Síntese de Derivados Quinoxalínicos com Atividade Antitumoral

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
 
THAIS CRISTINA MENDONÇA NOGUEIRA 
 
 
 
 
 
 
 
 
SÍNTESE DE DERIVADOS QUINOXALÍNICOS COM POTENCIAL ATIVIDADE 
ANTITUMORAL 
E 
APLICAÇÃO DO FURFURAL NA QUÍMICA VERDE PARA A OBTENÇÃO DE 
SUBSTÂNCIAS DE ALTA COMPLEXIDADE ESTRUTURAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RIO DE JANEIRO 
2014 
 
Thais Cristina Mendonça Nogueira 
 
 
 
SÍNTESE DE DERIVADOS QUINOXALÍNICOS COM POTENCIAL ATIVIDADE 
ANTITUMORAL 
E 
APLICAÇÃO DO FURFURAL NA QUÍMICA VERDE PARA A OBTENÇÃO DE 
SUBSTÂNCIAS DE ALTA COMPLEXIDADE ESTRUTURAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Química, Instituto de Química, Universidade 
Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos 
necessários à obtenção do título de Doutor em Ciências 
(Química) 
 
 
 
Orientadores: Dr. Marcus Vinícius Nora de Souza 
(Farmanguinhos/FIOCRUZ) e Prof. Dr. Carlos Roland Kaiser 
(LABRMN-IQ/UFRJ) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
2014 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Este trabalho foi desenvolvido no Laboratório de 
Síntese Orgânica de Farmanguinhos/ FIOCRUZ, 
no Laboratório Multidisciplinar de Química e 
Ressonância Magnética Nuclear (LABRMN) do 
IQ/UFRJ e no Laboratório de Química de 
Coordenação (LCC-CNRS), sob a orientação do 
Dr. Marcus Vinícius Nora de Souza, do Professor 
Dr. Carlos Roland Kaiser e colaboração do Dr. 
Emmanuel Gras. 
 
 
AGRADECIMENTOS 
 
Ao Dr. Marcus Vinícius Nora de Souza e ao Professor Dr. Carlos Roland Kaiser, pelos 
ensinamentos, orientação, apoio, amizade e incentivo que tornaram possível o 
desenvolvimento desse trabalho. 
 
A todo corpo docente do Programa de Pós-Graduação em Química do IQ-UFRJ, pela 
disponibilidade de seus profissionais que de alguma maneira colaboraram de forma 
significativa para a construção de meus conhecimentos e elaboração deste trabalho. 
 
Ao Dr. Emmanuel Gras e sua equipe, pelo apoio e estimulante convivência durante o 
doutorado sanduíche realizado no LCC-CNRS, França. 
 
Aos funcionários da Plataforma de Métodos Analíticos de Farmanguinhos/Fiocruz, 
pela realização dos espectros de IV, EM/IES e RMN. 
 
À Dra. Cláudia do Ó Pessoa e sua equipe do Laboratório de Oncologia Experimental 
(LOE)/ UFC, pela realização dos testes de citotoxicidade. 
 
Ao Dr. James Lewis Wardell pela realização dos estudos de cristalografia e 
difratometria de raios-X. 
 
Aos amigos do Laboratório de Farmanguinhos/Planta Piloto, Alessandra Campbell, 
Bernardo Reis, Bruna Abreu, Camila Cataldi, Camilo Lima, Claudia Brandão, Cristiane 
França, Daniele Freitas, Danrley Magalhães, Emerson Teixeira, Emily Muller, João Vitor da 
Costa, Letícia Ferreira, Leidiane Araújo, Liana Jasmim, Marcele Moreth, Marcelle Bispo, 
Marianna Araújo, Nathasha Rayssa, Raoni Gonçalves, Renato Carvalho, Rômulo Jesus, Silvio 
Duarte, Tamyris Marques, Victor Luz e Walcimar Trindade pela amizade, companheirismo, 
apoio, incentivo e agradável convivência. 
 
Aos meus amigos que sempre me entenderam, apoiaram e estiveram ao meu lado 
durante todo esse período de esforços, abdicações e correria. 
 
À minha família, em especial, aos meus pais, João e Célia e à minha irmã, Lívia, pelo 
apoio, incentivo, compreensão pela minha ausência em determinados momentos e 
acolhimento nos muitos momentos de desânimo e cansaço. 
 
À CAPES, ao CNPq, a Farmanguinhos/FIOCRUZ e a PGQu pelo apoio financeiro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O homem se torna, muitas vezes, o que ele próprio 
acredita que é. Se eu insisto em repetir para mim 
mesmo que não posso fazer uma determinada 
coisa, é possível que acabe me tornando realmente 
incapaz de fazê-la. Ao contrário, se tenho a 
convicção de que posso fazê-la, certamente 
adquirirei a capacidade de realizá-la, mesmo que 
não a tenha no começo. 
Mahatma Gandhi 
 
 
 
 
RESUMO 
 
NOGUEIRA, Thais Cristina Mendonça. Síntese de Derivados Quinoxalínicos com Potencial 
Atividade Antitumoral e Aplicação do Furfural na Química Verde para a Obtenção de 
Substâncias de Alta Complexidade Estrutural. Rio de Janeiro, 2014. Tese (Doutorado em 
Química)- Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 
2014. 
 
 O primeiro capítulo desse trabalho descreve o planejamento e a síntese de derivados 
hidrazônicos contendo o núcleo quinoxalínico com potencial atividade antitumoral. Foram 
planejados quarenta e oito derivados 2-quinoxalinilidrazônicos por hibridação molecular entre 
a cloroquinoxalina sulfonamida (CQS) e o grupo hidrazona, uma vez que ambos os 
fragmentos apresentam importância comprovada para a obtenção de substâncias com 
atividade antitumoral. Esses derivados foram sintetizados em bons rendimentos (55-96%), 
sendo trinta e oito inéditos na literatura. Após a caracterização por métodos espectroscópicos 
e espectrométricos, esses derivados foram submetidos à avaliação da atividade citotóxica in 
vitro em três linhagens de células tumorais (HTC-116, OVCAR-8, SF-295), segundo o 
método do MTT. Dentre os derivados testados, sete apresentaram bons perfis de atividade in 
vitro, sendo selecionados para a realização de ensaios para a determinação do IC50 frente à 
quatro linhagens de células tumorais (OVCAR-8, SF-295, HTC-116 e HL-60), segundo o 
método do MTT. Baseado nos resultados desse ensaio, o derivado 2,3-dihidroxi substituído 
foi o que obteve os resultados mais promissores (IC50 = 0,09-0,49µg/mL), sendo esses 
comparáveis aos obtidos pelo fármaco de referência doxorrubicina (IC50 = 0,02-0,26µg/mL). 
No segundo capítulo desse trabalho, foi explorada a utilização do furfural e seus 
derivados na síntese de substâncias de alta complexidade estrutural baseada nos princípios da 
Química Verde. Foram desenvolvidas metodologias sintéticas alternativas para a obtenção de 
derivados diidroisobenzofurânicos e diidroisoindólicos através de reações intramoleculares de 
Diels-Alder, obtendo-se cinco derivados com rendimentos entre 34-90%, sendo dois inéditos 
na literatura. A partir desses derivados, diversas rotas sintéticas foram testadas com o intuito 
de obter compostos de maior complexidade estrutural. Nesse contexto, a metodologia 
proposta para a obtenção de derivados bicíclicos contendo o anel ciclo-hepteno fusionado 
mostrou-se promissora, com a obtenção de dois derivados em 57% e 27% de rendimento. Foi 
desenvolvida ainda uma nova metodologia sintética, utilizando irradiação de micro-ondas, 
para a obtenção de derivados oxa[2.2.1]bicíclicos a partir da sequência reacional Ugi/Diels-
Alder, sendo sintetizados dois derivados inéditos na literatura em 95% e 78% de rendimento. 
Todos os derivados obtidos foram devidamente caracterizados por métodos espectroscópicos 
e espectrométricos. 
 
 
 
Palavras-chave: Quinoxalina, Câncer, Furfural, Química Verde. 
 
 
 
 
 
 
ABSTRACT 
 
NOGUEIRA, Thais Cristina Mendonça. Síntese de Derivados Quinoxalínicos com Potencial 
Atividade Antitumoral e Aplicação do Furfural na Química Verde para a Obtenção de 
Substâncias de Alta Complexidade Estrutural. Rio de Janeiro, 2014. Tese (Doutorado em 
Química)- Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 
2014. 
 
 The first chapter of this work describes the design and synthesis of hydrazones 
containing the quinoxaline nucleus with potential antitumoral activity. Forty-eight 2-
quinoxalinylhydrazone derivatives have been designed by molecular hybridization between 
the chloroquinoxaline sulfonamide (CQS) core and hydrazone moiety, since both fragments 
demonstrate relevant antitumoral potential. These derivatives have been synthesized in good 
yields (55-96%), among which thirty-eight are unknown in the literature. After 
characterization by spectroscopic and spectrometric methods, these derivatives were 
evaluated against three cancer cells (HTC-116, OVCAR-8, SF-295),according to MTT assay. 
Among them, seven derivatives showed good in vitro activity profile and have been selected 
for further assay to determine the IC50 against four human cancer cell lines (OVCAR-8, SF-
295, HTC-116 e HL-60), according to MTT assay. Based on these assay results, the 
compound 2,3-dihydroxy-substituted showed the most promising results (IC50 = 0,09-
0,49µg/mL), displaying a potent cytotoxicity activity compared to the reference drug 
doxorubicin (IC50 = 0,02-0,26µg/mL). 
 The second chapter of this work explores the utilization of furfural and derivatives on 
the synthesis of molecules of high structural complexity based on Green Chemistry principles. 
Alternative synthetic methodologies for the intramolecular Diels-Alder reaction have been 
developed in order to obtain dihydroisobenzofuran and dihydroisoindole derivatives. Using 
these methodologies, five derivatives have been synthesized in yields ranging from 34-90%, 
among which two are unknown in the literature. In order to obtain compounds of high 
structural complexity, these derivatives have been used as starting material in different 
synthetic routes. On this context, the methodology for the obtention of bicyclic derivatives 
containing the fused cycloheptene ring showed promising results and two derivatives 
unknown in the literature have been synthesized in 57% and 27% yield. Moreover, a new 
synthetic methodology for the Ugi/Diels-Alder sequence using the microwave irradiation 
have been developed for the obtention of oxa[2.2.1]bicyclic derivatives and two derivatives 
unknown in the literature have been synthesized in 95% and 78% yield. All the compounds 
have been fully characterized by spectroscopic and spectrometric methods. 
 
 
 
 
Key-words: Quinoxaline, Cancer, Furfural, Green Chemistry. 
 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
[M+H] íon molecular mais hidrogênio 
[M+K] íon molecular mais potássio 
[M+Na] íon molecular mais sódio 
[M-H] íon molecular menos hidrogênio 
5-FU 5-fluorouracila 
a.C. antes de Cristo 
Ac grupo acetila 
ACS do inglês, American Chemical Society 
AL ácido levulínico 
APTS ácido para-toluenossulfônico 
Ar grupo arila 
ATF ácido trifluoracético 
ATP adenosina trifosfato 
BCR-ABL do inglês, B-cell receptor-Abelson 
BNip3 do inglês, Bcl-2/adenovirus E1B 19kD-interacting protein 3 
Boc grupo terc-butiloxicarbonila 
BpT 2-benzoilpiridil tiossemicarbazona 
BPTBH 2-benzoilpiridino tiobenzoilidrazona 
BRCA1 do inglês, breast carcer 1 (câncer de mama 1) 
BRCA2 do inglês, breast carcer 2 (câncer de mama 2) 
Bz grupo benzila 
CCF cromatografia em camada fina 
CALB lipase de Candida antarctica tipo B 
cat. Catalítico 
CDI 1,1´-carbonildiimidazol 
CDKs do inglês, cyclin-dependent kinases (quinase dependentes de ciclinas) 
cél/mL células por mililitro 
CKIs do inglês, cyclin-dependent kinases inhibitors (inibidores de quinase 
dependentes de ciclinas) 
CLAE cromatografia líquida de alta eficiência 
cm centímetro 
CM do inglês, cross-metathesis (metátese cruzada) 
CQS cloroquinoxalina sulfonamida 
CV-1 células renais provenientes do macaco verde africano Cercopithecus 
Aethiops 
d dupleto 
d.C. depois de Cristo 
DA Diels-Alder 
DCM diclorometano 
Dcytb citocromo b duodenal 
dd duplo dupleto 
ddd duplo duplo dupleto 
dddd duplo duplo duplo dupleto 
DFO desferroxamina 
DIAD do inglês, diisopropyl azodicarboxylate (azodicarboxilato de isopropila) 
DMAc dimetilacetamida 
DMAP 4-(dimetilamino)piridina 
DMF dimetilformamida 
DMSO dimetilsulfóxido 
 
DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado 
DMT1 do inglês, divalent metal transporter 1 (transportador de metal divalente 
1) 
DNA do inglês, deoxyribonucleic acid (ácido desoxirribonucléico) 
dNTP do inglês, deoxynucleotide triphosphate (desoxirribonucleotídeo 
trifosfato) 
DPM desvio padrão da média 
DpT di-piridilcetona tiossemicarbazona 
DpT44mT di-2-piridilcetona-4,4,-dimetil-3-tiossemicarbazona 
dquint. duplo quinteto 
dt duplo tripleto 
EDG do inglês, electron donating groups (grupos doadores de elétrons) 
EM/IES espectrometria de massa por elétron-spray 
EPA do inglês, Envivonmental Protection Agency 
EROs espécies reativas de oxigênio 
Et grupo etila 
ETE 2-(etoximetil)tetraidrofurano 
EWG do inglês, electron withdrawing groups (grupos aceptores de elétrons) 
FDA do inglês, Food and Drug Adminstration 
FPN1 ferroportina 1 
G1/S Gap 1/ Synthesis 
GADD45 do inglês, growth arrest and DNA damage 45 
GADD45α do inglês, growth arrest and DNA damage 45α 
GHz Gigahertz 
GLOBOCAN do inglês, Global Burden of Cancer Study 
GSK GlaxoSmithKline 
HIF-1α do inglês, hypoxia-inducible factor-1α (fator induzível por hipóxia 1α) 
HL-60 do inglês, human promyelocytic leukemia cells (linhagem de células de 
leucemia promielocítica humana) 
HOMO do inglês, highest occupied molecular orbital (orbital molecular ocupado 
de energia mais alta) 
HRE do inglês, hypoxia-response element (elementos responsivos à hipoxia) 
HTC-116 células de câncer de cólon humanas 
IARC do inglês, Internacional Angency for Research on Cancer (Agência 
Internacional para Pesquisa em Câncer) 
IBX do inglês, orto-iodoxybenzoic acid (ácido orto-iodoxibenzôico) 
IC50 concentração capaz de inibir em 50% o crescimento celular 
ICAM-1 do inglês, intercellular adhesion molecule 1 (molécula de adesão 
intercelular-1) 
IMDA intramolecular de Diels-Alder 
IMR-32 células de neuroblastoma humano 
INCA Instituto Nacional de Câncer 
INNTR inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa 
iPr grupo isopropila 
IRM imagem por ressonância magnética 
IV infravermelho 
kbar kilobar 
kHz kilohertz 
LOE Laboratório de Oncologia Experimental 
logP coeficiente de partição 
 
LUMO do inglês, lowest unoccupied molecular orbital (orbital molecular 
desocupado de energia mais baixa) 
m multipleto 
M do inglês, mitosis (mitose) 
mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzóico 
MDR do inglês, multidrug-resistant (resistência a múltiplos fármacos) 
Me grupo metila 
MEK metiletilcetona 
MeOD-d4 metanol deuterado 
MF 2-metilfurano 
mg miligrama 
mmol milimol 
MMP do inglês, matrix metalloproteinases (metaloproteinase de matriz) 
MO micro-ondas 
mPEG metóxi-polietilenoglicol 
MTBE metil terc-butil éter 
MTHF 2-metiltetraidrofurano 
MTT brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5 difeniltetrazólio 
NCI do inglês, National Cancer Institute 
Ndrg-1 do inglês, N-myc drownstream regulated gene-1 
nM nanomolar 
nm nanômetro 
NMP N-metilpirrolidinona 
n-Pr grupo n-propila 
Ns grupo 2-nitrofenilsulfonila 
NTBH 2-hidroxi-1-naftaldeído tiobenzoil hidrazona 
OMS Organização Mundial de Saúde 
OVCAR-8 linhagem de células tumorais de ovário humano 
p.f. ponto de fusão 
pH do latim, pondus hydrogenii (potencial hidrogeniônico) 
Ph grupo fenila 
pi piridina 
PIBF poli(isobenzofuranos) 
PIH piridoxal isonicotinoilidrazona 
pKa cologaritmo da constante de acidez 
PKIH di-2-piridilcetona isonicotinoilidrazona 
PKTBH di-2-piridilcetona tiobenzoilidrazona 
PM peso molecular 
ppm partes por milhão 
PPTS para-toluenossulfonato de piridina 
pRB proteína retinoblastoma 
PTBH piridoxal tiobenzoilidrazona 
q quadrupleto 
QSAR do inglês, Quantitative Structure-Activity Relationship (Relação 
Quantitativa Estrutura-Atividade) 
quint. quinteto 
RMN de 13C ressonância magnética nuclear de carbono 13 
RMN de 1H ressonância magnética nuclear de hidrogênio 
RNAm do inglês, messenger ribonucleic acid (ácido ribonucleico mensageiro) 
ROM do inglês, ring-opening metathesis (abertura de anel por metátese) 
 
RPMI do inglês, Roswell Park Memorial Institute 
RR ribonucleotídeo redutase 
RSV do inglês, Rous sarcoma virus (Vírus do sarcoma de Rous) 
s simpleto 
SARM Staphylococcus aureus resistentes à meticilina 
sd do inglês, standard deviation (desvio-padrão) 
SF-295 linhagem de células tumorais do sistema nervoso central 
SK-N-MC células de neuroblastoma humano 
SK-N-SH células de neuroblastoma humano 
sl simpleto largo 
Src Sarcoma 
STBH salicilaldeído tiobenzoilidrazona 
t tripleto 
t.a. temperatura ambiente (25°C) 
TBMEéter metil-terc-butílico 
TC tomografia computadorizada 
td trileto de dupletos 
TEA trietilamina 
TEP tomografia por emissão de pósitrons 
TfR1 do inglês, transferrin receptor 1 (receptor 1 de transferrina) 
TfR2 do inglês, transferrin receptor 2 (receptor 2 de transferrina) 
THF tetraidrofurano 
TMS tetrametilsilano 
Ts grupo tosila 
tt triplo tripleto 
UFC Universidade Federal do Ceará 
UV ultravioleta 
VCAM-1 do inglês, vascular cell adhesion molecule 1 (molécula de adesão celular 
vascular-1) 
VEGF1 do inglês, vascular endothelial growth factor 1 (fator de crescimento do 
endotélio vascular 1) 
VHL von Hippel-Lindau 
W watt 
WAF1 do inglês, wild–type p53-activated fragment 1 
WHO do inglês, World Health Organization 
μL microlitro 
μM micromolar 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE SÍMBOLOS 
%  percentual 
°C graus Celsius 
Δ  refluxo 
< menor 
> maior 
δ  deslocamento químico 
J  constante de acoplamento
Hz  Hertz 
MHz  Megahertz 
logP  coeficiente de partição 
α posição alfa 
β posição beta 
® marca registrada 
νmax absorção máxima 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE FIGURAS 
Figura 1. Estimativa da taxa de incidência de câncer (excluindo os casos de câncer 
de pele não melanoma) por países em 2012. 
28 
Figura 2. Estrutura química de alguns agentes alquilantes empregados no 
tratamento contra o câncer durante a Segunda Guerra Mundial. 
31 
Figura 3. Estrutura química do ácido fólico e de alguns derivados do ácido fólico 
testados contra o câncer. 
32 
Figura 4. Estruturas químicas da 6-tioguanina e 6-mercaptopurina desenvolvidas 
por Hitching e Elion. 
32 
Figura 5. Exemplos de fármacos desenvolvidos com base no conceito de terapia-
alvo. 
33 
Figura 6. Estruturas químicas da cisplatina, bleomicina e vimblastina utilizadas na 
terapia combinada. 
34 
Figura 7. Estruturas químicas de alguns exemplos de quimioterápicos modernos. 35 
Figura 8. Alguns fármacos desenvolvidos como inibidores de proteínas quinases. 36 
Figura 9. Numeração e possíveis nomenclaturas para o sistema heterocíclico 
quinoxalínico. 
37 
Figura 10. Exemplos de isósteros da quinoxalina. 37 
Figura 11. Constante de equilíbrio (pKa) de alguns heterociclos nitrogenados. 38 
Figura 12. Estruturas químicas dos antibióticos equinomicina e triostina A. 39 
Figura 13. Derivados quinoxalínicos importantes no desenvolvimento de fármacos. 44 
Figura 14. Derivados quinoxalínicos que estão em testes clínicos para o tratamento 
do câncer. 
45 
Figura 15. Detecção de hipóxia pelo sistema HIF-1. 50 
Figura 16. Exemplos de compostos quelantes de ferro que estão sendo estudados 
como agentes antitumorais. 
52 
Figura 17. Estruturas químicas de alguns derivados aroilidrazônicos capazes de 
complexar ferro. 
54 
Figura 18. Estruturas químicas dos análogos PKIH desenvolvidos por Becker e 
colaboradores como complexantes de ferro. 
54 
Figura 19. Estruturas químicas de membros das séries de quelantes DpT e BpT. 56 
Figura 20. Estrutura dos análogos tiossemicarbazônicos desenvolvidos por Huang e 
colaboradores com maiores atividades antiproliferativas. 
57 
Figura 21. Estruturas químicas de alguns análogos tioidrazônicos complexantes de 
ferro. 
58 
Figura 22. Estrutura química geral da nova série de derivados 2-
quinoxalinilidrazônicos. 
59 
Figura 23. Derivados 7-cloro-4-quinolinilidrazônicos, 2-piridil-N-acilidrazônicos e 
isonicotinil-N-acilidrazônicos com atividade antitumoral. 
60 
Figura 24. Planejamento dos derivados 2-quinoxalinilidrazônicos. 61 
Figura 25. Espectro de massas do intermediário-chave 2. 64 
Figura 26. Espectro de infravermelho do intermediário-chave 2. 64 
Figura 27. Expansão das regiões entre 8,4 ppm; 7,5-8.0 ppm e 4,0-6,5 ppm do 
espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) do intermediário 2. 
66 
Figura 28. Espectro de RMN de 13C (100MHz, DMSO-d6) do intermediário 2. 67 
Figura 29. Espectro de massas do derivado 3. 70 
Figura 30. Espectro de infravermelho do derivado 3. 70 
Figura 31. Expansão das regiões entre 11,5-9,0 ppm, 8,2-8,1 ppm, 8,0-7,4 ppm do 
espectro de RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) do derivado 3. 
72 
Figura 32. Espectro de RMN de 13C (100MHz, DMSO-d6) do derivado 3. 73 
 
Figura 33. Estrutura proposta por difratometria de raios-X para o derivado 29. 74 
Figura 34. Derivados mais promissores nos testes iniciais de avaliação citotóxica. 77 
Figura 35. Comparação das atividades antitumorais de duas séries de hidrazonas. 81 
Figura 36. Derivados 2-piridil-N-acilidrazônicos de maior potencial citotóxico. 81 
Figura 37. Derivados mais promissores nos testes iniciais de avaliação citotóxica. 82 
Figura 38. Estrutura da celulose. 267
Figura 39. Polissarcarídeos que constituem a hemicelulose. 267
Figura 40. Os três tipos de monômeros encontrados na lignina e representação 
esquemática dos diferentes tipos de ligações que podem apresentar. 
269
Figura 41. Numeração e possíveis nomenclaturas para o furfural. 271
Figura 42. Compostos químicos que podem ser obtidos a partir do furfural. 272
Figura 43. Conversão de açúcares, lignina e proteínas presentes na biomassa 
lignocelulósica em processos integrados para a produção de combustíveis, 
produtos químicos, materiais, energia e alimentos. 
275
Figura 44. Possibilidades de interação entre o dieno e o dienófilo na reação IMDA. 278
Figura 45. Derivados bicíclicos objetivados. 287
Figura 46. Espectro de massas do derivado 56. 292
Figura 47. Espectro de infravermelho do derivado 56. 293
Figura 48. Expansão das regiões entre 7,7-7,6 ppm; 7,3-7,2 ppm; 7,3-6,8 ppm; 5,8-
5,7 ppm; 4,4-4,2 ppm; 2,8-2,7 ppm; 2,5-2,4 ppm e 2,1 ppm do espectro de 
RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do derivado 56. 
295
Figura 49. Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do derivado 56. 296
Figura 50. Espectro de infravermelho do derivado 59. 299
Figura 51. Expansão das regiões entre 7,1-6,9 ppm; 6,5-6,4 ppm; 5,9-5,8 ppm; 4,5-
4,4 ppm; 3,0-2,8 ppm; 2,7-2,5 e 2,0-1,5 ppm do espectro de RMN de 1H 
(400MHz, MeOD-d4) do derivado 59. 
300
Figura 52. Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do derivado 59. 301
Figura 53. Espectro de infravermelho do derivado 63. 303
Figura 54. Expansão das regiões entre 7,4-7,0 ppm; 6,4-6,3 ppm; 5,0-5,6 ppm; 4,4-
4,3 ppm e 2,8-2,4 ppm do espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) 
do derivado 63. 
304
Figura 55. Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do derivado 63. 305
Figura 56. Espectro de massas do derivado 65. 307
Figura 57. Espectro de infravermelho do derivado 65. 307
Figura 58. Expansão das regiões entre 7,2-7,0 ppm; 6,6-6,4 ppm; 5,8-5,7 ppm; 4,5-
4,3 ppm; 3,2-2,8 ppm; 2,7-2,5 ppm e 1,3-1,2 ppm do espectro de RMN de 
1H (400MHz, MeOD-d4) do derivado 65. 
308
Figura 59. Expectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do derivado 65. 309
Figura 60. Espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do derivado 68. 311
Figura 61. Expansão das regiões entre 7,4-7,3 ppm; 7,37,2 ppm; 6,6-6,3 ppm; 5,9-
5,7 ppm; 4,5-4,3 ppm; 3,3 ppm; 3,0-2,8 ppm e 2,7-2,5 ppm do espectro de 
RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do derivado 68. 
312
Figura 62. Espectro de infravermelho do derivado 71. 314
Figura 63. Expansão das regiões entre 7,0-6,9 ppm; 6,3 ppm; 5,7-5,6 ppm; 4,4-4,2 
ppm; 2,8-2,7 ppm; 2,5-2,4 ppm e 2,1-1,9 ppm do espectro de RMN de 1H 
(400MHz, MeOD-d4) do derivado 71. 
315
Figura 64. Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do derivado 71. 316
Figura 65. Estrutura dos derivados desenvolvidos a partir das reações IMDA. 316
Figura 66. Expansão das regiões entre 7,2-6,9 ppm; 6,7-6,4 ppm; 6,5-6,4 ppm; 5,9-
5,8 ppm; 5,5-5,4 ppm; 4,5-4,4 ppm; 3,0-2,5 ppm; 2,0 ppm e 1,6 ppm do 
321
 
espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) da mistura reacional. 
Figura 67. Espectro de massas do derivado 82. 326
Figura 68. Espectro de infravermelho de derivado 82. 327
Figura 69. Expansão das regiões entre 7,8-7,6 ppm; 7,3-7,2 ppm; 6,9-6,7 ppm; 4,1-
4,0 ppm; 2,6 ppm; 2,5-2,0 ppm; 2,0-1,8 ppm; 1,5-1,4 ppm e 0,8-0,6 ppm 
do espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do derivado 82. 
329
Figura 70.Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do derivado 82. 330
Figura 71. Espectro de massas do derivado 84. 331
Figura 72. Espectro de infravermelho do derivado 84. 331
Figura 73. Expansão das regiões entre 7,1-6,9 ppm; 6,5-6,4 ppm; 5,9-5,8 ppm; 4,5-
4,3 ppm; 3,0-2,8 ppm e 2,7-2,5 ppm do espectro de RMN de 1H 
(400MHz, MeOD-d4) do derivado 84. 
332
Figura 74. Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do derivado 84. 333
Figura 75. Produto da reação de Ugi 95 formado a partir do aldeído 91. 337
Figura 76. Espectro de infravermelho do derivado 94a. 338
Figura 77. Expansão das regiões entre 6,5-4,9 ppm; 5,1-4,9 ppm; 4,4-4,3 ppm; 2,8-
2,5 ppm; 2,1-1,4 ppm e 0,8-0,6 ppm do expectro de RMN de 1H 
(400MHz, MeOD-d4) do intermediário 94a. 
340
Figura 78. Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do intermediário 94a. 341
Figura 79. Espectro de massas do derivado 94b. 341
Figura 80. Espectro de infravermelho do derivado 94b. 342
Figura 81. Expansão das regiões entre 8,3-7,8 ppm; 6,3-6,1 ppm; 5,0-4,8 ppm; 3,0-
2,8 ppm; 2,4-2,1 ppm; 1,5-1,4 ppm e 0,9-0,2 ppm do espectro de RMN de 
1H (400MHz, MeOD-d4) do intermediário 94b. 
343
Figura 82. Espectro de RMN de 13C (100MHz, MeOD-d4) do intermediário 94b. 344
Figura 83. Estrutura dos derivados obtidos a partir das reações de Ugi/Diels-Alder. 346
Figura 84. Estrutura dos derivados bicíclicos desenvolvidos. 347
Figura 85. Estrutura dos derivados obtidos a partir da reação enzimática. 347
Figura 86. Produtos obtidos a partir da sequência reacional Ugi/Diels-Alder. 349
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE TABELAS 
Tabela 1. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) do 
intermediário 2. 
65 
Tabela 2. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do intermediário 2. 67 
Tabela 3. Rendimentos e pontos de fusão dos derivados 2-quinoxalinilidrazônicos 
(3-51). 
68 
Tabela 4. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6) do 
derivado 3. 
71 
Tabela 5. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 3. 74 
Tabela 6. Avaliação da atividade citotóxica e valores de logP dos derivados 2- 
quinoxalinilidrazônicos (3-51). 
76 
Tabela 7. Avaliação da atividade citotóxica [IC50 (µg/mL e µM)] dos compostos 
selecionados (10, 25, 28, 47 e 48) em linhagens de células cancerosas. 
78 
Tabela 8. Guia para a escolha de solventes para projetos em química medicinal 
desenvolvida pela Pfizer. 
262
Tabela 9. Alternativas ao uso dos solventes considerados indesejáveis para projetos 
em química medicinal. 
263
Tabela 10. Concentração de pentosanas em vegetais e resíduos agrícolas que podem 
ser empregados na produção do furfural. 
274
Tabela 11. Processos integrados desenvolvidos com o intuito de aumentar o 
aproveitamento da biomassa lignocelulósica na produção do furfural e 
coprodutos. 
276
Tabela 12. Condições experimentais testadas na síntese do derivado 56. 291
Tabela 13. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 56. 
293
Tabela 14. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 56. 296
Tabela 15. Condições experimentais testadas para a síntese do derivado 59. 299
Tabela 16. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
intermediário 59. 
300
Tabela 17. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 59. 301
Tabela 18. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 63. 
304
Tabela 19. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 63. 305
Tabela 20. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 65. 
308
Tabela 21. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 65. 309
Tabela 22. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 68. 
312
Tabela 23. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 71. 
314
Tabela 24. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 71. 315
Tabela 25. Condições experimentais para a síntese dos derivados bicíclicos. 317
Tabela 26. Sinais relativos ao derivado 72 encontrados no espectro de RMN de 1H 
(400MHz, MeOD-d4). 
320
Tabela 27. Sinais relativos ao derivado acetilado 73 encontrados no espectro de 
RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4). 
320
Tabela 28. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 82. 
328
Tabela 29. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 82. 329
Tabela 30. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 332
 
derivado 84. 
Tabela 31. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 84. 333
Tabela 32. Condições reacionais testadas para a síntese de 90a-d. 335
Tabela 33. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 94a. 
338
Tabela 34. Deslocamento químico de 13C observado (δObs) do derivado 94a. 340
Tabela 35. Sinais encontrados no espectro de RMN de 1H (400MHz, MeOD-d4) do 
derivado 94b. 
342
Tabela 36. Deslocamento químico de 13C observado do derivado 94b. 343
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ESQUEMAS 
Esquema 1. Método de obtenção do núcleo quinoxalínico desenvolvido por 
Hinsberg. 
40 
Esquema 2. Metodologia de síntese one-pot de derivados quinoxalínicos 
desenvolvida por Bansal. 
40 
Esquema 3. Exemplo de mistura de isômeros formada a partir do uso da 
metodologia convencional de Hinsberg. 
41 
Esquema 4. Metodologia regiosseletiva desenvolvida por Gris e colaboradores 
empregada na síntese de análogos quinoxalínicos. 
41 
Esquema 5. Metodologia desenvolvida por Rostamizadeh e Jafazi para a síntese de 
quinoxalinas. 
41 
Esquema 6. Exemplo de metodologia verde empregada na síntese de quinoxalinas. 42 
Esquema 7. Esquema das reações de Fenton e Haber-Weiss. 47 
Esquema 8. Rota sintética utilizada para a síntese das hidrazonas 3-51. 62 
Esquema 9. Proposta mecanística para a formação do intermediário 2. 63 
Esquema 10. Conformação necessária para que o composto atue como um ligante 
tridentado do tipo N,N,O. 
80 
Esquema 11. Exemplo de reação otimizada através da utilização da irradiação do 
micro-ondas. 
264
Esquema 12. Exemplo de reação otimizada através da utilização da energia 
transmitida pelo ultrassom. 
265
Esquema 13. Formação do furfural proposta por Harris e Feather. 273
Esquema 14. Formação do furfural proposta por Marcotullio e Jong. 273
Esquema 15. Equação utilizada e exemplo de cálculo de economia atômica.  277
Esquema 16. Mecanismo concertado da reação IMDA. 279
Esquema 17. Metodologia sintética desenvolvida por Kanematsu e colaboradores. 279
Esquema 18. Esquemas mecanísticos para a obtenção dos anéis bicíclicos. 280
Esquema 19. Síntese do núcleo isoindólico proposta por Kanematsu e 
colaboradores. 
281
Esquema 20. Síntese dos derivados bicíclicos pelo rearranjo do grupo trimetilsilila 
desenvolvida por Wu e colaboradores. 
281
Esquema 21. Reação de Ugi envolvendo diferentes nucleófilos. 282
Esquema 22. Mecanismo proposto para a reação de Ugi. 283
Esquema 23. Sequência reacional Ugi/Diels-Alder desenvolvida por Paulvannan e 
colaboradores. 
284
Esquema 24. Síntese de compostos policíclicos desenvolvida por Schreiber e 
colaboradores. 
285
Esquema 25. Síntese de compostos através das reações de Ugi/Diels-Alder 
utilizando suportes de polímeros solúveis. 
285
Esquema 26. Metodologia sintética para a obtenção de derivados isoindolinônicos 
desenvolvida por Gras e colaboradores. 
286
Esquema 27. Análise retrossintética para a síntese dos derivados bicíclicos. 288
Esquema 28. Metodologia sintética para a obtenção de derivados isoindolinônicos 
desenvolvida por Gras e colaboradores. 
289
Esquema 29. Rota sintética utilizada para a síntese do derivado 56. 290
Esquema 30. Primeira rota sintética utilizada para a síntese do derivado 59. 297
Esquema 31. Rota sintética alternativa utilizada para a síntese do derivado 59. 297
Esquema 32. Rota sintética utilizada para a síntese do derivado 63. 302
Esquema 33. Rota sintéticautilizada para a síntese do derivado 65. 306
Esquema 34. Rota sintética utilizada para a síntese do derivado 67. 310
 
Esquema 35. Rota sintética utilizada para a síntese do derivado71. 313
Esquema 36. 
 
Representação esquemática da formação do poli(isobenzofurano) 
(PIBF). 
317
Esquema 37. Representação esquemática da formação do alquino substituído a partir 
do alquino terminal pela formação e rearranjo prototrópico do aleno. 
318
Esquema 38. Metodologias empregadas na resolução de compostos racêmicos. 319
Esquema 39. Rota sintética utilizada para a síntese dos derivados 72 e 73. 319
Esquema 40. Rota sintética testada para a síntese do derivado 75. 322
Esquema 41. Rota sintética testada para a síntese do derivado 77. 323
Esquema 42. Rota sintética testada para a síntese do derivado 79. 323
Esquema 43. Rota sintética testada para a síntese do derivado 81. 324
Esquema 44. Rota sintética testada para a síntese do derivado 83. 325
Esquema 45. Formação do reagente de Furukawa e reação de ciclopropanação. 325
Esquema 46. Rota sintética utilizada para a síntese do derivado 85. 330
Esquema 47. Sequência reacional Ugi-DA testada para a síntese de 90a-d. 334
Esquema 48. Sequência reacional Ugi-DA utilizada para a síntese dos derivados 
94a-b. 
336
Esquema 49. Sequência reacional Ugi-DA testada para a síntese de 90a-d. 345
Esquema 50. 
 
Sequência reacional Ugi-DA utilizada para a síntese dos derivados 
94a-b. 
346
Esquema 51. Rota sintética utilizada para a síntese dos derivados 82 e 84. 348
Esquema 52. Sequência reacional Ugi-DA testada para a síntese de 90a-d. 348
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
 SÍNTESE DE DERIVADOS QUINOXALÍNICOS COM POTENCIAL 
ATIVIDADE ANTITUMORAL 
 
1 INTRODUÇÃO 24 
1.1 Aspectos gerais sobre o câncer 24 
1.2 Breve histórico do câncer 24 
1.3 Panorama mundial e brasileiro do câncer 27 
1.4 Formas de tratamento do câncer 29 
1.5 Tratamentos quimioterápicos 30 
1.6 Quinoxalina 37 
1.6.1 Aspectos gerais e síntese 37 
1.6.2 Quinoxalina no desenvolvimento de fármacos 42 
1.7 Hidrazonas 45 
1.7.1 Aspectos gerais e atividades biológicas das hidrazonas 45 
1.8 Importância e metabolismo do ferro em células cancerígenas 46 
1.9 Hidrazonas, tiohidrazonas e tiossemicarbazonas como agentes quelantes com 
atividades antitumorais 
51 
2. OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS 59 
2.1 Objetivos gerais 59 
2.2 Objetivos específicos 59 
2.3 Justificativa 59 
2.3.1 Núcleo quinoxalínico 59 
2.3.2 Hidrazonas 60 
2.3.3 Planejamento dos derivados 2-quinoxalinilidrazônicos 60 
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES 62 
3.1 Metodologia sintética 62 
3.2 Síntese e caracterização dos derivados 2-quinoxalinilidrazônicos 62 
3.3 Avaliação da atividade antitumoral dos derivados sintetizados 74 
3.3.1 Citotoxicidade in vitro em células tumorais 74 
4. CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS 82 
4.1 Conclusões 82 
4.2 Perspectivas 83 
5. EXPERIMENTAL 84 
5.1 Materiais e Equipamentos 84 
5.2 Metodologia sintética 85 
5.2.1 Síntese dos intermediário 2-hidrazinoquinoxalina (2) 85 
5.2.2 Metodologia geral para obtenção dos derivados 2-quinoxalinilidrazônicos (3-
51) 
85 
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 114 
7. ANEXOS 133 
 APLICAÇÃO DO FURFURAL NA QUÍMICA VERDE PARA A 
OBTENÇÃO DE SUBSTÂNCIAS DE ALTA COMPLEXIDADE 
ESTRUTURAL 
 
8. INTRODUÇÃO 260 
8.1 A Química Verde e seus princípios 260 
8.1.1 Solventes  261 
8.1.2 Busca pela eficiência energética 263 
8.1.3 Uso de fontes renováveis de matéria-prima 265 
8.1.3.1 A biomassa e sua composição 266 
8.1.3.2 Conversão da biomassa em produtos químicos 270 
 
8.1.3.3 Processos químicos de conversão de carboidratos ao furfural 270 
8.1.4 Economia atômica  276 
8.1.4.1 Reação de Diels-Alder intramolecular 277 
8.1.4.1.1 Reações IMDA envolvendo alenos 279 
8.1.4.2 A Reação muticomponente de Ugi 282 
8.1.4.2.1 Sequência reacional Ugi/Diels-Alder 283 
9 OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS 287 
9.1 Objetivo geral  287 
9.2 Objetivo específico 287 
9.3 Justificativa 287 
9.3.1 Uso do furfural e derivados como matéria-prima 287 
9.3.2 Síntese de derivados diidroisobenzofurânicos e diidroisoindólicos 288 
9.3.3 Síntese de oxa[2.2.1]biciclos a partir da reação de Ugi/Diels-Alder 288 
10 RESULTADOS E DISCUSSÕES 290 
10.1 Metodologia sintética 290 
10.2 Síntese e caracterização de anéis bicíclicos diidroisoindólicos e 
diidroisobenzofurânicos 
290 
10.2.1 Síntese do derivado 2-tosil-4,5-diidro-2H-isoindol-5-ol (56) 290 
10.2.2 Síntese do derivado terc-butil 5-hidroxi-4,5-diidroisoindol-2-carboxilato (59) 297 
10.2.3 Síntese do derivado 4,5-diidro-isobenzofuran-5-ol (63) 301 
10.2.4 Síntese do derivado 4,5-diidro-1-isopropil-isobenzofuran-5-ol (65) 305 
10.2.5 Síntese do derivado 2-ciclopropil-4,5-diidro-2H-isoindol-5-ol (68) 310 
10.2.6 Síntese do derivado 4,5-diidro-1-metil-isobenzofuran-5-ol (71) 312 
10.2.7 Resumo das condições reacionais das reações IMDA 316 
10.3 Resolução enantiomérica 318 
10.4 Síntese de derivados a partir dos anéis bicíclicos desenvolvidos 322 
10.4.1 Síntese de alcóxi-alcóois bicíclicos 322 
10.4.2 Síntese de derivados tetracíclicos 322 
10.4.3 Síntese de derivados bicíclicos contendo o anel ciclo-hepteno fusionado 324 
10.5 Síntese de oxa[2.2.1]biciclos a partir da reação de Ugi/Diels-Alder 334 
10.5.1 Resumo das reações de Ugi/Diels-Alder empregadas na obtenção de derivados 
oxa[2.2.1]bicíclicos 
344 
11 CONCLUSÕES 347 
12 EXPERIMENTAL 350 
12.1 Materiais e Equipamentos 350 
12.2 Metodologia Sintética 351 
12.2.1 Síntese e caracterização do intermediário N-(2-furilmetil)-p-
toluenosulfonamida (54) 
351 
12.2.2 Síntese e caracterização do derivado N-(2-furanilmetil)-4-metil-N-2-propinil-
benzenosulfonamida (55) 
352 
12.2.3 Síntese e caracterização do intermediário 2-tosil-4,5-diidro-2H-isoindol-5-ol 
(56) 
353 
12.2.4 Síntese e caracterização do intermediário terc-butil furan-2-ilmetilcarbamato 
(57) 
354 
12.2.5 Síntese e caracterização do intermediário N-2-propin-1-il-2-furanometanamina 
(61) 
354 
12.2.6 Síntese e caracterização do intermediário terc-butil furan-2-ilmetil(prop-2-
inil)carbamato (58) 
355 
12.2.7 Síntese e caracterização do derivado terc-butil 5-hidroxi-4,5-diidro-2H-
isoindol-2-carboxilato (59) 
356 
 
12.2.8 Síntese e caracterização do intermediário 2-[(2-propiniloxi)metil]-furano (62) 357 
12.2.9 Síntese e caracterização do derivado 4,5-diidro-isobenzofuran-5-ol (63) 358 
12.2.10 Síntese e caracterização do intermediário 2-[2-metil-1-(2-propiniloxi)propil]-
furano (64) 
359 
12.2.11 Síntese e caracterização do derivado 4,5-diidro-1-isopropil-isobenzofuran-5-ol 
(65) 
360 
12.2.12 Síntese e caracterização do intermediário N-(furan-2-ilmetil)-N-(prop-2-
inil)ciclopropanamina (66) 
361 
12.2.13 Síntese e caracterização do intermediário 2-[1-(2-propil-1-iloxi)etil]-furano 
(70) 
362 
12.2.14 Síntese e caracterização do derivado 4,5-diidro-1-metil-isobenzofuran-5-ol 
(71) 
363 
12.2.15 Síntese e caracterização dos derivados (S)-terc-butil 5-hidroxi-4,5-
diidroisoindol-2-carboxilato (72) e (R)-terc-butil 5-acetoxi-4,5-diidroisoindol-
2-carboxilato (73) 
364 
12.2.16 Síntese e caracterização do intermediário 2-tosil-2,4,5,5a,6,6a-
hexaidrociclopropa[e]isoindol-5-ol (82) 
365 
12.2.17 Síntese e caracterização do intermediário terc-butil 5-hidroxi-5,5a,6,6a-
tetraidrociclopropa[e]isoindol-2(4H)-carboxilato (84) 
366 
12.2.18 Síntese e caracterização do aldeído 1-(2-nitrofenilsulfonil)-1H-pirrol-2-
carbaldeído (91) 
367 
12.2.19 Síntese e caracterização do derivado (+/-)-N-terc-butil-2-ciclopropil-1-oxo-
1,2,3,6,7,7a-hexaidro-3a,6-epoxiisoindol-3-carboxamida (94a) 
368 
12.2.20 Síntese e caracterização do derivado (+/-)-N-terc-butil-2-ciclopropil-8-[(2-
nitrofenil)sulfonil]-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexaidro-3a,6-epiminoisoindol-3-
carboxamida (94b) 
369 
12.2.21 Síntese e caracterização do intermediário N-[2-(terc-butilamino)-1-{1-[(2-
nitrofenil)sulfonil]-1H-pirrol-2-il}-2-oxoetil]-N-ciclopropilprop-2-enamida 
(95) 
370 
13 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 372 
14 ANEXOS 38124 
 
 
 
SÍNTESE DE DERIVADOS QUINOXALÍNICOS COM POTENCIAL ATIVIDADE 
ANTITUMORAL 
1 INTRODUÇÃO 
1.1 Aspectos gerais sobre o câncer 
A enfermidade câncer é definida, segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), 
como um conjunto de mais de cem doenças que têm em comum o crescimento desordenado 
de diferentes tipos de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo se disseminar para 
outras regiões do corpo (metástase). Essas células têm maior tendência a se dividir, 
determinando a formação de tumores (acúmulo de células cancerosas) ou neoplasias 
malignas. (INSTITUTO Nacional de Câncer, 2014) 
Apresentando diversos fatores de risco e epidemiológicos, o câncer possui causas 
internas e externas ao organismo, estando ambas associadas. As causas externas estão 
relacionadas ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambiente social e 
cultural. As causas internas são, na maioria dos casos, geneticamente predeterminadas e estão 
ligadas à capacidade do organismo de se defender das agressões externas. Dessa forma, esses 
fatores causais podem interagir de diferentes formas, aumentando, assim, a probabilidade de 
transformações malignas nas células normais. Porém, dados estatísticos revelam que cerca de 
80% a 90% dos casos de câncer estão associados a fatores ambientais denominados 
cancerígenos ou carcinógenos, ou seja, relacionados a agentes capazes de provocar ou 
estimular o aparecimento de câncer em um organismo por alterar a estrutura genética, ou seja, 
o DNA das células. Como fatores de risco ambientais cancerígenos podemos mencionar o 
cigarro, que pode causar câncer de pulmão, a exposição excessiva ao sol, que pode causar 
câncer de pele, e alguns vírus, que podem causar leucemia. (INSTITUTO Nacional de Câncer, 
2012). 
 
1.2 Breve histórico do câncer 
O câncer acomete a população humana e outros animais desde a antiguidade. O relato 
mais antigo sobre a doença, embora a palavra câncer ainda não fosse usada, data de cerca de 
1600 a.C. no Egito, onde o manuscrito chamado de Papiro de Edwin Smith, um texto de 
medicina da antiguidade egípcia, descreve oito casos de tumores ou ulcerações de mama que 
foram tratados por cauterização. (SUDHAKAR, 2009) 
No entanto, a evidência mais antiga de câncer remonta a cerca de 8000 a.C., com 
achados paleontológicos de tumores encontrados em fósseis de ossos de dinossauros. Além 
25 
 
desses, outros achados arqueológicos indicam a existência de câncer em um esqueleto 
humano de cerca de 2700 a.C. que apresentava câncer de próstata disseminado para os ossos. 
(SUDHAKAR, 2009) 
A origem da palavra câncer é creditada ao filósofo grego Hipócrates (460-370 a.C.), 
conhecido como “pai da medicina”, que usou os termos carcino e carcinoma para descrever 
certos tipos de tumores. Em grego, a palavra câncer faz referência ao animal caranguejo e foi 
empregada em analogia as patas do crustáceo que se assemelham ao aspecto do tumor, bem 
como é capaz de se locomover em diferentes direções. (ALMEIDA et al., 2005) 
Hipócrates acreditava que o corpo possuía quatro tipos de fluidos (humores): 
sanguíneo, fleumático (ou linfático), bílis amarela e bílis negra. Assim, qualquer desequilíbrio 
nas quantidades relativas desses fluidos no corpo seria responsável pelo surgimento de 
doenças. (SUDHAKAR, 2009) 
Alguns séculos após a tradução realizada pelo médico romano Aulus Cornelius Celsus 
(28-50 a.C.) dos termos gregos para cancer (palavra latina cujo significado é caranguejo), o 
médico grego Cláudio Galeno (130-200 d.C.) introduziu o termo oncos (em grego: expansão, 
inchaço) para descrever tumores e qualificou a doença como incurável. Galeno também foi 
responsável pelos primeiros estudos fisiopáticos do desenvolvimento do câncer, formulando a 
hipótese de que esse processo era consequência do excesso de bílis negra no organismo. 
(YOUNES, 2001) Essa teoria foi usada para explicar a doença até o fim do período da Idade 
Média, uma vez que os avanços na medicina eram limitados devido à proibição de autopsias e 
dissecações pela Igreja Católica. (SUDHAKAR, 2009) 
 Somente no século XV, durante o período Renascentista, que a medicina começou a 
sofrer avanços mais significativos, principalmente, devido à melhor compreensão do 
funcionamento do corpo humano. Além disso, cientistas Renascentistas, como Galileu e 
Newton, introduziram a experimentação na ciência pelo uso do Método Científico que foi, 
posteriormente, usado nos estudos de doenças como o câncer. Com isso, uma nova teoria, 
sustentada durante o século XVII, foi proposta para explicar a formação do câncer, a teoria 
linfática de Franciscus Sylvius. Nessa teoria, o fluido linfático seria o responsável pelo 
crescimento do tumor que seria constantemente expulso através do sangue. (apud 
SUDHAKAR, 2009) 
 Em 1761, Giovanni Morgagni, considerado o pai da patologia moderna, introduziu o 
uso da autopsia para relatar e descrever achados anatômicos pelo o exame do corpo de 
pacientes após a morte e relacioná-los aos sintomas apresentados pelos mesmos, lançando, 
26 
 
 
 
dessa forma, bases para o estudo do câncer, surgindo assim, a oncologia científica. (apud 
SUDHAKAR, 2009) 
O biólogo Johannes Peter Müller demonstrou, no ano de 1838, com o auxílio do 
microscópio, que os tumores eram formados por células e não por linfa, como preconizava a 
teoria defendida por Franciscus Sylvius. Nesse mesmo período, Matthias Scleiden e Theodor 
Schwann convenceram a comunidade científica de que a célula era a unidade estrutural da 
vida. (apud SUDHAKAR, 2009) Essas descobertas contribuíram para que, em 1855 
(VIRCHOW, 1958), Rudolf Carl Virchow (1821-1902), aluno de Johannes Peter Müller, 
determinasse o conceito da impossibilidade da geração espontânea de células e que todas as 
células se originariam de outras preexistentes, expressando a idéia no enunciado: Omnis 
cellula ed cellula, isto é, toda célula tem origem em outra preexistente. (VIRCHOW, 1958; 
SUDHAKAR, 2009) Além disso, Virchow descreveu a histologia dos tumores e o processo 
de crescimento envolvendo vias linfáticas e linfonodos, abordando também a invasão de 
células malignas em determinados órgãos. Virchow também propôs que a irritação crônica 
pudesse causar câncer e que tratamentos cirúrgicos seriam capazes de erradicar totalmente o 
câncer. (DEL GIGLIO, 2002) 
A partir de meados do século XX, a ciência começou a desvendar complexos aspectos 
químicos e biológicos relacionados ao câncer. Nesse contexto, em 1962, James Dewey 
Watson e Francis Harry Compton Crick receberam o Prêmio Nobel pela descoberta da 
estrutura em hélice dupla do DNA, publicada em 1953 na revista científica Nature. 
(WATSON & CRICK, 1953) Essa descoberta foi fundamental para a compreensão da 
importância e funcionamento dos genes nas células e de como esses podem ser danificados 
por mutações. Dessa forma, substâncias químicas (carcinógenos), radiação, vírus e 
características herdadas geneticamente foram identificados como possíveis responsáveis por 
causar danos ao DNA. (SUDHAKAR, 2009) 
Em 1969, surge o conceito de oncogenes, genes que quando sofrem mutação ou são 
expressos em níveis elevados são capazes de transformar células normais em células tumorais. 
(HUEBNER & TODARO, 1969) Em 1970, o primeiro oncogene, o gene Src, é isolado a 
partir do vírus do sarcoma de Rous (RSV). O Src, abreviação de sarcoma, foi assim 
denominado por ter sido isolado do RSV, vírus capaz de transformar culturas de fibroblastos 
embrionários de galinha e induzir o desenvolvimento de sarcomas, isto é, tumores que têm 
origem na mesoderme embrionária e são responsáveis pela origem do tecido conectivo, como 
27 
 
ossos, cartilagem, músculos e gordura. (MARTIN, 1970; MARTIN, 2001; MARTIN, 2004) 
Desde então, dezenas de oncogenes foram identificados em cânceres humanos. 
Em 1984, a primeira proteína supressora de tumor foi identificada, a proteína 
retinoblastoma (pRB) queé produto do gene supressor de tumor (RB1). O RB1 tem como 
função o controle da divisão celular, replicação do DNA e morte celular, e está presente em 
diversos tipos de câncer, como no retinoblastoma. (MURPHREE & BENEDICT, 1984) 
Outros genes supressores de tumores foram descobertos, como é o caso dos genes BRCA1 e 
BRCA2 (do inglês, breast cancer 1 ou 2) que são dois genes envolvidos no reparo de quebras 
da molécula do DNA, divisão celular e morte celular, sendo responsáveis por muitos casos de 
câncer de mama hereditários e ovarianos raros. Dessa forma, indivíduos que herdam mutações 
nesses genes apresentam maior propensão para o desenvolvimento de neoplasias. (MIKI et 
al., 1994; WOOSTER et al., 1995; CHIAL, 2008). 
Atualmente, pesquisas para uma melhor compreensão do câncer têm sido baseadas na 
descoberta de novos agentes carcinogênicos, melhor entendimento dos mecanismos nos quais 
os tumores se desenvolvem, bem como proporcionar formas de cura, tratamento e prevenção. 
 
1.3 Panorama mundial e brasileiro do câncer 
O câncer se configura como um grande problema de saúde pública mundial, sendo 
atualmente a maior causa de mortes no mundo. (WORLD Health Organization, 2012) No ano 
de 2012, segundo estimativas do projeto GLOBOCAN 2012, da Agência Internacional para 
Pesquisa em Câncer (IARC do inglês, Internacional Angency for Research on Cancer) da 
Organização Mundial de Saúde (OMS), houve 14,1 milhões de novos casos, um total de 8,2 
milhões de mortes e cerca de 32,6 milhões de pessoas vivendo com câncer em todo o mundo. 
(FERLAY et al., 2013) 
Os tipos de câncer mais comumente diagnosticados na população masculina foram os 
de pulmão (16,7%), próstata (15,0%), colorretal (10,0%) e estômago (8,5%), enquanto que os 
de mama (25,2%), colorretal (9,2%), pulmão (8,8%) e colo de útero (7,9%) foram os de maior 
incidência entre as mulheres. (FERLAY et al., 2013) 
Dentre os diferentes tipos de câncer, os que causaram o maior número de óbitos foram 
os de pulmão (19,4%), fígado (9,1%), estômago (8,8%) e colorretal (8,5%). (FERLAY et al., 
2013) 
Dados de prevalência obtidos entre os anos de 2008 e 2012 indicaram um maior 
número de casos e mortes nos países desenvolvidos (Figura 1). Porém, dados de incidência 
28 
 
 
 
indicaram que os países subdesenvolvidos e em desenvolvimento localizados na África, Ásia, 
América Central e Sul concentraram o maior índice de novos casos (com 57% de incidência) 
e o maior índice de mortalidade (65%), revelando assim, um crescimento alarmante da doença 
nessas regiões. (FERLAY et al., 2013) 
 
Figura 1. Estimativa da taxa de incidência de câncer (excluindo os casos de câncer de pele não 
melanoma) por países em 2012. (Adaptado de FERLAY et al., 2013) 
 
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, no ano 2030, haverá cerca de 22 
milhões de novos casos, 13 milhões de mortes e 75 milhões de pessoas vivendo com a 
doença. (FERLAY et al., 2013) 
No Brasil, seguindo a tendência mundial, os processos de redefinição dos padrões de 
vida têm produzido importantes mudanças no perfil das enfermidades que acometem a 
população. Assim, a partir de 1960, pôde-se observar que as doenças infecciosas e parasitárias 
deixaram de ser as principais causas de mortes no país, sendo substituídas pelas doenças do 
aparelho circulatório e pelas neoplasias. (INSTITUTO Nacional de Câncer, 2014a) 
Com isso, estima-se que, em 2014, ocorrerão aproximadamente 576 mil novos casos 
de câncer no país, incluindo os de pele não melanoma, reforçando a magnitude da doença em 
âmbito nacional. O câncer de pele do tipo não melanoma (182 mil novos casos) será o mais 
incidente na população brasileira, seguido pelos tumores de próstata (69 mil), mama feminina 
29 
 
(57 mil), colorretal (33 mil), pulmão (27 mil), estômago (20 mil) e colo do útero (15 mil). 
(INSTITUTO Nacional de Câncer, 2014a) 
Desconsiderando os casos de câncer de pele não melanoma, estimam-se 395 mil casos 
novos de câncer, 204 mil no sexo masculino e 190 mil no sexo feminino. Em homens, os tipos 
mais incidentes serão os cânceres de próstata (22,8%), pulmão (5,4%), colorretal (5,0%), 
estômago (4,3%) e cavidade oral (3,7%); e, nas mulheres, os de mama (20,8%), colorretal 
(6,4%), colo do útero (5,7%), pulmão (4,0%) e glândula tireoide (2,9%). (INSTITUTO 
Nacional de Câncer, 2014a) 
 
1.4 Formas de tratamento do câncer 
O tratamento do câncer pode ser realizado por cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou 
transplante de medula óssea e objetiva a cura, o prolongamento ou a melhora da qualidade de 
vida do indivíduo. (DUNN, 2012; INSTITUTO Nacional de Câncer, 2012) Em muitos casos, 
dependendo da suscetibilidade dos tumores a cada uma das modalidades terapêuticas, é 
necessário combiná-las, uma vez que poucos tratamentos são uniformemente efetivos. Dessa 
forma, o número de neoplasias malignas tratadas atualmente com apenas uma das 
modalidades terapêuticas é reduzido. (INSTITUTO Nacional de Câncer, 2012). 
O tratamento cirúrgico do câncer pode ser aplicado com finalidade curativa ou 
paliativa. O tratamento é considerado curativo quando realizado em casos iniciais da maioria 
dos tumores sólidos e é considerado paliativo quando possui a finalidade de reduzir a 
população de células tumorais ou controlar sintomas que põem em risco ou comprometem a 
qualidade de vida do paciente. (INSTITUTO Nacional de Câncer, 2014) 
No início dos anos 1970, com o progresso das técnicas de ultrassom (sonografia), 
tomografia computadorizada (TC), imagem por ressonância magnética (IRM) e tomografia 
por emissão de pósitrons (TEP), essas começaram a ser utilizadas como instrumentos que 
auxiliavam alguns casos de tratamentos cirúrgicos. Dessa forma, pela utilização das técnicas 
acima mencionadas, associadas ao uso de câmeras de vídeo em miniatura e de técnicas de 
endoscopia, os tumores de cólon, esôfago e bexiga eram removidos de forma menos invasiva. 
(SUDHAKAR, 2009) 
Atualmente, técnicas cirúrgicas menos invasivas capazes de destruir tumores in loco 
estão sendo desenvolvidas, incluindo a criocirurgia (utilização de nitrogênio líquido em spray 
para congelar e matar as células tumorais) e a utilização de lasers (com a finalidade de cortar 
30 
 
 
 
o tecido tumoral podendo ser utilizado na laringe, fígado, pele e outros órgãos). 
(SUDHAKAR, 2009) 
A radioterapia é o método de tratamento local ou locorregional que utiliza 
equipamentos e técnicas variadas para irradiar áreas do organismo humano, prévia e 
cuidadosamente demarcadas. (INSTITUTO Nacional de Câncer, 2012) Dessa forma, o 
tratamento é capaz de danificar e destruir rapidamente células em divisão, incluindo células 
saudáveis como as do folículo piloso, da mucosa da boca, do trato digestivo e da medula 
óssea. Com isso, alguns dos efeitos colaterais observados pelos pacientes são: náuseas 
severas, vômitos, diarreias e maior suscetibilidade a infecções mais severas. (DUNN, 2012) 
As terapias radiológicas usadas atualmente são: terapia com feixes de prótons (uso de 
feixes de prótons para atingir e matar células tumorais), cirurgia ou terapia estereotáxica 
(técnica que utiliza a localização precisa de estruturas por um sistema de coordenadas 
tridimensionais para uma radiação mais precisa em um pequeno tumor, como em tumores 
cerebrais) e terapia de radiação intraoperativa (procedimento no qual ocorre a radiação de 
tecidos adjacentes ou do próprio tumor no momento em que este é removido cirurgicamente). 
(AMERICAN Cancer Society, 2012) 
O tratamento quimioterápico atua de forma sistêmica e consiste no emprego de 
substâncias químicas, administradas de forma isolada ou em associação, com o objetivo de 
tratar as neoplasias malignas. A finalidade da quimioterapia depende basicamente do tipo de 
tumor, da extensão da doença e do estado geral do paciente. Dessa forma, a quimioterapia 
apresenta diferentes finalidades, podendo ser classificada em: curativa, paliativa,adjuvante, 
neoadjuvante e controle temporário da doença. (INSTITUTO Nacional de Câncer, 2012) 
 
1.5 Tratamentos quimioterápicos 
No início dos anos 1990, o termo quimioterapia foi definido pelo químico alemão Paul 
Ehrlich como o uso de substâncias químicas no tratamento de doenças. Até os anos 1960, a 
cirurgia e a radioterapia dominavam o campo do tratamento do câncer, embora alguns 
avanços no desenvolvimento e no estudo dos quimioterápicos já pudessem ser observados. 
(DEVITA & CHU, 2008) 
Em 1939, Charles Huggins, baseado nos estudos de Beatson (BEATSON, 1896) sobre 
os efeitos do estrógeno no câncer de mama, introduziu o conceito de terapia hormonal quando 
tratou, com hormônios, homens com câncer de próstata. (DEVITA & CHU, 2008) 
31 
 
Os efeitos acidentais do derramamento de gás mostarda em tropas em Bari Harbor, na 
Itália, durante a Segunda Guerra Mundial, levaram a observação de que a medula óssea e os 
nódulos linfáticos de homens expostos ao gás-mostarda (Figura 2) sofreram marcante 
depleção celular. Em estudos realizados por Milton Winternitz e, posteriormente, por Alfred 
Gilman (GILMAN, 1946; GILMAN & PHILIPS, 1946), e Louis Goodman (GOODMAN et 
al., 1946) foram observados que camundongos com tumores linfáticos transplantados 
apresentaram regressão tumoral marcante. Assim, o cirurgião torácico Gustaf Lindskog 
administrou gás-mostarda em pacientes com diversos tipos de linfomas, que apresentaram 
marcante regressão tumoral após o uso do gás. Os resultados promissores dos estudos 
realizados impulsionaram a síntese e o teste de diversos agentes alquilantes, incluindo a 
clorambucila e a ciclosfosfamida (Figura 2), aprovada pelo FDA em 1959. Além disso, o uso 
do gás-mostarda para o tratamento de linfomas se espalhou rapidamente nos Estados Unidos 
após a publicação do artigo de Lindskog em 1946. (DEVITA & CHU, 2008)  
 
 
Figura 2. Estrutura química de alguns agentes alquilantes empregados no tratamento contra o 
câncer durante a Segunda Guerra Mundial. (DEVITA & CHU, 2008) 
 
Ainda durante a Segunda Guerra Mundial, o ácido fólico (Figura 3) foi identificado 
como importante fator para o funcionamento da medula óssea e, posteriormente, observou-se 
também que sua deficiência era capaz de produzir os mesmos efeitos do gás-mostarda. 
(DEVITA & CHU, 2008) Porém, estudos realizados por Farber concluíram que o ácido fólico 
seria, na verdade, responsável pelo crescimento das células leucêmicas. (FARBER, 1949) 
Diante disso, em 1948, diversos antifolatos análogos do ácido fólico, incluindo aminopterina 
e ametopterina (Figura 3), atualmente conhecida como metotrexato, foram desenvolvidos e 
32 
 
 
 
testados em crianças com leucemia por Farber e colaboradores, mostrando significativa 
diminuição do câncer. (FARBER et al., 1948; DEVITA & CHU, 2008) 
 
 
Figura 3. Estrutura química do ácido fólico e de alguns derivados do ácido fólico testados 
contra o câncer. (FARBER et al., 1948; DEVITA & CHU, 2008) 
 
Os avanços nos estudos da atividade do gás-mostarda e do metotrexato impulsionaram 
a síntese de outros compostos, como 6-tioguanina e 6-mercaptopurina (Figura 4), 
desenvolvidas por Hitchings e Elion em 1951 (HITCHINGS & ELION, 1954; ELION et al., 
1954) e amplamente utilizadas no tratamento contra a leucemia e em outras enfermidades 
como gota, herpes viral e como agentes imunossupressores. (DEVITA & CHU, 2008) 
 
 
Figura 4. Estruturas químicas da 6-tioguanina e 6-mercaptopurina desenvolvidas por Hitching 
e Elion. (HITCHINGS & ELION, 1954; ELION et al., 1954) 
 
Porém, somente em 1957 foi desenvolvido um fármaco contra cânceres não 
hematológicos. Heidelberger e colaboradores desenvolveram uma fluoropirimidina, a 5-
fluorouracila (5-FU) (Figura 5) que apresenta amplo espectro de atividade contra tumores 
sólidos. (HEIDELBERGER et al., 1957) Esse fármaco, por ser um análogo estrutural da base 
33 
 
nitrogenada uracila e utilizar as mesmas rotas metabólicas da uracila e da timina, foi 
responsável pelo surgimento do conceito de terapia-alvo que objetiva o desenvolvimento de 
substâncias que atinjam características específicas das células cancerosas como uma proteína 
envolvida no crescimento desordenado e acelerado das células. (DEVITA & CHU, 2008) 
Desse modo, em geral, as terapias-alvo causam menos danos às células sadias e provocam, 
por conseguinte, menos efeitos colaterais aos pacientes. (DUNN, 2012) 
Esse tipo de terapia já apresenta resultados satisfatórios para alguns tipos de cânceres, 
como cânceres de mama e leucemias. O primeiro alvo terapêutico utilizado foi o receptor de 
estrogênio, hormônio feminino que estimula o crescimento de alguns tipos de cânceres de 
mama. Assim, diversas substâncias foram desenvolvidas como moduladores seletivos do 
receptor de estrogênio, sendo o tamoxifeno (Figura 5), o mais usado. (DUNN, 2012) Outro 
exemplo é o fármaco Glivec® (imatinibe) (Figura 5) aprovado pelo FDA, em 2001, para o 
tratamento da leucemia mielóide crônica e para formas raras de câncer de estômago, que atua 
como inibidor dos receptores da tirosina-quinase BCR-ABL. (DOBBIN & GADELHA, 2002) 
 
HN NH
F
O
O
O
N
5-fluorouracila, 5-FU
(Edudex®, Adrucil®,
Carac®)
Tamoxifeno
(Nolvadex®, Istubal®,
Valodex®)
N
N
N
H
N
H
N
O
N
N
Imatinibe (Glivec®)
 
Figura 5. Exemplos de fármacos desenvolvidos com base no conceito de terapia-alvo. 
(HEIDELBERGER et al., 1957; DUNN, 2012; DOBBIN & GADELHA, 2002) 
 
34 
 
 
 
Em 1973, surge o conceito de quimioterapia adjuvante no tratamento contra o câncer. 
(DEVITA, 1973) Assim, diversas terapias adjuvantes para o tratamento, principalmente do 
câncer de mama e colorretal, foram desenvolvidas, resultando em um declínio significativo da 
mortalidade por esses casos de câncer. Seguindo essa tendência, Lawrence Einhorn e 
colaboradores desenvolveram uma série de estudos que resultaram no aumento do percentual 
de cura de pacientes com câncer metastático testicular, de 10% para 60%, pelo uso da terapia 
combinada com cisplatina, vimblastina e bleomicina (Figura 6) (EINHORN & DONOHUE, 
1977; EINHORN & DONOHUE, 1979; EINHORN, 1981). Atualmente, a quimioterapia é 
usada em todos os estágios do tratamento, sendo capaz de curar a maioria dos casos de 
cânceres testiculares. 
 
Figura 6. Estruturas químicas da cisplatina, bleomicina e vimblastina utilizadas na terapia 
combinada. 
35 
 
Até o final dos anos 1990, grande parte dos fármacos usados no tratamento 
quimioterápico contra o câncer, com exceção dos tratamentos hormonais, atuava matando as 
células no processo de replicação do DNA e divisão celular. Embora esses fármacos 
apresentem um bom efeito sobre células cancerígenas, esses também atuam sobre as células 
sadias, matando-as. (AMERICAN Cancer Society, 2012) Por isso, essas substâncias são 
extremamente potentes e responsáveis por diversos e severos efeitos colaterais como perda do 
cabelo, náuseas severas, vômitos, diarreias e maior suscetibilidade a infecções. Como 
quimioterápicos modernos usados no tratamento contra o câncer, podemos destacar 
metotrexato, paclitaxel, cisplatina, doxorrubicina, gentamicina e etoposídeo. (Figuras 3, 6, 7). 
Esses podem ser obtidos de forma natural como a gentamicina, sintética como o metotrexato, 
a cisplatina e o etoposídeo, semi-sintética como a doxorrubicina e natural ou semi-sintética 
como o paclitaxel. (DUNN, 2012) 
 
 
Figura 7. Estruturas químicas de alguns exemplos de quimioterápicos modernos. 
36 
 
 
 
Os resultados obtidos no Projeto Genoma, concluído em 1995 e que teve como 
objetivo sequenciar todo o DNA do genoma humano, sugeriram que diversas anormalidades 
associadas ao câncer estariam relacionadas a disfunções nas proteínas quinases, 
possibilitando, assim, o desenvolvimento de diversos inibidores da proteína quinase como 
erlotinibe, gefitinibe, sunitinibe e sorafenibe (Figura 8), ampliando o uso da terapia-alvo no 
tramentocontra o câncer. (DEVITA & CHU, 2008; LEITE et al., 2012) 
 
N
N
HN
O
O
O
O
Erlotinibe (Tarceva®)
N
N
HN Cl
F
O
ON
O
Gefitinibe (Iressa®)
N
H
F
O
N
H
O
NH
N
Sunitinibe (Sutent®)
N
O
NH
N
H
O CF3
Cl
N
H
O
Sorafenibe (Nexavar®)
 
Figura 8. Alguns fármacos desenvolvidos como inibidores de proteínas quinases. 
 
Diante dos avanços na quimioterapia, alguns tipos de cânceres passaram a ser 
considerados curáveis pelo uso de quimioterápicos, como linfomas de Hodgkin e não-
Hodgkin, leucemia mielogênea, linfoblastoma agudo, câncer de células germinativas e 
coriocarcinoma. Porém, em outros tipos, como os cânceres de mama, colorretal, ovário, 
próstata e pâncreas, embora o tratamento quimioterápico não seja curativo, é utilizado como 
neoadjuvante no processo de redução do tamanho do tumor primário para posteriores 
processos cirúrgicos, bem como para preservar órgãos vitais. (DEVITA & CHU, 2008) 
 
 
 
 
 
 
37 
 
1.6 Quinoxalina 
1.6.1 Aspectos gerais e síntese 
O núcleo quinoxalínico é constituído pela fusão dos anéis benzênico e pirazínico, 
sendo também chamado de benzopirazina, 1,4-benzodiamina ou 1,4-diazonaftaleno (Figura 
9). A quinoxalina é descrita como um isóstero do naftaleno, quinolina, benzotiofeno e outros 
anéis aromáticos como piridina e pirazina (Figura 10). 
N
N
1
2
3
4
4a
5
6
7
8
8a
Quinoxalina
Benzopirazina
1,4-benzodiamina
1,4-diazonaftaleno 
Figura 9. Numeração e possíveis nomenclaturas para o sistema heterocíclico quinoxalínico. 
 
 
Figura 10. Exemplos de isósteros da quinoxalina. 
 
 Assim como acontece na pirazina, cada um dos átomos de nitrogênio apresenta um par 
de elétrons livre, que não está envolvido com a ressonância existente no sistema aromático. A 
densidade eletrônica dos dois heteroátomos retiradores de elétrons presentes no anel 
aromático é maior que um heteroátomo presente na piridina e na quinolina, por isso, diazinas 
não substituídas são mais resistentes a substituições eletrofílicas que piridinas e quinolinas. 
Além disso, a disponibilidade do par de elétrons livre do nitrogênio também é reduzida, 
refletindo a influência desestabilizadora do segundo nitrogênio na N-protonação. Dessa 
forma, de maneira geral, adições eletrofílicas só ocorrem em um dos nitrogênios, uma vez que 
a presença de carga positiva no produto diminui drasticamente a reatividade do segundo 
nitrogênio frente a uma segunda adição eletrofílica. (JOULE & MILLS, 2010) Com isso, 
38 
 
 
 
pirazinas (pKa 0,37) e quinoxalinas (pKa 0,56) são menos básicas que piridinas (pKa 5,17) e 
quinolinas (pKa 4,85) (Figura 11). (BROWN & MIHM, 1955; CHESSEMAN & COOKSON, 
1979; HOSMANE & LIEBMAN, 2009) A quinoxalina possui um segundo pKa de -5,52 (em 
água à 20°C), sendo capaz de ser diprotonada somente com o uso de meios fortemente ácidos 
(Figura 11). (CHESSEMAN & COOKSON, 1979) 
 
 
Figura 11. Constante de equilíbrio (pKa) de alguns heterociclos nitrogenados. 
 
O núcleo quinoxalínico está presente na estrutura de antibióticos, como equinomicina 
e triostina A (Figura 12) e seus derivados, apresentando também um amplo espectro de 
atividades, como antibacteriana, antifúngica, antitumoral, antitubercular, antileishmanial, 
antimalarial, antidepressiva e anti-inflamatória. Substâncias contendo o núcleo quinoxalínico 
podem ser utilizadas como corantes, materiais eletroluminescentes, semicondutores orgânicos 
e também como agentes responsáveis pela clivagem do DNA. (PATIDAR et al., 2011) 
39 
 
 
Figura 12. Estruturas químicas dos antibióticos equinomicina e triostina A. 
 
As quinoxalinas são raramente obtidas a partir de produtos naturais, sendo assim, 
várias metodologias sintéticas foram desenvolvidas e largamente utilizadas na obtenção de 
derivados quinoxalínicos. 
 A metodologia sintética desenvolvida por Hinsberg (HINSBERG, 1886; HINSBERG, 
1886a; HINSBERG, 1887) é a mais utilizada para a síntese do núcleo quinoxalínico e 
derivados. Essa envolve a reação de condensação de 1,2-diaminas aromáticas com compostos 
α-dicarbonilados ou equivalentes, sob refluxo (2-12 h), em ácido acético ou etanol, obtendo-
se quinoxalinas com rendimentos entre 34-85%. (BROWN, 2004) Através dessa metodologia, 
o núcleo quinoxalínico pode ser obtido em rendimentos quantitativos, a partir da reação da 
orto-fenilenodiamina e glioxal (Esquema 1). (CHEESEMAN & COOKSON, 1979) 
40 
 
 
 
 
Esquema 1. Método de obtenção do núcleo quinoxalínico desenvolvido por Hinsberg. 
(HINSBERG, 1886; HINSBERG, 1886a; HINSBERG, 1887) 
 
Diversas metodologias sintéticas envolvendo reações one-pot foram desenvolvidas 
para a síntese de análogos quinoxalínicos como a desenvolvida por Bansal. Nessa 
metodologia, derivados quinoxalínicos foram obtidos com rendimentos de 76-98% a partir de 
orto-fenileno diaminas substituídas e ácido oxálico em reações one-pot sem solvente através 
de um simples método de trituração (Esquema 2). (apud THAKURIA & DAS, 2006) 
 
NH2
NH2 OHO
OH
NH
NH
+
O O
O
t.a.
trituração
R1 = H; Cl
R2 = H; NO2; Cl; Me; n-Pr; Ph
R1
R2
R1
R2
 
Esquema 2. Metodologia de síntese one-pot de derivados quinoxalínicos desenvolvida por 
Bansal. (apud THAKURIA & DAS, 2006) 
 
Porém, a metodologia convencional de Hinsberg apresenta limitações quando 
diaminas aromáticas substituídas e diésteres ou cetoésteres assimétricos são utilizadas, uma 
vez que uma mistura de isômeros de posição é obtida (Esquema 3). (HINSBERG, 1887; 
PLATT, 1948; WOLF et al., 1949; HORNER et al., 1953; OTOMASU & YOSHIDA, 1960; 
WESTPHAL et al., 1977; KURASAWA et al., 1984; ABASOLO, 1987; HOCKENHULL & 
FLOODGATE, 1952; ZHAO et al., 2004) Com isso, metodologias regiosseletivas foram 
desenvolvidas com o uso de enzimas e micro-ondas, levando a formação de produtos únicos e 
em altos rendimentos (86-91%) (Esquema 4). (GRIS et al., 2008) 
41 
 
NH2
NH2 OR2O
R2
NH
N
+
O R2
O
R1 = Br; Cl; Me; NO2; ArCO-
R2 = H, alquil
R1
NH
N R2
OR1
R1
+
 
Esquema 3. Exemplo de mistura de isômeros formada a partir do uso da metodologia 
convencional de Hinsberg. 
 
NH2
NH2 RO
OH
N
NH
+
O O
R
a) S. cereviciae , 20ºC
b) MO
R = Me; Et; (CH2)2CO2H; Bz; OH 
Esquema 4. Metodologia regiosseletiva desenvolvida por Gris e colaboradores empregada na 
síntese de análogos quinoxalínicos. (GRIS et al., 2008) 
 
Rostamizadeh e Jafari, com o intuito de reduzir o tempo reacional da síntese das 
quinoxalinas, também desenvolveram uma nova metodologia na qual utilizaram orto-
fenilendiamina e diferentes compostos α-dicarbonilados, em etanol, sob irradiação de micro-
ondas (Esquema 5). (ROSTAMIZADEH & JAFARI, 2001) 
 
 
Esquema 5. Metodologia desenvolvida por Rostamizadeh e Jafazi para a síntese de 
quinoxalinas. (ROSTAMIZADEH & JAFARI, 2001) 
 
Além disso, com o objetivo de realizar a síntese de quinoxalinas utilizando condições 
mais brandas e menos agressivas ao meio ambiente, bem como melhorar o rendimento das 
reações, novas metodologias reacionais com o uso de catalisadores têm sido desenvolvidas. 
Essas metodologias, consideradas procedimentos simples, práticos e verdes, têm sido 
desenvolvidas na síntese one-pot de quinoxalinas à temperatura ambiente. Como exemplo de 
42 
 
 
 
catalisador utilizado com esse intuito, pode-se mencionar o iodo (Esquema 6), (BHOSALE et 
al., 2005; BANDYOPADHYAY et al., 2010) paládio, (WALLACE et al., 2008) sulfato de 
polianilina, (RAO et al., 2007) dióxido de zircônio, (AJAIKUMAR & PANDURANGAN, 
2009) óxido de chumbo (II), (KOTHARKAR & SHINDE, 2006) sulfato de cobre 
pentaidratado (HERAVI et al., 2007) e ácido orto-iodoxibenzôico (IBX). (HERAVI et al., 
2006) 
 
NH2
NH2 R2O
R2
N
N
+
O R2
R2R1 R1
R1 = Ph; 4-OMe-Ph; 2-furil
R2 = H; Me; N-acetofenil
DMSO, I2 (10mol%)
t.a.
 
Esquema 6. Exemplo de metodologia verde empregada na síntese de quinoxalinas. 
(BHOSALE et al., 2005; BANDYOPADHYAY et al., 2010) 
 
1.6.2 Quinoxalinano desenvolvimento de fármacos 
Como foi mencionado anteriormente, o núcleo quinoxalínico apresenta ampla gama de 
atividades farmacológicas, sendo considerado, dessa forma, uma importante classe de 
compostos heterocíclicos no campo do desenvolvimento de fármacos. (PATIDAR et al., 
2011) 
 Em 2006, o laboratório Pfizer lançou, com o nome comercial de Chantix®, o 
vareniclina (Figura 11), derivado quinoxalínico desenvolvido especialmente para o tratamento 
do tabagismo. O fármaco foi desenvolvido com base no alcaloide natural citisina, encontrado 
principalmente nas sementes do vegetal Cytisus laburnum e utilizado no tratamento do 
tabagismo há mais de cinco décadas. (FOULDS, 2006; COE et al., 2005) A eficácia do 
vareniclina resulta da atividade agonista parcial sobre os receptores nicotínicos α4β2, nos 
quais a sua ligação produz um efeito suficiente para aliviar os sintomas de abstinência e 
dependência (atividade agonista) e, simultaneamente, resulta na redução dos efeitos 
compensatórios e de reforço do tabaco, pela prevenção da ligação da nicotina aos receptores 
α4β2 (atividade antagonista). (VENTURA et al., 2010) 
 Outro fármaco disponível para uso clínico é a brimonidina (Figura 11). Esse fármaco, 
por ser considerado um agonista adrenérgico α2, é capaz de reduzir a produção de humor 
43 
 
aquoso e aumentar sua drenagem pela via do fluxo uveoscleral. Assim, aprovado em 1996 
pelo FDA, é indicado para o tratamento de hipertensão ocular e na redução da pressão 
intraocular em pacientes com glaucoma de ângulo aberto. (CANTOR, 2006) 
O derivado quinoxalínico GW420867X (Figura 11), inibidor não-nucleosídeo da 
transcriptase reversa (INNTR), desenvolvido pela GlaxoSmithKline para o tratamento do 
HIV, mostrou-se capaz de reduzir a carga viral em testes in vivo realizados em monoterapia 
(IC50 de 33,5 nM) e em combinação com a zidovudina e lamivudina. (HOFFMANN, 2003; 
MURPHY, 1999) Porém, os efeitos colaterais gerados (neurológicos, gastrointestinais e 
hepáticos), semelhantes a outros INNTR, foram considerados desvantagens encontradas a sua 
utilização na terapêutica. Além disso, estudos demonstraram que essa substância apresenta 
resistência cruzada a outros fármacos INNTR, como nevirapina e efavirenz. GW420867X 
apresentou também atividade similar ao efavirenz frente a cepas resistentes a INNTR, sendo 
considerado, dessa forma, um fármaco do tipo “me-too”, isto é, não acrescenta benefícios 
claros no que diz respeito aos seus perfis de eficácia e segurança em relação a outros 
medicamentos já registrados. (HOFFMANN, 2003; AGÊNCIA Nacional de Vigilância 
Sanitária, 2014) Somado a esses estudos, resultados desfavoráveis quanto às propriedades 
farmacocinéticas obtidas em testes clínicos de fase II fizeram com que seu desenvolvimento 
fosse interrompido. (HOFFMANN & MULCAHY, 2007; STELLBRINK, 2007) Assim como 
GW420867X, outro inibidor de INNTR, o HBY 097, desenvolvido pela Hoechst-Bayer, 
também teve seus estudos clínicos interrompidos. (AIDS InfoNet, 2011) 
Além desses, pode-se citar dentre os derivados quinoxalínicos desenvolvidos a 
quinacilina (Figura 13), penicilina semi-sintética aprovada em 1961, mas nunca usada na 
terapêutica. A quinacilina é ativa contra o Mycobacterium tuberculosis, resistente a 
penicilinases e ativa contra algumas linhagens de Staphylococcus aureus resistentes à 
meticilina (SARM) e Streptococcus faecalis. (ROLLO, 1966; REYNOLDS & TANSEY, 
2008) 
44 
 
 
 
 
Figura 13. Derivados quinoxalínicos importantes no desenvolvimento de fármacos. 
 
Embora poucos derivados quinoxalínicos estejam disponíveis para o uso clínico, estes 
são especialmente relevantes no desenvolvimento de agentes antitumorais. A 
cloroquinoxalina sulfonamida (CQS, NSC 339004) e XK469 (NSC 697887) (Figura 14) são 
dois exemplos de quinoxalinas antineoplásicas desenvolvidas que atuam inibindo a 
topoisomerase II, sendo CQS inibidora das topoisomerases IIα e IIβ enquanto XK469 inibe 
somente a isoenzima topoisomerase IIβ. Assim, elas são capazes de inibir a abertura da hélice 
dupla de DNA, interrompendo a replicação do DNA e inibindo, por conseguinte, a 
proliferação celular e o desenvolvimento do tumor. (GAO et al., 2000) Os estudos sobre esses 
compostos estão, em ambos os casos, em etapas de testes clínicos, sendo que a CQS encontra-
se em testes clínicos de fase II para o tratamento do câncer colorretal (BEKAII-SAAB et al., 
2006; RIGAS et al., 1995) e a XK469 em testes clínicos de fase I para o tratamento de 
neuroblastomas. (CLINICAL Trials.gov, 2014) 
 
45 
 
Figura 14. Derivados quinoxalínicos que estão em testes clínicos para o tratamento do câncer. 
(MONTANA et al., 2014; GAO et al., 2000) 
 
1.7 Hidrazonas 
1.7.1 Aspectos gerais e atividades biológicas das hidrazonas 
As hidrazonas são compostos que contém o grupo azometina (-C=N-) em sua estrutura 
e são sintetizadas, geralmente, pela reação de hidrazinas com grupos carbonilados de aldeídos 
e cetonas em tetraidrofurano ou em solventes próticos como metanol e etanol. (ROLLAS & 
KÜÇÜKGÜZEL, 2007) 
Além de serem facilmente obtidos sinteticamente, os compostos hidrazônicos são de 
grande interesse no desenvolvimento de novos fármacos, uma vez que apresentam uma ampla 
variedade de atividades biológicas, incluindo atividade anticonvulsivante, antidepressiva, 
analgésica, anti-inflamatória, antiplaquetária, antimalarial, antibacteriana, antimicobacteriana, 
antitumoral, vasodilatadora, antiviral e antiesquistosomal. (ROLLAS & KÜÇÜKGÜZEL, 
2007) As atividades biológicas são, em muitos casos, atribuídas às propriedades quelantes das 
hidrazonas por formarem compostos coordenados estáveis com diferentes íons de metais de 
transição, incluindo Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn (II), Cd(II), Fe(II) e Fe(III). (RODRIGUEZ-
ARGÜELLES et al., 2009; SUVARAPU et al., 2012) A atividade antitumoral é a mais 
relevante no contexto desse trabalho, destacando-se pelo desenvolvimento de diversos 
compostos hidrazônicos com atividade antineoplásicas. (ROLLAS & KÜÇÜKGÜZEL, 
2007). Devemos destacar, ainda, o papel das hidrazonas como agentes antitumorais quelantes 
de ferro, apresentando atividade in vivo e in vitro. (YUAN et al., 2004) 
 
 
 
46 
 
 
 
1.8 Importância e metabolismo do ferro em células cancerígenas 
O ferro é, embora pouco explorado, um importante alvo biológico, sendo essencial em 
diversos processos biológicos, como no transporte de elétrons, síntese de DNA e na 
eritropoiese, sendo ainda fundamental no processo de proliferação celular como cofator de 
diversas proteínas que catalisam reações envolvidas em processos de metabolismo energético, 
transporte de oxigênio e síntese de DNA. (RICHARDSON, 2002; PANTOPOULOS et al., 
2012) 
O ferro existe em dois estados de oxidação Fe(II) e Fe(III), e a habilidade de 
conversão entre esses dois estados de oxidação, atuando como doador ou aceptor de elétrons, 
é de fundamental importância para que diversos processos biológicos ocorram. 
(FAIRWEATHER-TAIT, 2004) 
Embora a presença de ferro seja essencial para o transporte de oxigênio no organismo, 
o Fe(II) é capaz de catalisar a decomposição de peróxido de hidrogênio (H2O2), sendo 
responsável pela formação de radicais hidroxila (.OH), via reações de Fenton (Esquema 7) 
(KOPPENOL, 2001), que podem reagir com o DNA, proteínas e lipídeos, induzindo 
mutações e danos celulares. (RICE-EVANS & BURDON, 1993; WISEMAN & 
HALLIWELL, 1996; KARIHTALA & SOINI, 2007; RICHARDSON et al., 2009) Assim, a 
alta concentração de ferro tem sido identificada como fator de risco para o desenvolvimento 
do câncer, sendo confirmado por diversos estudos nos quais relacionam a alta concentração de 
ferro no corpo ao maior risco de desenvolvimento de cânceres, incluindo o colorretal, de 
fígado, rim, pulmão e de estômago. (HUANG, 2003) Outra evidência encontrada da relação 
direta entre a presença de ferro e a proliferação de células tumorais foi descrita