Prévia do material em texto

Milena Marques 145 
 
Introdução: 
Origem: A Síndrome da imunodeficiência adquirida 
(SIDA – Acquired immunodeficiency syndrome) teve 
início em 1981 nos Estados Unidos com um grupo de 
usuários de drogas injetáveis e de homens 
homossexuais, foi identificado doenças que não eram 
comuns em pacientes com imunidade preservada, 
como a Pneumonia por fungo Pneumocisti Carini (PCP) 
e sarcoma de Kaposi. 
Descobridores: Houve dois grupos de pesquisa 
independentes liderados por Robert Gallo e Luc 
Montagnier 
• O grupo de Gallo chamou o vírus recém isolado 
de HTLV – III 
• O grupo de Montagnier de Lymphadenopathy-
associated vírus, LAV (em português vírus 
associado a linfadenopatia. 
Conceito (geralmente cobrado em provas): Pelo Centro 
de Controle de Prevenção de Doenças (CDC) em 1993 
temos que o conceito de: paciente HIV+ e paciente 
HIV/AIDS. 
• Evidência laboratorial da infecção (teste Anti-
HIV reagente) 
• CD4 < 200 células/mm³ 
• Doença definidora de AIDS. 
 
Taxonomia: O HIV é da família Retroviridea, da 
subfamília Lentivírus. Possui dois tipos, o tipo 1 e o tipo 
2, sendo este último mais relacionado com casos da 
África Central e possui grupos M, N, O. 
Existem diversos subtipos 
 
 
 
 
Estrutura do vírus: 
O vírus do HIV é um retrovírus de RNA e possui 3 
enzimas que são de fundamental importância para o 
seu metabolismo: (São nessas enzimas que a terapia 
antiretroviral vai atuar) 
• Integrase 
• Protease 
• Transcriptase reversa 
 
 
 
 
 
 
 
 
Milena Marques 145 
 
 
 
Replicação do HIV: 
 
O vírus tem em sua superfície as proteínas gp41 e 
gp120, para entrar na célula o vírus precisa de 
receptores de CD4 e os correceptores CCR5 e CXR4 
(receptores de quimiocina). O vírus se liga a célula e a 
proteína de membrana gp41 modifica a conformação 
do vírus e ela consegue entrar na célula. Uma vez 
dentro da célula, o RNA do vírus é transformado em 
DNA pela transcriptase reversa, o DNA viral agora é 
integrado ao DNA do hospedeiro, por meio da enzima 
integrase. A partir desse momento a célula do 
hospedeiro passa a fabricar proteínas do vírus do HIV, 
produzindo proteínas grandes que são clivadas por 
meio da enzima protease. Após a fabricação dos 
componentes do vírus, as proteínas são juntadas e 
montadas e o vírus sai da célula no fenômeno de 
brotamento. 
 
Informações do medcurso: 
O primeiro evento é a ligação da gp120 à molécula de 
CD4 presente na superfície da célula hospedeira. Três 
tipos celulares principais expressam o CD4 e, por 
conseguinte, são estas as células primariamente 
infectadas pelo HIV: 
- Linfócito T helper; 
- Monócito/macrófago; 
- Célula dendrítica/célula deLangerhans. 
A interação com o CD4 promove uma mudança 
conformacional na gp120 que expõe o sítio de ligação 
de um correceptor. Dois correceptores podem estar 
presentes nas células hospedeiras: CCR5 e CXCR4. A 
ligação do correceptor, por sua vez, produz mais uma 
mudança conformacional que leva à exposição da gp41 
(que estava “escondida” embaixo da gp120). É a gp41 
que realiza a FUSÃO entre o envelope externo do vírus 
e a membrana da célula. O passo subsequente à fusão é 
a inoculação do capsídeo (envelope interno contendo o 
genoma e enzimas virais) no citoplasma 
No interior do citoplasma, tem início o processo de 
transcrição reversa. Quando a transcrição do RNA 
genômico em DNA dupla-fita termina o capsídeo se 
abre liberando o DNA proviral. Contudo, para que o 
DNA proviral penetre o núcleo da célula é preciso que 
a mesma esteja ATIVADA... Quando isso acontece, o 
DNA proviral é “costurado” ao DNA humano por ação 
da enzima viral integrase. Uma vez integrado ao 
genoma do hospedeiro, o DNA proviral começa a ser 
“lido” e, tanto RNA mensageiro quanto RNA 
genômico começam a ser sintetizados. O RNAm é 
traduzido em proteínas... Essas, por sua vez, se 
organizam próximo à membrana plasmática, onde são 
clivadas pela enzima viral protease tornando-se 
funcionalmente ativas. O capsídeo é então montado 
(com incorporação do RNA genômico e enzimas), e 
brota da superfície celular “roubando” parte de sua 
membrana (que constitui o envelope externo do vírus). 
A progênie viral recém-liberada está pronta para 
infectar novas células 
 
Voltando a aula: 
Transmissão: 
• Sexual (forma mais comum) 
• Sangue e hemoderivados (ainda pode passar 
mesmo com toda a tecnologia por causa da 
janela imunológica que dura em torno de 4 
semanas, período em que não é possível 
identificar o vírus no sangue) 
Milena Marques 145 
 
 
• Materno-fetal (a chance é próxima de 0 
quando a mãe realiza o controle adequado) 
As variáveis importantes são: carga viral materna, 
quantidade de CD4 materno e a terapia antirretroviral 
na gestação (ele comentou que isso é importante) 
 
Outra informação do medcurso: 
 
• Outros líquidos corporais (urina, suor não 
transmite, a não ser que tenha sangue no 
material) 
 
1. Transmissão sexual: 
• a mulher Tem de 7 a 15 vezes mais chances de 
adquirir o HIV que o homem pela sua anatomia 
→ O motivo é que o sê-men depositado no 
trato genital feminino per-manece mais tempo 
em contato com a mucosa. A exposição do 
pênis às secreções vaginais é 
comparativamente menos duradoura. 
• existe uma hierarquia: 
o receptivo anal (maior chance) 
o insertivo anal 
o receptivo vaginal 
O sexo anal é a forma mais eficiente de transmissão 
sexual (~ 1,4% por coito desprotegido)! Quem recebe o 
sexo anal ― seja homem ou mulher ― apresenta 
maior risco. Vamos entender... (1) A mucosa retal é 
muito mais frágil do que a vaginal, sendo, portanto, 
mais susceptível ao trauma e ao sangramento ― o 
que leva à inoculação direta do vírus no sangue; (2) 
A mucosa retal é mais fina do que a vaginal, encurtando 
a distância entre o sêmen depositá-lo e as células CD4+ 
da submucosa 
• a circuncisão protege devido a evita o contato 
da pele (não deu pra entender na hora que ele 
falou, mas eu achei isso no medcurso) 
 
Nesse estudo acompanhados casais sorodescordantes 
(um tinha e outro não tinha) para avaliar quando o 
parceiro negativo iria adquirir a doença. → A taxa de 
transmissão do HIV por ato coital foi maior durante a 
infecção em estágio inicial. Isso tem implicações para a 
prevenção do HIV e para a projeção dos efeitos do 
tratamento antirretroviral na transmissão do HIV. Em 
modelos ajustados, infecção em estágio inicial e tardio, 
maior carga de HIV, doença ulcerosa genital e idade mais 
jovem do parceiro índice foram significativamente 
associados a taxas mais altas de transmissão. 
 
Milena Marques 145 
 
Outro gráfico apresentado: Quem tem mais correceptor 
CCR5 tem maior chance de transmissão. 
 
 
 
 
 
Epidemiologia: 
 
 
 
Fisiopatologia e Patogenia: Possui 3 fases 
• Primoinfecção → infecção inicial e 
disseminação do HIV. 
• Estabelecimento da infecção crônica e 
persistente 
• Doença avançada pelo HIV (aids) 
Diagnóstico e monitorização laboratorial da infecção 
pelo HIV: 
• Teste rápido → dois resultados positivos 
confirmam o diagnóstico 
Para acompanhamento do paciente CD4 e carga viral. 
• Monitorização do CD4 → se CD4 > 350, 
acompanhar somente com a carga viral. 
• Monitorização da carga viral 
 
No medcurso: 
Neste fluxograma a ideia é utilizar dois Testes Rápidos 
(TR) de forma sequencial. Se o primeiro TR for negativo 
o segundo TR não é realizado, e o laudo é liberado 
como “amostra não reagente para HIV”, incluindo a res-
salva de que diante de suspeita clínica uma nova 
testagem deverá ser realizada após trinta dias... Se o 
primeiro TR for positivo realiza-se o segundo TR, e se 
ambos forem positivos o diagnóstico é confirmado! 
Na discordância do segundo TR com o primeiro (isto é, 
segundo TR negativo), orienta-se repetir o fluxograma 
desde o início. Caso o fluxograma já tenha sido repetido 
e a mesmadiscordância persista, deve-se proceder ao 
teste convencional com coleta de sangue por punção 
venosa periférica 
Manifestações clínicas: 
1. Síndrome retroviral aguda (2 a 4 semanas após 
a infecção) 
• Febre 
• Cefaleia 
• Astenia 
• Mialgia 
• Linfadenopatia 
• Faringite 
• Exantema maculopapular simétrico 
• Diarreia 
• Síndrome de Gillain-Barré. 
2. Estágio assintomático-latência clínica: 
• Astenia 
• Febre 
• Perda de peso (em torno de 10% do peso sem 
restrição alimentar) 
• Herpes zoster 
• Tuberculose 
3. Doença sintomática 
• Candidíase pulmonar ou traqueal 
• Candidíase de esôfago 
Milena Marques 145 
 
• Coccidioidomicose disseminada (uma infecção 
fúngica) 
• Criptococose extrapulmonar (também uma 
infecção fúngica) 
• Criptosporíase intestinal (doença parasitária) 
• Citomegalovírus (doença viral – encefalopatia 
pelo HIV) – lesão cerebral pelo HIV 
• Herpes simples crônica (mais de um mês de 
duração) ou disseminada 
• Histoplasmose disseminada (infecção fúngica) 
• Isosporíase intestinal crônica (doença 
parasitária) 
• Sarcoma de Kaposi (neoplasia típica da AIDS) 
• linfoma de Burkitt 
• linfoma do sistema nervoso central 
• infecção disseminada por Mycobacterium 
avium complex 
• tuberculose disseminada 
• Pneumonia por fungo Pnemocystis Carini 
(também chamado de Pneumocystis jirovenci) 
• Pneumonias recorrentes: Leucoencefalopatia 
multifocal 
• Sepse pela bactéria salmonella 
• Toxoplasmose: Síndrome consumptiva do HIV 
(emagrecimento do HIV) 
 
Lesões cutâneas 
• Herpes simples 
• Herpes zoster 
• Molusco contagioso 
• Sarcoma de kaposi 
• HPV 
 
Figura 1 - lesão de sarcoma de kaposi 
Lesões em mucosas: 
 
Figura 2 - candidíase (monoilíase oral) 
 
Figura 3 - leucoplasia pilosa oral (causado pelo vírus Epstein Barr 
EBV 4) 
Atenção: a Candidíase esofágica e a Leucoplasia pilosa 
oral são doenças definidoras de AIDS. 
Sistema digestivo: 
• Herpes 
• CMV 
Milena Marques 145 
 
• TB 
• SK (sarcoma de kaposi) 
Lesões pulmonares: 
• PPC – pneumocistose 
• Criptococose – o diagnóstico é dado por LCR 
• TB 
• Sarcoma de kaposi 
 
Figura 4 - pulmão com asa de borboleta comum na pneumocistose – 
com dissociação clínico-radiológica. 
Sistema Nervoso 
• Neurotoxicoplasmose – principal doença do 
sistema nervoso central no paciente HIV. → 
presença de convulsões (importante tratar e 
depois buscar imagens) 
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva 
• Tuberculose 
• Neuropatia do HIV 
 
Figura 5 - lesão típica de neurotoxicoplasmose – paciente apresenta 
convulsões 
 
Figura 6 - presença de criptococoma (o diagnóstico geralmente é 
dado por coleta do LCR, o paciente pode apresentar cefaleia intensa, 
a punção é tanto diagnóstica como terapêutica) 
Lesões oculares: O paciente tem uma queixa ocular de 
perda aguda ou subaguda da visão, com sintomas de 
borramento do campo visual e o paciente é HIV -> 
importante tratar para CMV, principal causa e depois 
pedi um exame de fundo de olho) 
• CMV – principal causa de perda ocular (tratar 
rapidamente e depois pedir fundo de olho) 
• NTX 
• TB 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Milena Marques 145 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TARV – Terapia Antirretro viral 
Vamos relembrar o ciclo do HIV para invadir a célula: 
Milena Marques 145 
 
 
 
Entrada – O processo de entrada envolve a ligação do HIV aos receptores na superfície da célula CD4. Uma vez 
que a ligação inicial ocorre, a associação íntima do HIV com a célula é intensificada pela ligação adicional aos 
correceptores de quimiocinas, que promovem a fusão da membrana e a internalização do material genético viral 
e das enzimas necessárias para a replicação. Maraviroc , enfuvirtida e fostemsavir são agentes antirretrovirais 
que inibem a ligação e a fusão, respectivamente. No entanto, esses agentes não são comumente usados para o 
tratamento da infecção pelo HIV. 
Transcrição reversa – O material genético do HIV é o RNA, e o vírus usa a transcriptase reversa (uma das três 
enzimas codificadas pelo vírus: transcriptase reversa, integrase e protease) para converter seu RNA em 
DNA. Após a transcrição reversa, o produto de DNA viral de fita dupla migra para o núcleo da célula. Os inibidores 
nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) e os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs) 
inibem o processo de transcrição reversa. Existem vários agentes em cada uma dessas classes que são 
amplamente utilizados para o tratamento do HIV. 
●Integração – O vírus usa a enzima integrase para integrar (inserir) seu DNA viral no DNA da célula CD4 
hospedeira. Uma vez que o DNA viral foi integrado ao DNA da célula, a célula é infectada pelo resto de sua 
vida. Os inibidores de transferência de fita integrase (INSTIs) inibem o processo de integração. Em muitos países, 
os INSTIs são considerados o terceiro agente preferido (em combinação com dois análogos de nucleosídeos) para 
indivíduos virgens de tratamento. 
●Replicação – Após a integração, o HIV se replica preferencialmente em células ativadas. O DNA proviral é 
formado por transcrição usando a maquinaria da célula CD4 hospedeira para criar um novo RNA viral. Esse RNA 
viral é traduzido em longas cadeias de poliproteínas, que se tornarão os componentes proteicos e enzimáticos de 
novas partículas virais. Não existem agentes antirretrovirais que inibam esta etapa do ciclo de replicação. 
https://www.uptodate.com/contents/maraviroc-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/enfuvirtide-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/fostemsavir-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
Milena Marques 145 
 
●Montagem – As novas proteínas e enzimas virais movem-se para a membrana externa da célula, onde se 
reúnem em uma partícula ou broto de HIV imaturo e não infeccioso. Não existem agentes antirretrovirais que 
inibam esta etapa do ciclo de replicação. 
●Brotamento e maturação – O broto do vírus é liberado da célula CD4 hospedeira. A enzima viral, protease, 
corta as longas cadeias de poliproteínas do HIV em proteínas do HIV funcionais menores para produzir uma 
partícula viral madura e infecciosa. Os inibidores de protease são agentes antirretrovirais que inibem a enzima 
protease do HIV e, portanto, impedem essa etapa final do ciclo de replicação. 
 
1. Inibidores da entrada: 
Antagonistas do CCR5 - o HIV entra nas células CD4 através do receptor CD4 em conjunto com um de seus co-
receptores: o co-receptor de quimiocina 5 (CCR5) ou o co-receptor de quimiocina CXC 4 (CXCR4). Os vírus que usam o 
co-receptor CCR5 são chamados de "vírus R5", enquanto outros que usam o co-receptor CXCR4 são chamados de "vírus 
X4". 
• Os agentes que bloqueiam o CCR5 exercem sua atividade antiviral contra o HIV bloqueando a entrada de vírus 
CCR5-trópicos na célula T CD4. 
• Fármaco usado – Maraviroc (Não costuma ser usado para o tratamento inicial, no entanto tem papel na 
resistência aos medicamentos e deve ser feita uma prova chamada ensaio de tropismo para considerar a 
terapia, uma vez que não tem ação sobre o X4) 
 
Inibidores de fusão — Os inibidores de fusão se ligam à glicoproteína 41 do envelope (gp41) do HIV para evitar a fusão 
viral à célula T CD4. 
• Fármaco utilizado – enfuvirtida (também chamado de T-20) → Agente injetável que é eficaz em pacientes com 
experiência em tratamento. → difícil de ser injetado pois leva a reações cutâneas locais (normalmente é 
aplicado 2x) 
Inibidores de fixação - liga-se diretamente à glicoproteína gp120 do envelope do HIV-1 e previne a ligação viral e a 
subsequente entrada do vírus nas células T hospedeiras. 
• Fármaco – fostemsavir (único fármaco aprovado): deve ser usado em combinação com outros retrovirais em 
pacientes que estãofalhando na terapia; como efeito adverso temos náuseas. 
2. Inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos / nucleotídeos (NRTIs) 
 
• Mecanismo de ação: os NRTIs sofrem fosforilação intracelular mediada por várias enzimas do hospedeiro (por 
exemplo, quinases e fosfotransferases citoplasmáticas ou mitocondriais). A forma ativa de trifosfato inibe a 
replicação viral através da ligação competitiva à enzima viral, transcriptase reversa. O alongamento da cadeia 
de DNA termina após a incorporação do trifosfato de NRTI 
• Os NRTIs são geralmente administrados em pares. As combinações comumente usadas estão disponíveis como 
coformulações 
Milena Marques 145 
 
• Efeitos adversos - A toxicidade característica da classe NRTI é a toxicidade mitocondrial, que pode se manifestar 
como neuropatia periférica, pancreatite, lipoatrofia e/ou esteatose hepática 
 
Algumas informações: 
➢ Abacavir – deve ser evitado em pacientes com doença arterial coronariana; O abacavir é contraindicado em 
pessoas com teste positivo para HLA-B*5701, pois apresentam alto risco de desenvolver uma reação de 
hipersensibilidade ao abacavir. 
➢ Lamivudina e emtricitabina não devem ser combinadas porque competirão pela fosforilação intracelular 
➢ Tenofovir alafenamida — O tenofovir alafenamida (TAF) está disponível como parte de vários comprimidos 
coformulados: 
➢ Zidovudina — A zidovudina (também conhecida como AZT) foi o primeiro medicamento antirretroviral usado 
para o tratamento do HIV que demonstrou redução na morbidade e mortalidade associadas à infecção pelo 
HIV. 
3. Inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTIs) 
• Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs) são normalmente administrados com uma 
combinação de inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo duplo (NRTI) 
• A maioria dos NNRTIs é usada para pacientes virgens de tratamento e aqueles com carga viral suprimida, com 
exceção da etravirina, que geralmente é usada para indivíduos com evidência de vírus resistente a 
medicamentos. 
• Mecanismo de ação – os NNRTIs impedem que a transcriptase reversa do HIV-1 adicione novos nucleotídeos à 
cadeia de DNA em crescimento. Os NNRTIs bloqueiam o alongamento do cDNA viral em um local separado do 
local ativo visado pela classe NRTI. Os NNRTIs se ligam a uma bolsa hidrofóbica no subdomínio de palma de 
p66, aproximadamente 10 angstroms do sítio ativo da polimerase [ 43 ]. Isso causa uma mudança 
estereoquímica na proteína, o que reduz a capacidade dos nucleosídeos de ocorrência natural de se ligarem à 
bolsa do sítio ativo. A transcriptase reversa torna-se menos flexível e a polimerização do DNA é inibida. Além 
disso, o alongamento do cDNA é reduzido, o que acaba levando a um declínio na replicação viral 
 
4. Inibidores da transferência da fita da integrase (INSTI) 
 
• Mecanismo de ação - A integrase do HIV é uma das três enzimas (transcriptase reversa, protease e integrase) 
que são codificadas pelo vírus e são essenciais para a replicação do HIV. Após a entrada nas células T CD4+, o 
RNA viral é transcrito reversamente em DNA pela transcriptase reversa do HIV. A enzima integrase catalisa o 
processo pelo qual o DNA viral é integrado ao genoma da célula hospedeira. Este processo é essencial para a 
manutenção do genoma viral e expressão do gene viral 
• Os inibidores da integrase têm como alvo a etapa de transferência de fita da integração do DNA viral e às vezes 
são chamados de "INSTI". Essas drogas previnem ou inibem a ligação do complexo de pré-integração (PIC) ao 
DNA da célula hospedeira, encerrando assim a etapa de integração da replicação do HIV. 
• Considerações em pessoas com potencial para engravidar – Ao decidir se deve usar um regime que inclua um 
INSTI em indivíduos com potencial para engravidar, é importante determinar se a pessoa está grávida e, se não, 
https://www.uptodate.com/contents/tenofovir-alafenamide-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/zidovudine-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-antiretroviral-agents-used-to-treat-hiv/abstract/43
Milena Marques 145 
 
se está comprometida com o uso de controle de natalidade eficaz (por exemplo, contracepção oral, injetável ou 
intrauterina) 
 
5. Inibidores de protease (Pis) 
• Mecanismo de ação – Os inibidores de protease (IPs) inibem competitivamente a clivagem das poliproteínas 
Gag-Pol em células infectadas pelo HIV, etapa crucial no processo de maturação viral, resultando na produção 
de vírions imaturos que não são infecciosos 
• Os inibidores de protease (PIs) são tipicamente administrados em combinação com uma combinação de 
nucleosídeos duplos; no entanto, eles também podem ser usados como parte de um regime 
poupador/limitador de nucleosídeos. Os IPs devem ser administrados com um agente de 
reforço, ritonavir ou cobicistate . Eles podem ser usados para pacientes virgens de tratamento e geralmente 
são o agente preferido para pacientes que falharam em seu regime inicial de terapia antirretroviral (ART). 
• Eventos adversos – Existem vários efeitos colaterais que parecem ser efeitos da classe PI, enquanto outros são 
específicos do agente. Alguns dos efeitos colaterais da classe são resistência à insulina, hiperglicemia, diabetes, 
hiperlipidemia, lipodistrofia, hepatotoxicidade, sangramento em pacientes com hemofilia e prolongamento do 
intervalo PR 
 
 
 
 
 
 
 
https://www.uptodate.com/contents/ritonavir-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/cobicistat-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
Milena Marques 145 
 
6. Inibidorpós-anexo: 
O ibalizumab é um anticorpo monoclonal que é administrado por infusão intravenosa a cada duas semanas e se liga à 
molécula CD4 de tal forma que não bloqueia a ligação viral, mas bloqueia a entrada [ 155 ]. É indicado para o 
tratamento de adultos infectados pelo HIV-1 com experiência forte em antirretrovirais com vírus multirresistente que 
estão falhando em seu regime atual. Deve ser usado como parte de um regime com outros agentes potencialmente 
ativos sempre que possível. 
https://www.uptodate.com/contents/ibalizumab-drug-information?search=TARV&topicRef=13978&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-antiretroviral-agents-used-to-treat-hiv/abstract/155