cinase Rho ou ROCK. 
A injeção intratecal de LPA em animais de experimentação provoca alodinia mecânica e hiperalgesia térmica. Ocorre uma redução drástica de proteínas associadas à mielina (proteína mielínica básica e periférica, MPB e PMP 22, respectivamente) e aumento da expressão de fosfocinase C e canais de cálcio (Cav α2 δ-1) com degeneração do nervo, brotamento de sinapses e aumento da excitabilidade neuronal.
4)Diferenciar analgesia de anestesia​( paresia, parestesia e disestesia)
· Analgesia: definida simplesmente como alívio da dor, sem afetar os níveis de consciência dos pacientes. As drogas capazes de produzir tais efeitos — os analgésicos — apenas provocam a ausência ou o amortecimento da dor sem alterar a consciência.
· Anestesia: refere-se à interrupção da percepção dolorosa, podendo ou não ser acompanhada de distúrbios na consciência. Bloqueio de todas as vias de sensibilidade e motoras, havendo ausência completa da dor. Muitas das vezes acompanhada de perda de consciência e abolição de reflexos motores e sensoriais, dependendo da técnica anestésica utilizada.
· Sedação:  é a depressão também controlada da consciência, que torna o paciente um pouco menos consciente de si mesmo e do ambiente. Nesse estado, os pacientes podem estar sonolentos, mas não inconscientes. Não sentirão a dor, mas estarão cientes, embora confusamente, do que está acontecendo ao seu redor. A resposta do paciente aos estímulos externos se torna limitada. Popularmente conhecidos como calmantes, os medicamentos sedativos possuem a propriedade de reduzir a ansiedade sem afetar, ou afetando pouco, as funções motoras e mentais dos pacientes.
5)Descrever a participação do SNA na manutenção de quadros dolorosos crônicos.​
Processos patológicos periféricos (p. ex., degeneração neural, formação de neuroma e produção de descargas neuronais espontâneas anormais pelo neurônio sensorial lesionado) e a plasticidade neural (alterações na função do SNC) são as principais hipóteses postuladas para explicar os casos de dor neuropática persistente.
Dor neuropática crônica : definida como aquela que surge em consequência de uma lesão do sistema somatossensorial, mas que persiste após sua cura do agente causal. Caracterizada por dor espontânea sem qualquer estímulo aparente, bem como por hiperalgesia e alodínea. A somação (wind-up), outro sinal de dor neuropática, ocorre quando aplicações repetidas de um estímulo nocivo de baixa intensidade levam a uma piora na dor experimentada. A área afetada pode apresentar parestesias (sensações de formigamento espontâneo) ou disestesias, que são experiências dolorosas caracterizadas por queimação, sensações elétricas ou dores agudas na ausência de um estímulo externo.
A dor neuropática pode ser classificada em síndromes periféricas e centrais, distúrbios dolorosos complexos (como síndrome dolorosa complexa regional) e síndromes dolorosas mistas (uma combinação de dor induzida por estímulos [nociceptiva] e dor independente de estímulos).
Dor de manutenção simpática (crônica): pode haver uma disfunção do sistema nervoso simpático que leva a quadros dolorosos crônicos. São as chamadas dores simpaticamente mantidas, em que a função normal do simpático é interpretada pelo cérebro com dor. O exemplo mais típico são as Síndromes Dolorosas Regionais Complexas tipo I ou II (SDCR). Nesse caso, pequenos traumas, cirurgias de extremidades, engessamento, podem levar a alterações do simpático que vai se exteriorizar como dor, inchaço, alteração da cor e temperatura da pele etc. O tratamento envolve a reabilitação precoce do membro acometido após controle da Dor que envolve bloqueios do sistema nervoso simpático e algumas medicações semelhantes às usadas nas dores neuropáticas.
Dor simpaticamente mantida
Admite-se que não haja apenas um único mecanismo responsável, mas que a base fisiopatológica seja multifatorial, incluindo mecanismos não apenas periféricos mas também centrais: sensibilização central e periférica, exacerbação inflamação, alteração da função simpática (hiperexcitabilidade) e catecolaminérgica, alterações da representação somatossensorial a nível cortical, fatores genéticos e psicológicos. 
· Condições fisiológicas normas - terminações nervosas aferentes primárias não são sensíveis às catecolaminas (dopamina, adrenalina e norepinefrina) – portanto o sistema simpático não causa dor. 
· Com lesões nos nervos periféricos: receptores α1-adrenérgicos são expressos nas terminações das fibras adjacentes às lesionadas, assim essas fibras então desenvolvem sensibilidade a catecolaminas liberada das terminações simpáticas pós-ganglionares, contribuindo para estimulação da dor neuroática.
Estudos em ratos, após dano no nervo ciático, demonstraram que axônios noradrenérgicos cresceram nos gânglios da raiz dorsal provocando estimulação simpática repetida. Em humanos, a noradrenalina aplicada perto de um neuroma ativou as fibras Aδ e C produzindo potenciais de ação espontâneos. Além disso, a estimulação elétrica da cadeia simpática causa liberação de noradrenalina endógena aumentando a descarga elétrica em fibras sensoriais não degeneradas após lesão e mediadas por receptores α-2-adrenérgicos. 
Esse tipo de dor é caracterizada por instalação pós-trauma, por sua independência a qualquer dano tissular e pela presença de alodinia. Para os autores, a hiporreatividade simpática oferece explicação coerente para a fadiga constante e outros sintomas associados como a vertigem, confusão mental e fraqueza.
 
Fonte: Síndrome Dolorosa Complexa Regional: Epidemiologia, Fisiopatologia, Manifestações Clínicas, Testes Diagnósticos e Propostas Terapêutica
O termo “Dor Simpaticamente Mantida” (DSM) foi utilizado em outros momentos como sinônimo de SDCR, embora incorretamente. Este termo designa dor mantida pelos eferentes simpáticos, ou por catecolaminas circulantes e algumas hipóteses são aventadas para justificar este fenômeno. Entre elas, uma das mais aceitas é o aumento do número de α -adrenoceptores nos tecidos periféricos, sensíveis à norepinefrina das terminações simpáticas, que através de sua atuação sobre os receptores, causa a dor. A DSM deve ser entendida como um mecanismo de dor e a SDCR como um diagnóstico clínico.
A lesão de nervo periférico proporciona alterações plásticas tanto do aferente primário como nos neurônios simpáticos pós-ganglionares na dependência do tipo de lesão ser total ou parcial. Esta plasticidade neuronal caracteriza-se por alterações degenerativas, regenerativas e reorganização que culminam com ligações bioquímicas entre os neurônios aferentes primários e simpáticos pós-ganglionares, além de ligações colaterais no gânglio da raiz dorsal por parte dos neurônios não lesados . Estas ligações são responsáveis pela ativação desses aferentes primários pelo sistema simpático, onde o provável mediador é a norepinefrina, embora outros mediadores não possam ser excluídos. Também ocorre a expressão ou aumento dos receptores adrenérgicos, tipo α2, nos aferentes primários.
FISIOPATOLOGIA
Fonte: Síndrome dolorosa regional complexa do tipo I – da prevenção ao tratamento – Socie. Port. De Traumatologia
O modelo fisiopatológico proposto mais aceito consiste numa cascata de eventos que tem início numa lesão tecidual periférica responsável pela estimulação da libertação local de citocinas pró-inflamatórias (IL1β, IL-2, IL-6, TNFα) e neuropeptídios (substância P, neuropeptídio Y e peptídeo relacionado com gene da calcitonina) com consequente diminuição das citocinas anti-inflamatórias (IL-10). 
Os neuropeptídios estimulamos receptores da dor, fato que, associado a uma diminuição do seu limiar de estimulação e à inflamação, é conhecido por sensibilização periférica, que pode ser maximizada em indivíduos geneticamente suscetíveis. 
Após a lesão inicial, verifica-se, nas fibras nociceptivas da região atingida, um aumento da expressão de receptores β-adrenérgicos responsáveis por aumentar os estímulos nociceptivos aquando da estimulação do sistema nervoso simpático (SNS) e das catecolaminas circulantes (em parte relacionadas com fatores psicológicos, sobretudo emocionais). 
A redução da atividade do SNS é responsável por uma vasodilatação inicial e, posteriormente, pelo fenômeno de hiperregulação local dos receptores adrenérgicos e vasoconstrição (na presença de catecolaminas); estes fenômenos culminam na redução da vascularização, que predispõe à acumulação de substâncias pronociceptivas (hiperalgesia), e contribui para a hipóxia tecidual (alterações tróficas da pele e faneras). 
Os inputs dolorosos intensos e persistentes são responsáveis também pelo aumento da excitabilidade dos neurónios nociceptivos da medula espinal, que produzem neuropéptidos e neurotransmissores excitatórios (sensibilização central), conduzindo a um quadro de hiperalgesia e alodinia. A nível cerebral, verifica-se uma alteração da plasticidade do córtex com diminuição da representação cortical somatossensorial, que se demonstrou reversível após resposta favorável ao tratamento instituído
Caso da SDRC = Síndrome de Dor Regional Complexa: Conjunto de dores que são mediadas simpateticamente 
O que é a SDRC? Dor regionalizada com presença de alterações sensitivas que canalizam ao acontecimento de eventos prejudiciais Essa dor está associada a anormalidades da cor da pele/alterações da temperatura/atividade motora anormal/ edema Esses eventos, reunidos, produzem uma reposta exacerbada frente à lesão física inicial 
SDRC é dividida em 2 tipos: 
· Tipo I = Distrofia Simpático Reflexa: Ocorre sem que exista uma lesão do nervo, relacionada com traumas menores mas repetitivos/ imobilização/AVC/IAM . Dor profunda, difusa, que piora com dependência da posição do membro (ortostática), pode responde a bloqueio simpático 
· Tipo II = Causalgia: Casos em que há uma lesão definida ne nervo . Relaciona com lesões que envolvem grandes nervos (ex. nervo mediano/ nervo ciático)
Na fase tardia, há ação dos mecanismos de cronificação, estes que incluem: 
· Sensibilização periférica Foco na perpetuação da resposta inflamatória além da fase de agressão inicial, inclui os seguintes eventos: 
· Redução do limiar de estimulação dos nociceptores periféricos
· Intensificação da reação a estímulos nociceptivos
· Desenvolvimento de atividade neuronal espontânea 
· Ativação de neurónios silenciosos
· Manutenção da cascata inflamatória, nomeadamente por produção e libertação de PG’s desencadeadas pelos neurotransmissores locais (inflamação neurógena) 
· Sensibilização central Reflete na ativação central dos mecanismos ligados à cronificação da dor, incluindo: 
· Estimulação dos neurónios dos cornos posteriores da medula, ativando as vias ascendentes de transmissão da dor
· Alteração estrutural em receptores centrais, sendo os mais importantes receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) Estes que estão normalmente quiescentes, e que, quando estimulados dolorosamente, promovem a autoativação por meio da quebra de ligações com as moléculas de Mg2+, deixando-se acessíveis para ligação com o glutamato Quando se ligam, há um aumento da síntese ribossomática, aumentando a densidade de receptores à nível central e perpetuando esse ciclo da dor
6) Identificar tratamento farmacológico da dor neuropática. 
O tratamento tem como objetivo é restabelecer ou evitar maiores danos aos nervos (p. ex., ressecção cirúrgica de um tumor causando a compressão do nervo, melhora no controle glicêmico de pessoas com diabetes) e intervenções com a finalidade de aliviar a dor. 
Duas classes principais de fármacos devem ser consideradas: agentes profiláticos (utilizados regularmente) para controlar a dor e outros sintomas; e fármacos supressores (usados quando necessários) para aliviar os episódios de agravamento da dor ou outros sintomas. 
A categoria de dor neuropática é tratada com antidepressivos tricíclicos, antiepilépticos, anestésicos locais e agonistas alfa2-adrenérgicos.Se o resultado com analgésicos adjuvantes é ruim, também pode ser tentado o uso de opioides. No entanto, preocupa-se com efeitos colaterais e com a possibilidade remota de dependência devem ser consideradas. Quando se decide tentar essa opção, é desejável administrar opioides de ação prolongada, pois trabalham com a natureza tipicamente contínua da dor neuropática. 
Outro aspecto que acentua o desafio clínico de se tratar a dor neuropática é o fato de que muitos tratamentos prescritos hoje não têm apoio baseado em evidências fornecidas por experiências clínicas prospectivas, randomizadas e controladas. 
4 Exceções: 
· Carbamazepina: aprovada para neuralgia do trigêmeo; 
· Adesivo de lidocaína e a gabapentina: aprovadas para neuralgia pós-herpética; 
· Duloxetina, liberada para o tratamento da neuropatia diabética dolorosa.
Assim, os fármacos indicados são utilizados off-label (sem autorização oficial) no tratamento da dor neuropática. Assim como as recomendações formais quanto à posologia e à administração de alguns desses fármacos não estão adequadamente estabelecidas.
ANTIDEPRESSIVOS: utilizados no tratamento da dor neuropática porque também atuam como analgésicos. Também não muitos estudos que comprovam a eficácia desses fármacos. 
A. Antidepressivos tricíclicos: os efeitos anti-hiperalgésicos dos antidepressivos tricíclicos podem estar relacionados com a ativação das vias inibitórias descendentes noradrenérgicas e com o bloqueio parcial dos canais de sódio, mecanismos que não dependem dos seus efeitos antidepressivos. Além disso, o efeito de bloqueio do canal de sódio pode ser o mecanismo mais eficaz dessa classe farmacológica. Quando a dor é independente de estímulos, os mecanismos centrais podem ser razoavelmente controlados, porque esses mecanismos causam sensibilização das fibras aferentes somatosensitivas. Os antidepressivos tricíclicos que causam inibição equilibrada da recaptação da serotonina e da norepinefrina (p. ex., imipramina, amitriptilina) podem ser mais eficazes na polineuropatia dolorosa do que os fármacos que têm seletividade relativa para a recaptação da norepinefrina neurotransmissor (p. ex., desipramina).
B. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina: a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina na dor neuropática não é convincente. Alguns antidepressivos mais modernos como a venlafaxina e a mirtazapina produzem alguns efeitos promissores na prática clínica e têm a vantagem de gerar um perfil de efeitos cola- terais e tóxicos diferentes e mais benignos.
ANTICONVULSIVANTES: são os fármacos mais bem estudados na dor neuropática e há evidências substanciais em favor da sua eficácia, tendo como base metanálises e experiências clínicas randomizadas. Os anticonvulsivantes mais modernos bloqueiam os canais de sódio e de cálcio e diminuem a excitabilidade neuronial.
A.GABAPENTINA ( utiliza a pregabalina para o tratamento crônica da dor neuropáica crônica): o mecanismo de ação foi atribuído inicialmente à ativação dos sistemas GABA endógenos que atuam na modulação da dor (embora não seja um agonista GABA). Evidências recentes sugerem que esse pode não ser o mecanismo principal de ação e a teoria moderna enfatiza os “sinaptossomos” da pré- sinapse. Além disso, a gabapentina pode produzir algum efeito como supressora dos aminoácidos excitatórios como o glutamato. Em várias experiências clínicas randomizadas de grande porte, a gabapentina e a pregabalina tiveram eficácia significativa comprovada na neuralgia pós-herpética e na neuropatia periférica diabética.
B. ESTABILIZADORESDA MEMBRANA
A fenitoína e os agentes antiepilépticos estabilizadores da membrana (bloqueadores do canal de sódio) podem ter alguma utilidade na dor neuropática, principalmente nos casos em que a atividade ectópica pode contribuir para a geração de dor. A carbamazepina é um estabilizador da membrana e desempenha um papel tradicional e talvez clinicamente importante no tratamento da dor neuropática, especialmente da neuralgia do trigêmeo. A oxicarbazepina pode ser tão eficaz quanto a carbamazepina e causa menos efeitos colaterais, de acordo com os resultados de uma experiência. 
C. OUTROS ANTICONVULSIVANTES: como o levetiracetam, o topiramato, a lamotrigina e a zonisamida, contam com evidências que sugerem que eles podem ser úteis no tratamento da dor neuropática, razão pela qual estão sendo realizados vários estudos-piloto de grande porte hoje.
AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS
Os AINE, os corticostireóides e os varredores de radicais livres são utilizados esporadicamente em alguns distúrbios dolorosos neuropáticos, sobretudo quando há inflamação significativa associada. Na dor neuropática, pode haver inte- rações entre os sistemas imunológico e neurológico, o que justifica a utilização de fármacos imunossupressores. Estudos realizados em animais com ciclosporina, talidomida e meto- trexato reforçam essa hipótese. Os AINE inibem a ciclooxi- genase (COX) e impedem a síntese das prostaglandinas, que induzem inflamação e talvez hiperalgesia periférica. Além da ação antiinflamatória periférica desses fármacos, outro meca- nismo sugerido é o bloqueio do processamento nociceptivo espinhal. Entretanto, em várias experiências clínicas com dor neuropática, os AINE produziram resultados variáveis. O cetoprofeno produz efeitos detectáveis na síntese das bradici- ninas, além do efeito clássico de bloqueio das prostaglandinas. Nenhum estudo clínico randomizado avaliou os inibidores da COX-2. Os corticosteróides podem ser particularmente úteis nas fases iniciais/agudas de alguns tipos de dor neuropática (como as radiculopatias), nas quais há inflamação significa- tiva. Os corticosteróides podem ser indicados por períodos curtos, mas os tratamentos mais prolongados têm relação custo-benefício questionável e várias contra-indicações.
Os varredores de radicais livres (i. e., dimetilsulfóxido [DMSO] e vitamina C; ver adiante) podem reduzir a concentração das espécies reativas do oxigênio, que atuam comprovadamente como mediadores dos processos inflama- tórios e podem estar envolvidos especificamente na inflamação neurogênica.
OPIÓIDES: podem ser úteis, sobretudo nas fases agudas, mas sua utilização no tratamento da dor crônica ainda é relativamente controversa. Em geral, a dor neuropática parece ser menos sensível aos opioides do que a dor nociceptiva; por esta razão, as doses administradas aos pacientes que têm neuropática devem ser maiores, aumentando o risco de ocorrerem efeitos colaterais. Para evitar essas complicações, deve-se empregar uma estratégia que utilize os agentes não-opióides na profilaxia e reserve os opióides para controlar as crises de exacerbação. 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NMDA
A. CETAMINA E AMANTADINA
Os antagonistas de receptores NMDA (p. ex., MK-801, cetamina, amantadina) foram estudados no tratamento da abstinência, da sensibilização e da tolerância aos opióides, mas se mostraram muito tóxicos nas doses eficazes utiliza- das regularmente. A cetamina foi avaliada em um estudo de pequeno porte com pacientes portadores de câncer e dor neuropática refratária à morfina e ainda há interesse significa- tivo pelos protocolos hospitalares de doses altas de cetamina para tratar a SCDR, assim como pelos protocolos ambula- toriais ou hospitalares que empregam doses menores. Hoje, também estão sendo avaliados vários sistemas de liberação desse fármaco. A amantadina foi avaliada em pacientes com câncer e dor neuropática, assim como em pacientes com dor neuropática crônica, com alguns resultados favoráveis.
B. DEXTROMETORFANO
O dextrometorfano puro na formulação de comprimidos pode ser mais bem tolerado do que alguns outros antagonistas de receptores NMDA e pode ampliar o efeito dos outros fármacos, principalmente dos opióides. Um estudo realizado com ratos mostrou que a administração oral simultânea do sulfato de morfina e do dextrometorfano pode evitar o desenvolvimento de tolerância aos efeitos antinociceptivos do sulfato de morfina. Entretanto, o dextrometorfano é ineficaz em doses baixas, é tóxico nas doses suficientes para mostrar eficácia e, por enquanto, foi ineficaz quando utilizado isoladamente.
OUTROS FÁRMACOS
A clonidina foi avaliada em suas diversas preparações: por via oral na neuralgia pós-herpética, por via subaracnóide um modelo de dor neuropática em ratos e por adesivo transdérmico na polineuropatia diabética. Infelizmente, um estudo clínico randomizado de grande porte com distúrbios dolorosos neuropáticos não mostrou qualquer eficácia global. De acordo com uma revisão sistemática recém-publi- cada, os dados relativos à clonidina não são convincentes.
A mexiletina é um agente antiarrítmico oral com propriedades anestésicas locais e tem sido utilizado em algumas clínicas para tratar a dor neuropática, mas os resultados de um estudo randomizado com neuropatia associada ao HIV indicaram ineficácia. Além disso, a mexiletina causa alguns efeitos colaterais problemáticos.
A lidocaína sistêmica administrada por via venosa ou subcutânea pode ser eficaz na dor neuropática, mas propor- cionou apenas melhora temporária na maioria dos estudos.
TRATAMENTOS TÓPICOS
Os tratamentos tópicos para dor neuropática diferem das preparações transdérmicas (p. ex., adesivo de fentanila, cloni- dina transdérmica). Os sistemas tópicos liberam o fármaco localmente na pele e nos tecidos moles afetados. Entre os fármacos tópicos utilizados no tratamento da dor neuropática estão o adesivo de lidocaína a 5%, o creme com mistura eutética de anestésicos locais (EMLA), a capsaicina e o DMSO.
A lidocaína transdérmica é administrada em forma de um adesivo homogêneo, que contém lidocaína a 5%. Essa preparação foi aprovada pelo FDA como tratamento para neuralgia pós-herpética e seu uso em outros distúrbios dolo- rosos neuropáticos está aumentando. O adesivo de lidocaína pode ser útil em alguns distúrbios dolorosos neuropáticos focais ou bem localizados, inclusive na alodinia.
A capsaicina é um composto vanilóide presente na pimenta malagueta que causa ativação e depleção das terminações nervosas nociceptivas porque permite a entrada livre dos cátions. No local da aplicação, a capsaicina geralmente provoca sensação de queimação. Em um estudo clínico randomizado, a capsaicina tópica foi eficaz no tratamento de neuralgia pós- herpética. Contudo, em nossa experiência, a capsaicina tópica mostrou-se intoleravelmente dolorosa nas primeiras aplica- ções, sujava as roupas e dificultava a adesão ao tratamento.
O DMSO é um varredor de radicais livres. Um estudo de excelente qualidade analisado em uma revisão sistemática, o DMSO (creme a 50%, aplicado por 2 meses) não produziu redução significativa da dor em pacientes com SCDR, em comparação com um placebo.
8) Caracterizar os fármacos apresentados (indicação, mecanismo de ação e efeitos colaterais) - Tramadol, Diuréticos, Fibratos, Bigyandidas, Beta bloqueadores).
Fonte: As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman e Bula dos medicamentos. 
Tramadol: um opioide usado principalmente como analgésico de ação central que alivia a dor atuando sobre células nervosas específicas da medula espinhal e do cérebro. Efeito analgésico em parte por meio da inibição da captação da norepinefrina e da serotonina. (análogo sintético da codeína e um agonista MOR fraco) 
Para o tratamento de dores brandas a moderadas, é tão eficaz quanto a morfina e/ou a meperidina,mas para dores graves ou crônicas é menos eficaz. A analgesia começa em 1 hora com a administração oral e alcança intensidade máxima em 2-3 h. A duração da analgesia é de aproximadamente 6 h e a dose diária máxima recomendada é de 400 mg.
Efeitos adversos: Os comuns incluem náuseas, vômitos, tontura, boca seca, sedação e cefaleia. A depressão respiratória parece ser menor que com as doses equianalgésicas da morfina e a gravidade da constipação é menor que a observada após o uso de doses equianalgésicas de codeína . O tramadol pode causar convulsões e, possivelmente, agravar as crises convulsivas dos pacientes com fatores predisponentes. O uso indevido ou ilícito, a dependência física, o uso abusivo, a drogadição e a síndrome de abstinência foram associados ao uso de tramadol. O tramadol não deve ser usado nos pacientes tratados com inibidores da MAO, ISRS ou outros fármacos que reduzam o limiar convulsivo. 
Diuréticos: são fármacos que aumentam a taxa de fluxo da urina; entretanto, os diuréticos usados na clínica também aumentam a taxa de excreção de Na+ (natriurese) e de um ânion que o acompanha, em geral Cl–. O NaCl (Cloreto de Sódio) no corpo é o principal determinante do volume de fluido extracelular e a maioria das aplicações clínicas dos diuréticos é direcionada para reduzir o volume de fluido extracelular ao reduzir o teor total de NaCl no corpo. Um desequilíbrio prolongado entre a captação dietética de Na+ e a perda de Na+ é incompatível com a vida. 
Indicação dos diuréticos: • Hipertensão Arterial Sistêmica • Insuficiência Cardíaca Congestiva • Acidente Vascular Encefálico (AVC) • Insuficiência Renal • Insuficiência Hepática • Hiperaldosteronismo • Diabetes Insípido • Intoxicação por Lítio • Edema• Glaucoma • Alcalose metabólica
Efeitos adversos: Depleção de Sódio/ Depleção de Potássio/ Hipercalemia (excesso de íons de potássio) • Alteração no Balanço de Cálcio • Intolerância a Glicose • Hiperlipidemia • Retenção de Ácido Úrico (50% dos pacientes tratados com Tiazídicos (30% dos HAS) – 2% quadro de Gota). • Impotência (Tiazídicos) • Ototoxidade (Diuréticos de Alça) • Ginecomastia (Espironolactona)
CLASSES DE DIURÉTICOS
 • Diuréticos osmóticos: São agentes livremente filtrados no glomérulo que sofrem reabsorção limitada pelo túbulo renal e são relativamente inertes do ponto de vista farmacológico. O principal local de ação é a alça de Henle. Aumentam a excreção urinária de quase todos os eletrólitos, como Na+, K+, Ca+, Mg2+, Cl- , HCO3 - e fosfato. Exemplo: Manitol.3,4 
• Inibidores da anidrase carbônica: Sítio de ação no túbulo contorcido proximal. Inibe a anidrase carbônica renal, diminuindo a reabsorção de bicarbonato de sódio. Exemplos: Acetazolamida, Etazolamida, Diclorfenamida. Principal Indicação: Glaucoma.3,4 
• Diuréticos de alça: Atuam no ramo ascendente da alça de Henle. Mecanismo de ação: Inibem o sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-. São os diuréticos mais potentes. O grupo COOH (COO-) compete com o Cl- no sistema de transporte (Figura 1). Os diuréticos de alça são reservados para situações de hipertensão associada à doença renal crônica com taxa de filtração glomerular abaixo de 30 mL/min/1,73 m2 e na ICC com retenção de volume. Outros diuréticos de alça: piretanida e ácido etacrínico.
• Tiazidas e derivados: Os diuréticos tiazídicos e similares (hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida) são os diuréticos mais comumente utilizados na prática clínica em monoterapia ou em associação com outros fármacos anti-hipertensivos. Os tiazídicos reduzem de forma satisfatória a pressão arterial (PA), quando utilizados em baixas doses, e possuem excelente ação quando associados aos inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs), bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II (BRAs) e bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) São diuréticos de potência intermediária. Apresentam ação prolongada e agem no túbulo distal determinando natriurese moderada, limitada a 5 — 10% do sódio filtrado. Os efeitos metabólicos adversos dos diuréticos tiazídicos não comprometem os esperados benefícios na redução da PA e nos riscos de AVE e de mortalidade cardiovascular (CV). 
Hidroclorotiazida: medicamento diurético aumenta a eliminação de líquidos do organismo através da urina destinado ao tratamento da hipertensão arterial e/ou utilizado no tratamento dos edemas associados com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática, disfunções renais e com a terapia por corticosteroides ou estrógenos. 
O efeito diurético começa dentro de cerca de 2 horas, o efeito máximo é alcançado após cerca de 4 horas e dura cerca de 6 - 12 horas. É excretada inalterada na urina porque não metabolizada. A meia-vida é de 6 a 15 horas. Pelo menos 61% de uma dose oral é excretada inalterada na urina em 24 horas. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno.
Propriedades farmacodinâmicas A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido. As tiazidas afetam os mecanismos tubulares renais da reabsorção eletrolítica, aumentando diretamente a excreção de íons sódio e cloreto e privando o corpo do excesso de água. As perdas de potássio ocorrem secundariamente (substituição por sódio) e por secreção ativa no túbulo distal. A excreção de magnésio é aumentada, enquanto a excreção de ácido úrico é reduzida. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática e aumenta a secreção de aldosterona, seguida por aumentos na concentração de potássio na urina e perda de bicarbonato, e uma diminuição no teor de potássio sérico.
Reações adversas: 
· Distúrbios do sangue e do sistema linfático: discrasia sanguínea (por exemplo, leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplástica, agranulocitose, etc.).
· Metabolismo e distúrbios nutricionais: diminuição do apetite, hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, alcalose hipoclorêmica, hipercalcemia, hiperglicemia em pacientes diabéticos, hiperuricemia, manifestação de diabetes latente.
· Distúrbios do sistema nervoso : síncope (aparece em doses elevadas devido à diurese excessiva), dor de cabeça, tontura, estado confusional. 
· Distúrbios oculares: glaucoma agudo de ângulo fechado e/ou miopia aguda. 
· Distúrbios cardíacos: bradicardia. 
· Distúrbios vasculares: hipotensão postural.
· Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal: pneumonia intersticial (reação alérgica à hidroclorotiazida confirmada), edema pulmonar (reação alérgica à hidroclorotiazida confirmada). 
· Distúrbios gastrointestinais: náusea, vômito, constipação, diarreia, pancreatite. Comum: dor abdominal superior. Distúrbios hepatobiliares : icterícia, colecistite. Pele e tecido subcutâneo Não conhecida: reação de fotossensibilidade, erupção cutânea. 
· Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: fraqueza muscular (principalmente redução da ingestão de potássio e/ou aumento da perda de potássio extrarrenal [por exemplo, vômito ou diarreia crônica] pode causar hipocalemia que pode se manifestar, entre outros, por fraqueza muscular, fadiga). 
· Distúrbios renais e urinários: glicosúria Distúrbios gerais e condições no local de administração Não conhecida: sede (aparece em doses elevadas devido à diurese excessiva), fadiga (principalmente redução da ingestão de potássio e/ou aumento da perda de potássio extrarrenal [por exemplo, vômito ou diarreia crônica] pode causar hipocalemia que pode se manifestar, entre outros, por fraqueza muscular, fadiga).
Meloxicam: droga anti-inflamatória não esteróide, inibidor específico da cicloxigenase-2 (cox-2). Este bloqueio seletivo e específico confere um duplo benefício terapêutico ao conseguir, por um lado, uma notável atividade anti-inflamatória-analgésica nos pacientes reumáticos e, por outro lado, uma excelente tolerância com mínimos efeitos gastrolesivos ou ulcerogênicos.
Indicações: indicado para o tratamento de patologias inflamatórias dolorosas ou degenerativas do aparelhoosteomioarticular, artrite reumatóide, osteoartrite, osteoartrose, tendinite, bursite, distensões miotendinosas. Processos inflamatórios dolorosos agudos e crônicos.
Efeitos adversos: ocorrer dispepsia (problemas relacionados à má digestão e alterações na sensibilidade da mucosa do estômago) , náuseas, vômitos, epigastralgias, constipação, flatulência e/ou diarreia. Em nível cutâneo, prúrido, exantema, urticária e reações de hipersensibilidade.
Fibratos : usados no tratamento da hipertrigliceridemia e na prevenção da aterosclerose. Eles reduzem acentuadamente o VLDL circulante e, portanto, os triglicerídios, com redução modesta (cerca de 10%) do LDL e aumento de aproximadamente 10% do HDL. 
Mecanismo de ação: complexo . São agonistas dos receptores nucleares PPARα (regulam a transcrição gênica);, os principais efeitos são de aumento da transcrição dos genes de lipoproteína lipase, apoA1 e apoA5 (catalisa a hidrólise dos triglicérides dos quilomícrons e das lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) Os produtos de degradação dos triglicérides, ácidos graxos e glicerol.)Aumentam a captação hepática de LDL.. Além de exercer um efeito inibitório sobre a ApoC-III, apoproteina que inibe a expressão de LPL(Lipoproteína lipase).
Além dos efeitos sobre lipoproteínas, os fibratos reduzem proteína C reativa ( e o fibrinogênio plasmáticos, aumentam a tolerância à glicose e inibem a inflamação da musculatura lisa vascular por inibição da expressão do fator de transcrição nuclear NFκB. Desconhece-se a importância relativa desses efeitos, não tendo sido demonstrado o aumento da sobrevida com a utilização de fibratos.
Sendo assim, o efeito resultante desse processo é um aumento da oxidação de ácidos graxos e consequentemente, uma redução dos níveis de triglicerídeos séricos.
Aumentar a expressão das apoproteinas ApoA-I e ApoA-II, ativação que cursa com aumento do HDL colesterol. Este último efeito por sua vez é maior com o fenofibrato que com a genfibroszila.
Efeitos adversos : são drogas geralmente bem toleradas, em que observamos efeitos colaterais em apenas 5 a 10% dos pacientes e, mesmo nesses casos, muitas vezes os efeitos não são importantes o suficiente que indiquem a interrupção do tratamento. Os principais efeitos adversos são: • Mialgia: principal efeito adverso (dor muscular) .A lesão pelos fibratos leva a aumento dos níveis séricos de CK (desempenha importante papel regulador no metabolismo intracelular dos tecidos contráteis).
Sintomas gastrointestinais: como náuseas vômitos e dor abdominal (ocorre em 5% dos pacientes) • Cálculos biliares: todos os fibratos aumentam o risco de litogênese • Insuficiência renal: contraindicação relativa, evitar uso na terapia combinada com estatina • Exantema • Urticária • Queda de cabelo • Cefaleia • Impotência • Anemia
Biguanidas:  classe de fármacos utilizadas como hipoglicemiantes. As biguanidas, diferentemente das sulfoniluréias não afetam a liberação de insulina. A metformina é o único membro da classe das biguanidas de agentes hipoglicemiantes orais disponíveis para uso na atualidade
O alvo ou alvos moleculares por meio dos quais as biguanidas atuam permanecem pouco claros, mas as suas ações bioquímicas estão bem compreendidas e incluem:
•Redução da produção da glicose hepática (gliconeogênese), que está aumentada de maneira acentuada no diabetes tipo 2
•Aumento da captação de glicose e utilização no músculo esquelético (i. e., reduz a insulinorresistência)
•Redução da absorção de carboidratos pelo intestino
•Aumento da oxidação de ácidos graxos
•Redução das lipoproteínas circulantes LDL e VLD
A redução da gliconeogênese hepática é especialmente importante. A metformina diminui a produção de glicose hepática direta ou indiretamente pela inibição do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial (Viollet et al., 2012). O resultante aumento de monofosfato de adenosina (AMP) ativa a proteinoquinase do AMP ativado (AMPK), o qual é um regulador importante da homeostase da energia nos eucariotos (Myers et al., 2017). A ativação do AMPK no duodeno desencadeia a liberação de GLP-1, o qual estimula a rede vagal intestino-cérebro-fígado, que regula a produção da glicose hepática (Duca et al., 2015). A administração crônica de metformina altera a recirculação dos ácidos biliares e a composição do microbioma intestinal no tipo 2, levando a uma secreção aumentada de GLP-1 nos pacientes diabéticos (Napolitano et al., 2014).
A metformina tem meia-vida de cerca de 3 h e é eliminada de maneira inalterada na urina.
Efeitos adversos
A metformina, ao mesmo tempo que previne a hiperglicemia, não causa hipoglicemia, e os efeitos indesejáveis mais comuns incluem os distúrbios gastrintestinais relacionados com a dose (p. ex., anorexia, diarreia, náuseas), os quais são, em geral, mas nem sempre, transitórios. A ocorrência de acidose láctica é rara, mas pode ser um efeito tóxico potencialmente fatal. Assim, a metformina não deve ser administrada de rotina a pacientes portadores de doença renal ou hepática, doença pulmonar hipóxica ou choque, pois estão mais predispostos ao desenvolvimento de acidose láctica, uma vez que apresentam redução na taxa de eliminação do fármaco ou menor oxigenação tecidual. O medicamento também deve ser evitado em outras situações que predisponham ao desenvolvimento de acidose láctica, incluindo intoxicação por álcool e algumas formas de miopatia mitocondrial que estão associadas ao diabetes melito. O uso a longo prazo pode interferir na absorção da vitamina B12.
Uso clínico: metformina é utilizada para tratar pacientes portadores de diabetes tipo 2. Ela não estimula o apetite e é a primeira escolha na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 que são obesos, assumindo-se que não apresentem comprometimento das funções renal ou hepática. Pode ser combinada com outros agentes que diminuem a glicose sanguínea se esta não estiver controlada adequadamente. Além do diabetes tipo 2, outros usos em potencial incluem demais síndromes que acompanham a resistência à insulina, incluindo síndrome dos ovários policísticos, esteatose hepática não alcoólica, diabetes gestacional e algumas formas de puberdade prematura.
Fonte: As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman
Mecanismo de ação. A metformina é o único membro da classe das biguanidas de agentes hipoglicemiantes orais disponíveis para uso na atualidade (Bailey e Turner, 1996). A metformina aumenta a atividade da proteinocinase dependente de AMP (AMPK) (Zhou e cols., 2001). A AMPK é ativada por fosforilação quando as reservas energéticas celulares encontram-se reduzidas (i.e., concentrações mais baixas de ATP e de fosfocreatina). A AMPK ativada estimula a oxidação dos ácidos graxos, a captação de glicose e o metabolismo não oxidativo e reduz tanto a lipogênese quanto a gliconeogênese. O resultado final dessas ações consiste em aumento do armazenamento de glicogênio no músculo esquelético, taxas mais baixas de produção hepática de glicose, aumento da sensibilidade à insulina e níveis mais baixos de glicemia. A metformina produz um perfi l de efeitos semelhante e dependente da ativação da AMPK (Shaw e cols., 2005). Embora o mecanismo molecular pelo qual a metformina ativa a AMPK não seja conhecido, acredita-se que seja indireto, possivelmente através da redução das reservas energéticas intracelulares. Em concordância com esse ponto de vista, foi constatado que a metformina inibe a respiração celular através de ações específicas sobre o complexo mitocondrial I. A metformina exerce pouco efeito sobre o nível de glicemia nos estados normoglicêmicos e não afeta a liberação de insulina ou de outros hormônios das ilhotas e raramente provoca hipoglicemia. Todavia, mesmo em indivíduos com hiperglicemia apenas leve, a metformina reduz o nível de glicemia através de uma diminuição da produção hepática de glicose e aumento da captação periférica de glicose. Esse efeito é, pelo menos parcialmente, mediado por uma diminuição da resistência à insulina nos tecidos-alvo essenciais. O efeito hepático constitui, provavelmente,